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医药生物技术及生物技术药物(二)——重组蛋白质药物的现状及发展趋势
经过30多年的快速发展,重组蛋白质药物取得了良好疗效及巨大的经济效益.未来30年,越来越多的大分子量、结构复杂的功能蛋白将被开发成药物;用哺乳动物细胞体系表达的产品将占主导地位;治疗性抗体将会是生物制药领域的第二次创新高潮;为了改善药物性能,重组改构、融合蛋白化、体外化学修饰将受到越来越多的关注;一些老牌生物技术药物的改进型、新适应症、新剂型等也将大有可为.
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壳聚糖的修饰方法及应用
目的:详述近些年国内外关于壳聚糖改性的制备方法,为更好的改善壳聚糖的水溶性提供更多、更有效的理论支撑.同时阐述壳聚糖在医药行业的广泛应用.方法:通过查阅国内外关于壳聚糖的文献,综述近年来国内外关于壳聚糖的研究进展.结果:壳聚糖改性后可以提高其水溶性,拓宽其应用领域.结论:初步概括了壳聚糖的修饰方法和实际应用.为充分挖掘和发挥壳聚糖的潜在价值、深入研究和开发应用提供参考.
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双基因转染犬骨髓间充质干细胞复合HA/ZrO2生物材料新型组织工程骨的构建及其体外成骨能力的研究
目的：构建骨形态发生蛋白2(BMP-2)、血管内皮细胞生长因子165(VEGF165)双基因修饰的骨髓间充质干细胞(BMSCs)复合羟基磷灰石复合二氧化锆(HA/ ZrO2)生物材料的新型组织工程骨,并观察该组织工程骨在体外的成骨能力。方法采用有机泡沫作为模版,干铺烧制法制备新型的蜂窝状 HA/ ZrO2梯度生物材料,电镜观察新型生物材料的表面特性,生物力学试验机检测其力学性能。采取1岁龄健康 beagle 犬骨髓分离原代 BMSCs 进行培养,建立双基因修饰的 BMSCs 复合蜂窝状 HA/ ZrO2梯度生物材料的共培养体,构建新型组织工程骨。实验分为4组：未转染组,只转染BMP-2(BMP-2组)和 VEGF165(VEGF165组)单一目的基因的 BMSCs,以及转染 BMP-2、VEGF165共基因慢病毒的 BMSCs 组(BMP-2+ VEGF165组)。显微镜下观察细胞在支架材料上的生长情况,用碱性磷酸酶染色检测各组细胞成骨分化能力,免疫组织化学染色检测其成骨细胞特异性蛋白骨Ⅰ型胶原及骨钙素的分泌。结果新型材料电镜下其表面整体呈多孔状,孔径125~550μm,各孔之间存在缝隙联结；其平均抗弯强度为812.25 MPa,高可达987.12 MPa；共培养体建立后扫描电镜观察转染后的 BMSCs 在支架材料上黏附生长状况良好,双基因联合转染组细胞分泌基质旺盛；BMP-2+VEGF165组细胞碱性磷酸酶活性检测明显高于其他各组(F =1029.398,P <0.01),免疫组织化学染色在不同阶段发现成骨细胞早晚期分泌的骨Ⅰ型胶原及骨钙素特异性蛋白。结论新型的蜂窝状HA/ ZrO2梯度生物材料是一种合适种子细胞生长的支架材料,并且其力学满足人体四肢承重骨的需要；VEGF165、BMP-2双基因转染 BMSCs 后具有协同作用,能够促进其在体外的成骨分化。
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血小板经不同活性基团mPEG修饰后功能变化的研究
目的:观察血小板经不同mPEG修饰后功能变化情况,并分析其原因.方法:分别用mPEG-BTC、mPEG-SPA对血小板进行化学修饰;流式法检测修饰前后血小板CD62P荧光强度变化;并对血小板的聚集、黏附及释放功能进行检测.结果:经mPEG-BTC、mPEG-SPA修饰后,血小板CD62P表达率由修饰前的(12.77±2.87)%分别降至0和(4.12±1.28)%;聚集能力由修饰前的(1.43±0.74)%分别升至(3.86±1.21)%和(3.84±1.12)%;黏附能力由修饰前的(30.2±5.59)%分别升至(45.5±2.72)%和(45.2±3.99)%;而血小板Ca2+释放能力修饰前后差异无统计学意义.结论:使用mPEG-SPA对血小板进行化学修饰可影响血小板的功能,是一种较为理想的修饰剂.
