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敌敌畏对斑马鱼的遗传毒性和生殖毒性作用表现
目的 考察敌敌畏对斑马鱼遗传和生殖毒性作用表现.方法 斑马鱼成鱼分别暴露于敌敌畏0,0.95,2.85和4.65 mg·L-1溶液中,在持续染毒7和14 d后,测定斑马鱼性腺指数,显微镜下观察雄鱼精子质膜完整性;血细胞微核实验测定微核率.结果 染毒7 d后,与正常对照组相比,敌敌畏4.65 mg·L-1组斑马鱼的雌鱼性腺指数、雄性精子数量和精子质膜完整性百分比显著降低(P<0.01),血细胞微核率显著增高(P<0.01);敌敌畏2.85 mg·L-1组雄性斑马鱼精子质膜完整性百分比也显著下降(P<0.01).染毒14 d后,与正常对照组相比,敌敌畏0.95,2.85和4.65 mg·L-1组斑马鱼的雌鱼性腺指数,雄鱼精子数量和精子质膜完整性百分比显著减少(P<0.01),敌敌畏4.65和2.85 mg·L-1组血细胞微核率显著增高(P<0.01).敌敌畏4.65和2.85 mg·L-1染毒14 d组的雌鱼性腺指数、雄鱼精子数量和精子质膜完整性百分比及血细胞微核率显著高于同浓度7 d染毒组(P<0.01).结论 敌敌畏对斑马鱼的遗传和生殖毒性作用及其表现说明斑马鱼有望成为遗传和生殖毒性评价模型.
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低剂量毒死蜱重复染毒诱发雄性大鼠生殖毒性及其机制
目的 探讨毒死蜱(CPF)低剂量重复染毒对雄性大鼠生殖功能的影响及其可能作用机制.方法 健康雄性Wistar大鼠ig给予CPF 1,5和10 mg·kg-1,每日1次.连续染毒12周后取大鼠附睾和睾丸称重计算脏器系数,进行组织病理学、精子数量以及活力及畸形率等检查,测定睾丸碱性磷酸酶(AKP)、酸性磷酸酶(ACP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性；TUNEL法检测细胞凋亡,免疫组化及Western印迹法检测胱天蛋白酶和Fas,FasL蛋白的表达.结果 与正常对照组相比,CPF染毒大鼠睾丸脏器系数显著升高,精子数及精子活力降低,精子畸形率显著升高(P＜0.05),睾丸AKP和γ-GT活性抑制明显.组织病理检查显示,睾丸曲细精管疏松和生精细胞减少.CPF染毒组生精细胞凋亡增加(P＜0.05).Fas/FasL蛋白表达量升高.结论 CPF低剂量重复染毒能够诱导雄性大鼠生殖毒性,其作用机制可能与激活Fas/FasL受体途径而引起睾丸生精细胞凋亡有关.
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双酚A对大鼠卵泡体外生长和卵母细胞成熟的影响
目的 观察双酚A(BPA)对大鼠卵泡体外生长发育及卵母细胞成熟的影响.方法 采用大鼠卵泡体外长期培养方法,从12 ～14 d龄的雌性大鼠卵巢中机械性分离腔前卵泡(140～170 μm),隔天分别换一半含BPA 0,50,100和150 μmol·L-1的培养液,连续培养10d.倒置相差显微镜下观察卵泡发育的形态,计算卵泡存活率、有腔卵泡形成率和卵丘-卵母细胞复合体(COC)排出率,测定卵泡直径,显微镜下观察卵泡的排卵情况以及卵母细胞成熟情况,计算生发泡(GV)、生发泡破裂(GVBD)和第一极体(PB)的形成率；分别于培养2,6和10d时采用磁性酶联免疫法测定培养基中雌二醇和孕酮的分泌量.结果 正常对照组卵泡在10d培养过程中,大多数正常对照组卵泡都经历了腔前卵泡、有腔卵泡以及成熟卵泡阶段.与正常对照组相比,BPA 100和150 μmol·L-1组的卵泡存活率、有腔卵泡形成率、COC排出率、GVBD率以及PB率均明显降低(P＜0.05).BPA 50 μmol· L-1组培养10d时的卵泡直径以及培养6和10d时BPA100和150 μmol·L-1组卵泡和卵母细胞的直径均明显降低(P＜0.05)；与正常对照组相比,BPA 100和150 μmol·L-1组卵泡膜细胞和颗粒细胞的增殖受到明显抑制(P＜0.05).与正常对照组相比,BPA 100和150 μmol·L-1组在培养6和10 d时雌二醇和孕酮含量均显著减少(P＜0.01).结论 BPA 100和150 μmol·L-1可抑制大鼠卵泡的生长和卵母细胞的成熟.