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甲氧基聚乙二醇修饰几种红细胞稀有血型抗原的初步研究
目的:研究用甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethylene glycol, mPEG)修饰红细胞稀有血型抗原,为制备通用型血寻找可能的途径.方法:用3种具有不同端基的mPEG修饰红细胞,观察其对红细胞表面4种稀有血型抗原的修饰效果及对红细胞结构、功能和存活期的影响.结果:实验表明,在1.0 mmol/L时mPEG-BTC(苯并三唑碳酸酯端基PEG)就可以使红细胞表面Jka,Jkb,k和P1抗原性消失,而对红细胞形态、渗透脆性、自身溶血、乙酰胆碱酯酶、胆固醇、ATP、2,3-DPG含量、变形性以及存活期无影响,其他2种mPEG对红细胞修饰效果不好.结论:mPEG-BTC可有效遮蔽红细胞表面的稀有血型抗原,对其结构、功能及存活期无影响,本实验为mPEG包裹法制备通用型血提供了有力的实验证据.
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蛋白SUMO化修饰与疾病关联性的研究进展
类泛素化修饰蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是一类重要的类泛素蛋白,SUMO化修饰对底物蛋白功能的发挥起着重要的调节作用.SUMO化修饰的异常与人类许多重大疾病密切相关,如肿瘤、神经退行性病变、脑损伤、糖尿病以及家族性扩张型心肌病等.
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表面修饰对量子点毒性影响的研究进展
量子点(QD)因其优良的光谱特性已在生物学中获得广泛应用并有新研究进展,如QD在细胞标记、活体和组织成像和光动力学治疗等生物学中的应用.随着其在科学研究中的应用越来越广泛,其潜在的生物学负效应和(或)毒效应也引起了国内外学者的关注,成了近年研究的热点.于是围绕降低QD毒性以进一步推广应用做了多方面的研究,本文简要阐述了QD的基本特性,QD在生物医学领域的应用及其潜在的毒性;重点阐述了几类对QD的表面修饰,以及各种表面修饰对降低QD毒性的作用;后,对该领域的进一步研究进行了展望.
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聚乳酸-羟基乙酸纳米粒及其修饰应用
笔者就聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)纳米粒及其修饰手段和应用情况进行综述.根据国外文献报道,对近年来聚乳酸-羟基乙酸纳米粒的制备及其修饰作用和应用的研究进行分析和归纳.聚乳酸-羟基乙酸是缓控释可生物降解微粒制备中应用多的载体材料之一.本篇综述重点关注聚乳酸-羟基乙酸纳米粒的制备及修饰.制备方法主要包括乳化法、界面沉积法、自乳化溶剂扩散法、溶剂注入法以及超临界流体抗溶剂法.修饰方法主要为共价交联、静电吸附和疏水作用力.修饰的目的主要可以应用于优化包囊参数、调节释放、提高细胞摄取和靶向特定的组织或细胞.
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聚乙二醇化生长激素释放激素的研究进展
生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone,GHRH)又称生长激素释放因子(growth hormone-releasing factor,GRF),是由下丘脑分泌的一种肽类激素,具有促进垂体促生长素细胞合成和释放生长激素(growth hormone,GH)的作用,临床上可以用来治疗矮小症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征、艾滋病、创伤等疾病.然而GHRH应用到临床上的大不足就是体内半衰期比较短(一般10～20 min).为了延长GHRH在体内的半衰期,减少频繁用药给患者带来的不适,须对GHRH进行修饰,以期达到半衰期显著延长,免疫原性有所降低.为此,本文主要综述了GHRH以及GHRH长效修饰的研究进展,尤其是PEG修饰GHRH的新进展.
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HIF SUMO化在高原低氧适应中的作用
低氧诱导因子-1 是参与调节机体氧平衡的重要核转录因子.作为一种蛋白质,它的主要亚基HIF-1α受到多种翻译后的化学修饰,如泛素化、类泛素化等的影响,从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受到调节.因此,研究HIF-1α翻译后的修饰,不仅有助于理解类似转录因子自身的调控,更能对HIF-1 作为一个高原病的治疗靶标提供思路.
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PEG的活化及对壳聚糖的修饰作用
用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰壳聚糖可望使二者的优良性质得到有利结合.提高壳聚糖作为生物医学工程材料的生物相容性,改进吸附性能等重要作用.PEG末端羟基可以进行多种活化.我们在以往工作的基础上用1,1′-羰基二咪唑对PEG进行了活化.用这种活化PEG对壳聚糖小珠接枝修饰,并使用该修饰壳聚糖珠进行脂蛋白胆固醇的吸附作用实验.
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CRISPR基因编辑技术在肿瘤研究中的应用
自2013年研究人员第一次展示成簇的规律间隔的短回文重复序列( clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR)基因编辑技术在真核细胞基因编辑方面的巨大潜力之后,近几年在生物研究的各领域产生了革命性影响. 在肿瘤研究方面,从基础研究到临床研究,再到转化医学的应用,CRISPR 基因编辑技术均显示出强大的生命力和广泛的应用前景. 为此,本文对CRISPR 基因编辑技术在肿瘤研究方面的应用进行综述,以期为肿瘤研究者提供资料.
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多糖的修饰与药理作用的关系
多糖具有很多作用，但是部分多糖从植物中提取后没有活性，需要经过修饰才能发挥出作用，有些多糖水溶性不好，可以增加易溶于水的基团，或把分子量较大的多糖降解成较小的多糖，从而增加多糖的水溶解能力。本文主要是阐明多糖修饰的各种方法来改变多糖的性质，而使多糖能更好地发挥药理作用。
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染色质修饰和组蛋白修饰在成骨分化中的作用
背景:成骨分化是骨组织工程研究中的重要组成部分.染色质修饰和组蛋白修饰在成骨分化过程中的作用日益受到重视.其中甲基化和乙酰化是染色质修饰和组蛋白修饰的重要方式,也是目前骨组织工程研究中的热点问题.目的:阐述甲基化和乙酰化对成骨分化过程的影响,揭示其在染色质和组蛋白修饰中的作用机制,总结在骨内染色质和组蛋白修饰中的作用及其相关疾病.方法:由计算机检索2007年1月至2016年5月PubMed数据库相关文章,检索词为"osteogenesis,methylation,acetylation,epigenetics",语言设定为英文,检索文献类型为研究原著.按纳入和排除标准对文献进行筛选,分别对DNA甲基化及其生物调节、组蛋白翻译后的甲基化和乙酰化修饰及其调控、骨内DNA修饰和组蛋白修饰及其相关疾病等几个方面加以归纳和总结.结果与结论:①检索文献总计102篇,排除与检索主题关联性小、重复性文献,终纳入符合标准文献42篇;②综述结果揭示,甲基化和乙酰化是重要的染色质和组蛋白修饰方式,在成骨分化过程中具有重要作用;③骨源性基因的染色质和组蛋白修饰呈现动态化和特异性表现;④DNA甲基化利于基因沉默,组蛋白乙酰化利于成骨细胞相关基因表达,它们在细胞呈递和表观信息遗传中扮演了重要角色.