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纳米材料对胎盘屏障功能毒性作用的研究进展
纳米材料因其粒径小和比表面积大等独特理化性质而被广泛应用于物理、化学、生物和医学等各个领域,其对人体及环境可能造成的潜在危害也愈发受到人们的重视,其中纳米材料孕期暴露对后代发育的影响更是备受关注.近年来,数种常见纳米氧化物、碳纳米材料、量子点及金属纳米材料对胎盘屏障毒性作用的相关研究发现,多数纳米材料能够穿过胎盘屏障并破坏胎盘正常结构,甚至影响子代的生长发育及性成熟,其毒性程度常与纳米材料尺寸、包被材料、剂量和暴露方式相关.纳米材料的胎盘屏障毒性作用机制研究也取得进展,期望能有更为科学完善的体系以对纳米材料毒性进行全面评价.
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基于人胚胎干细胞的药物毒性测试替代法研究进展
传统的药物研发及安全性评价对实验动物的需求量大，费用高，周期长，种属差异性问题难以克服。人胚胎干细胞（hESC）可自我更新及定向分化为多种类型的细胞，逐渐成为毒性测试体外替代法的新工具。hESC的体外替代模型预测受试物对人体各种靶器官的毒性及毒作用机制，如生殖毒性测试模型、神经发育毒性测试模型及体外代谢模型等，结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等组学技术快速高效地分析多条代谢通路，寻找潜在的毒性生物标志物。在药物毒理学研究中具有广泛的应用前景。
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己烯雌酚对生殖系统的影响及机制的研究进展
环境雌激素是影响人类和动物健康的重要因素.己烯雌酚是酚类环境的一种雌激素,对雌性和雄性动物的生殖系统有影响.己烯雌酚可能通过雌激素受体、下丘脑-垂体-性腺轴、氧化机制和基因水平变化等对生殖系统产生影响,本文综述了己烯雌酚对生殖系统的影响及机制.
关键词： 己烯雌酚 生殖毒性 下丘脑-垂体-性腺轴 氧化性损伤 -
纳米二氧化钛对小鼠生殖毒性的研究进展
研究发现,纳米二氧化钛可引起氧化应激和炎症反应,对生殖系统也有一定的损伤作用.纳米二氧化钛对小鼠生殖毒性作用主要包括干扰并抑制精子和卵子增殖、扰乱激素平衡、损伤生殖器官和危害子代的生长发育等.已知的毒性作用机制有因精子的损伤、基因表达的改变和性激素的失衡等导致雄性小鼠繁殖力下降;因血液生化参数的改变、性激素的失衡和细胞因子表达的改变等导致雌性小鼠繁殖力下降.本文就纳米二氧化钛对小鼠生殖毒性的新研究进展进行综述.
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《中华人民共和国药典》收录孕妇禁用和慎用中药材生殖毒性研究进展
以手工检索《中华人民共和国药典》(2015)(简称《药典》)确定孕妇禁用和慎用中药材及其饮片,根据中医临床适应证进行归类.以“药材名称+生殖毒/妊娠”为关键词,检索中国知网(CNKI)数据库,筛选出相关研究论文进行综合分析.研究发现,孕妇禁用和慎用药材涵盖了多种临床功效.部分单味药的水煎剂如大黄、附子和瞿麦等致生殖毒性剂量相当于《药典》推荐临床剂量的1～3倍,提示这些单味药在临床常用剂量具有对人体产生生殖毒性的风险.生川乌、生草乌和大戟致动物生殖毒性剂量超过了临床剂量的10倍以上,其原因有待深入研究.此外,中药雄黄生殖毒性的种属差异性及红花和莪术在正常妊娠动物和血瘀证妊娠动物生殖毒性的差异性,均提示中药生殖毒性研究应与临床实践紧密结合.通过逐步建立并完善包括药学、药理、毒理和临床应用的中药安全数据库,配合生殖毒性的潜在物质基础和分子机制研究,为中药临床安全用药服务.