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急性骨损伤生物修复材料的选择与表面修饰
背景:对于严重或较为复杂的急性骨损伤的修复,选择理想骨基质材料为细胞提供理想的生存环境.目的:综述骨组织工程基质材料的运用和对其进行改性、修饰的相关研究成果.方法:应用计算机检索CNKI和PubMed数据库中1999-01/2011-03关于软骨损伤及医用缝线材料的文章,在标题和摘要中以"骨,材料,修饰"或"bone,materials,modified"为检索词进行检索.选择文章内容与缝线材料相关,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章.初检得到237篇文献,根据纳入标准选择28篇文章进行综述.结果与结论:理想骨基质材料的选择,必须要具有良好的生物相容性、相应的硬度,并可为细胞吸附、再生和繁殖的理想环境,从目前对骨基质材料的运用情况来看,各种材料在实践运用中,利弊犹存.所以,为了使基质材料尽量达到理想效果,选择理想的基质材料尤为关键,同时对其进行必要的改性或表面修饰处理,以适应理想基质材料的需要,也是尤为重要.
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人促红细胞生成素基因修饰人羊膜间充质干细胞蛛网膜下腔移植对脑损伤的影响
背景：有研究表明促红细胞生成素是一种调节骨髓造血功能的糖蛋白，不仅具有调节中枢神经系统发育作用，还可以营养神经及保护神经，但实验结果证实促红细胞生成素基因修饰人羊膜间充质干细胞移植成为治疗脑损伤的新途径。
目的：观察促红细胞生成素修饰的人羊膜间充质干细胞蛛网膜下腔移植对脑损伤大鼠神经损伤后功能恢复的影响。
方法：体外培养人羊膜间充质干细胞，构建真核表达质粒 pcDNA3.1促红细胞生成素，并转染入人羊膜间充质干细胞。用Western blot检测人羊膜间充质干细胞在转染前后人促红细胞生成素蛋白的表达。构建大脑中动脉闭塞模型大鼠，用促红细胞生成素修饰的人羊膜间充质干细胞尾静脉移植，并设模型组和人羊膜间充质干细胞组作对比。
结果与结论：①转染结果鉴定：Western blot结果显示，转染人促红细胞生成素基因的人羊膜间充质干细胞体外能表达人促红细胞生成素；②行为学变化、生长相关蛋白43及水通道蛋白9表达：神经功能评分，RT-PCR和Western blot检测结果显示，人促红细胞生成素基因+人羊膜间充质干细胞组改良的神经功能缺损评分、脑组织生长相关蛋白43及水通道蛋白9基因及蛋白的表达明显小于其他2组(P<0.05)；③细胞存活情况：人促红细胞生成素+人羊膜间充质干细胞组 CM-Dil 的阳性细胞数多(P <0.05)，人羊膜间充质干细胞组次之(P<0.05)，脑损伤组少(P<0.05)。④结果证实，促红细胞生成素基因修饰人羊膜间充质干细胞移植可降低脑损伤区周围生长相关蛋白43及水通道蛋白9基因及蛋白的表达，抑制神经细胞的凋亡，促进神经功能恢复。 -
Ⅱ型胶原修饰脱细胞真皮基质胶原膜修复关节软骨缺损
背景:前期实验发现,以小牛皮为原料的脱细胞真皮基质胶原膜修复软骨缺损,存在修复时间长、降解速度快等不足.目的:观察Ⅱ型胶原修饰后脱细胞真皮基质胶原膜修复兔软骨缺损的效果.方法:将新西兰乳兔软骨细胞接种于Ⅱ型胶原修饰脱细胞真皮基质胶原膜上,接种3,7,14 d进行扫描电镜观察.在24只新西兰大白兔双侧膝关节股骨髁部制作软骨缺损模型,随机分3组,空白对照组不作任何处理,对照组缺损部位植入软骨细胞-脱细胞真皮基质胶原膜,实验组缺损部位植入软骨细胞-Ⅱ型胶原修饰脱细胞真皮基质胶原膜,术后6,12周进行组织学Wakitani评分及Ⅱ型胶原免疫组织化学染色.结果与结论:①细胞在支架材料的内部生长良好,贴附较佳;②实验组术后6,12周的组织学Wakitani评分均低于对照组、空白对照组(P<0.05);③术后6,12周,实验组Ⅱ型胶原免疫细胞化学染色阳性强,可见棕黄色颗粒分布于细胞质内;对照组也可见Ⅱ型胶原免疫细胞化学染色阳性,空白对照组未着色;④结果表明,Ⅱ型胶原修饰脱细胞真皮基质胶原膜可促进软骨缺损的修复.