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《中华人民共和国药典》收录毒性中药材生殖毒性研究进展
毒性中药材是中药的一个特殊群体,主要由“大毒”、“有毒”和“小毒”类中药材组成,其安全性特别是生殖毒性的研究一直未得到应有的重视.目前报道已开展生殖毒性相关研究的毒性中药材仅20种,且多数研究未依据国际国内《药物生殖毒性研究技术指导原则》开展,研究结果对该类药材生殖毒性风险预测的价值非常有限.建议和鼓励后续进行毒性中药材生殖毒性研究的机构和(或)个人应尽量按照人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)新版《生殖毒性研究技术指导原则(S5)》,系统、规范地开展研究,逐步积累生殖毒性安全性数据,为中药安全性数据库的建立积累素材.
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关于我国麦考酚类药品生殖毒性风险的分析及思考
目的 了解我国关于麦考酚类药品生殖毒性的认知和风险控制能力,为临床正确认识及合理防治提供参考.方法 对世界卫生组织药品不良反应监测数据库以及我国药品不良反应监测数据库中关于麦考酚类药品的生殖毒性报告、国内文献数据库、国内外的风险控制措施等相关资料进行整理与分析.结果 目前关于麦考酚类药品的生殖毒性风险已经得到确认,但在我国,无论是从文献的数量,还是药品不良反应报告的资料,均显示出对麦考酚类药品的生殖毒性的监测能力尚存不足.结论 麦考酚类药品的生殖毒性风险在我国持续存在,但我国药品不良反应监测系统对该类风险的监测能力与国外相比仍存在一定差距.为更好提升我国麦考酚类药品生殖毒性风险的监测及控制能力,需要包括药品生产企业、临床医生及药师以及监管部门在内的多个部门不断努力和沟通协调.
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雷公藤用药者生殖毒性发生率的Meta分析
目的 系统评价雷公藤用药者生殖毒性发生率.方法 以"Tripterygium wilfordii hook.f "、"toxicity"、"reproductive"、"side effect"、"adverse"、"safety"和"tolerability"为关键词在CMCC、CBMDisc、CNKI、VIP、万方、MEDLINE、EMBASE和Cochrane Library等8个数据库检索用药者生殖毒性的临床研究,采用MetaAnalyst进行合并,并做亚组分析.结果共56篇文献入选,总生殖毒性发生率为17.9%(95%CI:14.1%~22.5%),儿童和成人发生率分别为24.4%(95%CI:13.3%~40.3%)和15.7%(95%CI:11.9%~20.4%);24个对照研究显示,用药组生殖毒性风险是对照组的5.1倍(OR 95%CI:3.2~8.2),月经紊乱、闭经和精子活力下降合并发生率为17.6%(95%CI:13.4%~22.7%)、27.7%(95%CI:18.4%~39.3%)和20.3%(95%CI:11.3%~33.7%);亚组分析显示提示用药时间越长,发生月经紊乱的风险越高.敏感性分析显示高质量研究合并后与总的合并值接近.结论 雷公藤用药者生殖毒性的发生率较高,应重视对生殖毒性的防治.
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雷公藤制剂致肝毒性、生殖毒性和血液系统毒性不良反应回顾性分析
目的：了解雷公藤制剂所致肝毒性、生殖毒性、血液系统毒性不良反应发生的特点和规律，为促进其安全使用提供参考。方法：检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及中文科技期刊数据库，收集雷公藤制剂引起生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性的病例，对其不良反应发生的特点进行归纳总结。结果：共检索到32篇文献，涉及病例43例。其中，致生殖毒性文献6篇，病例8例，主要临床表现为：闭经伴性欲减退，性激素水平下降，功能失调性子宫出血，卵巢、子宫萎缩等；致肝毒性文献7篇，病例10例，主要临床表现为：纳差、乏力、恶心、尿黄、黄疸、全身皮肤黏膜黄染、巩膜黄染、皮疹、发热等；致血液系统毒性文献19篇，病例25例，主要临床表现为：全身不适，腹痛，腹泻，伴发热，重度贫血、鼻出血、皮肤瘀斑等，严重者可致急性再生障碍性贫血，纯红再生障碍性贫血及粒细胞缺乏症、骨髓抑制、类白血病反应等。结论：雷公藤制剂具有肝毒性、生殖毒性和血液系统毒性，应严格掌握其适应证和禁忌证，控制合理的给药时间，小剂量、短期用药，关注配伍减毒和禁忌，选用新剂型如缓释片、双层栓剂等可以在一定程度上减少其不良反应的发生。
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雄黄灌胃给药对大鼠生育力与早期胚胎发育毒性的研究
目的 观察中药雄黄灌胃(ig)给药对大鼠生育力与早期胚胎发育的毒性影响.方法 SD雌雄大鼠分为阴性对照组,雄黄低、中、高剂量组4组,雄性大鼠连续ig给药6周后与连续给药2周的雌鼠交配,每天ig给予批号为H2007052401雄黄250、125和50mg· kg-13个剂量.雄性给药至交配全部结束,雌性给药至妊娠第6天.雄鼠交配后处死,雌鼠妊娠第15天处死,计算黄体数、着床数、活胎数等,并与阴性对照组比较.结果 雄黄各剂量组动物的交配率、受孕率、活胎率、着床前后丢失率、黄体数、着床数以及生殖脏器方面与阴性对照组比较均未有显著差异;病理组织学方面:所有高剂量组及对照组动物的睾丸、附睾、卵巢未见明显异常.结论 批号为H2007052401雄黄在本实验中对大鼠生育力和早期胚胎发育没有明显的毒性作用.
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生殖毒性药品安全使用干预研究
目的 了解医生、药师和患者在开具处方、调配药品和使用生殖毒性药品3个环节时,对育龄人群的安全用药知晓情况,制定干预措施做好妊娠风险防范计划,确保育龄人群使用生殖毒性药品的安全性.方法 对风湿免疫科和皮肤科医生关于生殖毒性药品安全使用及开具处方时的注意事项先后做两次调查问卷,对全部药师开展妊娠期生殖毒性药品知识培训并进行考核;对育龄人群安全使用生殖毒性药品的知晓情况先后两次做调查问卷并开展面对面用药教育.结果 知道哪些药物是FDA妊娠分级为X级药物的医生人数比例,由干预前的29％升高到干预后的85％;告知患者生殖毒性药物有潜在的风险的药师人数比例,由干预前的65％升高到干预后的100％;了解生殖毒性药品有风险的患者人数比例,由干预前的35％升高到干预后的100％.结论 开展生殖毒性课题干预研究具有可行性和有效性,具有重要意义.
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槲皮素拮抗大气细颗粒物PM2.5对大鼠胚胎毒性的体外研究
目的:探讨槲皮素对大气细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)发育毒性的拮抗作用及可能机制.方法:于2015年12月至2016年3月以大气采样器将北京市某地区采暖期PM2.5收集在石英滤膜上,超声震动后将洗脱液过滤,冷冻干燥后得到PM2.5样品.采用体外全胚胎培养模型,将胎龄9.5 d的SD大鼠胚胎以50 mg/L PM2.5染毒,然后用不同剂量(0.1、0.5、1.0、5.0 μmol/L)的槲皮素干预,培养48 h后对大鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化进行评分.染毒结束后,剥离卵黄囊,制备胚胎单细胞悬液,通过流式细胞仪检测细胞线粒体内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成情况.结果:PM2.5染毒后,大鼠体外胚胎的卵黄囊直径、头长、颅臀长和体节数明显减少,各组织器官形态学评分明显降低,细胞线粒体内ROS水平显著升高.槲皮素干预后,对PM2.5致胚胎生长发育阻滞有明显改善作用,可使胚胎卵黄囊直径、颅臀长、头长增大,体节数增多,卵黄囊血管分化情况得到改善,并对PM2.5所致的尿囊、体屈、心脏、后脑、中脑、前脑、听觉、视觉、嗅觉、腮弓、上颌突、前肢芽及后肢芽分化抑制均有不同程度的改善,细胞内线粒体ROS含量也显著降低.1.0 μmol/L槲皮素干预效果佳,其他3个剂量组的槲皮素干预也有一定的保护作用,但效果均不及1.0 μmol/L剂量组.结论:适量补充槲皮素对PM2.5致胚胎发育毒性有拮抗作用,清除线粒体内ROS可能是其机制之一.