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静电吸附法在药学领域应用的研究进展
静电吸附法是仅靠物理作用而非化学手段的一种载药、修饰方法.近年来,静电吸附法在制剂载药、修饰递药载体及改变医药材料的表面性质等医药学领域得到了广泛的应用.本文就静电吸附法在载药、修饰及改性方面的研究进行综述,为进一步开发利用静电吸附法在医药领域的应用提供参考.
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不同种类mPEG修饰HLA抗原的机理研究
目的:研究使用不同mPEG修饰HLA抗原产生效果差异的机制.方法:采用微量淋巴细胞毒试验评价HLA抗原修饰的效果;采用SDS-PAGE评价不同mPEG对抗原的修饰能力;用模建的HLA抗原三维结构对实验结果进行解释.结果:mPEG-BTC可完全阻断HLA抗原与其相应抗体的特异性结合,mPEG-SPA也可有效地阻断HLA抗原与其相应抗体的结合,mPEG-MAL无阻断作用.不同mPEG对HLA抗原修饰效果的差异与暴露在HLA抗原表面的氨基酸有关.结论:mPEG只能与暴露在HLA抗原表面的相应氨基酸结合,HLA抗原表面的氨基酸类型决定不同种类mPEG的修饰效果.
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Hsp70-肿瘤抗原肽复合物修饰的DC疫苗体内外特异性抗瘤作用
目的:探讨树突状细胞(DC)及Hsp70-肿瘤抗原肽复合物修饰后的体内外特异性抗瘤作用.方法:采用一定的生化技术,从H22肝癌细胞中提取肿瘤抗原肽,并在体外与Hsp70进行结合;采用细胞培养技术,培养rmGM-CSF、rmIL-4诱导的小鼠骨髓细胞,体外获取大量的DC,后者经Hsp70-肿瘤抗原肽复合物修饰后刺激小鼠脾淋巴细胞,通过MTT法进行检测淋巴细胞的激活;收集上述刺激传代培养的淋巴细胞,检测其对H22瘤细胞和艾氏腹水癌细胞的杀伤功能;采用H22瘤细胞肌肉接种和H22瘤细胞、艾氏腹水癌细胞腹腔接种,对接种小鼠给予经体外修饰的DC回输,观察其抑制肿瘤的效果.结果:Hsp70-肿瘤抗原肽复合物可使DC成熟,大量分泌IL-12、TNF-α、IL-1β等细胞因子,并能够使DC激活小鼠脾淋巴细胞;激活后传代培养的淋巴细胞对H22瘤细胞能够特异性地杀伤,而对艾氏腹水癌细胞无效;经Hsp-70-肿瘤抗原肽复合物修饰后的DC可作为一种有效的瘤苗,体内能特异性地抑制小鼠H22肿瘤生长.结论:Hsp70-肿瘤抗原肽复合物能够很好地修饰体外诱导获取的DC,使后者成为一种有效的瘤苗,体外能够特异性地激活淋巴细胞,体内有效地抑制肿瘤生长.
关键词： 树突状细胞 热休克蛋白70-H22肽复合物 修饰 抗瘤免疫