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毒死蜱致雄性生殖毒性及其机制的研究进展
毒死蜱(chlorpyrifos,CPF)系有机磷农药(organophosphates,OPs),广泛应用于农业生产和居住环境.毒死蜱不仅具有急性毒性,其慢性毒性和潜在危害日益引起业界关注.有研究提示CPF为可疑的环境内分泌干扰物(EEDs),具有生殖发育毒性.CPF的雄性生殖毒性主要表现为组织病理学、精子质量、激素水平和睾丸标志酶活性等发生变化,提示可能机制以脂质过氧化损伤机制研究居多.本文就CPF的雄性生殖毒性及其可能机制进行综述.
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胚胎-胎仔发育毒性试验中阳性模型的建立
目的 探讨SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,皮下给予不同剂量的环磷酰胺进行其剂量相关性的比较研究,建立阳性模型,积累实验室背景数据.方法 取健康受孕SD大鼠100只,按体质量随机分为溶媒对照组(Veh:7.5 mg· kg-1氯化钠注射液)、环磷酰胺低(L:7 mg· kg-1)、中(M:10 mg·kg-1)、高(H:15 mg·kg-1)剂量组,每孕鼠组不少于20只,按程序皮下注射给药,观察临床表现,统计各剂量组孕鼠的体质量、摄食量、窝质量、黄体数、着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数等指标,以及胎鼠的性别、体质量、身长、外观畸形、内脏畸形和骨骼畸形等指标.结果 环磷酰胺低、中、高各剂量组对大鼠胚胎-胎仔发育均有毒性作用且具有明显的量效关系.结论 皮下给予不同剂量的环磷酰胺对大鼠胚胎-胎仔发育毒性均产生影响且具有明显的量效关系,三种给药剂量均可建立胚胎-胎仔发育毒性试验阳性模型.
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略论中药胎毒研究与"黄连引起新生儿黄疸"的问题
20世纪60年代,欧洲发生的"反应停"药物致畸灾祸震惊世界.自此WHO等国先后制定了药物生殖毒性的检测方案,促进了药物胚胎毒性的研究以及研究方法的进步,各地又先后发现许多新老药物对胎儿的毒性影响.在胚胎发育期间药物引起的胚胎死亡、畸形、胎儿生长迟缓与功能不全,以及神经、免疫、内分泌和酶系统受到损伤等视为药物的胚胎毒性.
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西地那非的生殖毒性研究进展
西地那非作为第一个用于治疗阴茎勃起功能障碍的吁型磷酸二酯酶抑制剂，其人群使用范围非常广泛，但其是否影响生育存在争议。本文就国内外有关西地那非雄性生殖毒性的实验动物及人群研究结果进行了综述，结果表明，长期使用西地那非可能对前列腺、睾丸和阴茎组织产生不良影响，并影响精子功能导致不育，其对前列腺的作用值得深入研究。
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二月桂酸二丁基锡对大鼠妊娠及对子代毒性作用
目的 通过染毒观察二月桂酸二丁基锡(Dibulytin Dilaurate,简称DBTD)对子代胎鼠形态、体重、性别及骨骼发育状的影响.方法 按随机分组的原则,将大鼠分为对照组和染毒组,对照组用玉米油,染毒组用DBTD玉米油溶液,浓度分别是2.5 mg/kg体重(1/72 LD50)、10 mg/kg体重(1/18 LD50)和20 mg/kg体重(1/9 LD50),采用灌胃的方式进行染毒,6 d/周,每天同一时间进行染毒,共计染毒48 d.染毒第五周后,各组大鼠与正常雄性大鼠以1:1的比例合笼,合笼期间不染毒,每只雌鼠查到阴栓为妊娠第0天,继续染毒,于妊娠第18天处死取胎鼠.结果 1/18 LD50及1/9LD50剂量组中活胎及胎儿的体重明显下降,1/18 LD50剂量组胎儿的性别开始发生明显的变化(P<0.05).结论 DBTD染毒对大鼠每胎存活数、胎重、胎儿的形态及性别有影响,有一定的生殖毒性.
