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DNA甲基化与肿瘤的关系
DNA甲基化在基因组的稳定性和肿瘤发生中起着重要作用.肿瘤可发生许多基因的异常甲基化,尤其是抑癌基因的高甲基化对肿瘤发生有重要作用.由于DNA甲基化的可逆转特性,因此可以作为恶性肿瘤的治疗靶点.现对甲基化在肿瘤发生中的作用和临床意义作一综述.
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DNA甲基化与肿瘤发生发展机制研究进展
表观遗传学在肿瘤发生发展中具有重要的作用,其中DNA甲基化被认为是肿瘤形成的重要机制之一.在肿瘤形成过程中,DNA甲基化的模式发生了巨大变化,包括整个基因组的去甲基化和部分区域高度甲基化两种现象.抑癌基因通常因高度甲基化而失活,这种基因沉默调控与体细胞突变共同促进了肿瘤的发展.目前对基因表达调控的研究加深了对基因沉默机制的理解,也为肿瘤发生机制研究及其早期诊断和潜在的治疗开辟新的方向.
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大肠隐窝干细胞及其与大肠癌的发生
大肠隐窝干细胞增殖与凋亡的平衡,对维持大肠上皮的正常形态和功能至关重要.越来越多的证据表明,大肠癌起源于隐窝干细胞的异常增殖.深入研究大肠隐窝干细胞的特性及其与大肠癌发生的关系,对终揭示大肠癌的发病机制及制定新的治疗策略有重要意义.
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肿瘤基因组甲基化异常机制研究进展
DNA甲基化异常在肿瘤发生机制中起重要作用,可导致肿瘤细胞中基因无表达及基因组不稳定性增加.高甲基化异常引起基因表达异常存在多种途径,进一步探讨甲基化异常机制对肿瘤的早期诊断、提高疗效和预后判断具有重要意义.
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DNA甲基化对乳腺癌雌激素受体的调控
DNA甲基化是哺乳动物细胞中遗传外修饰,与基因转录失活有关.乳腺癌中部分雌激素受体(ER)阴性,与ER基因启动子CpG岛高甲基化有关.DNA甲基化抑制剂能使ER恢复表达,可望用于治疗乳腺癌,尤其是ER阴性的乳腺癌.
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肝癌相关基因甲基化谱研究进展
研究发现肝细胞癌的发生发展涉及到多条分子途径的基因启动子区CpG岛甲基化改变,基因启动子区CpG岛甲基化异常可能是一个早期分子事件,其发生具有基因特异性和肿瘤特异性.由此为原发性肝癌的早期诊断和疾病监测找到了新的分子标志物.现对与肝细胞癌发生相关基因甲基化的研究现状作一综述.
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骨髓增生异常综合征患者RASSF1A基因启动子区甲基化及基因表达的缺失
目的 检测骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓RASSF1A基因的表达水平及其启动子区甲基化状态,探讨RASSF1A基因异常甲基化在MDS发生发展中的作用,为去甲基化药物治疗MDS提供新靶点.方法 选取30例MDS患者为实验组,非恶性血液病患者15例为对照组,按MDS国际IPSS评分标准对实验组进行分组.应用甲基化特异性聚合酶链反应(MS PCR)、逆转录PCR(RTPCR)法检测两组患者骨髓RASSF1A基因mRNA表达水平及启动子区甲基化状态,对比地西他滨治疗前后的MDS患者RASSF1A基因的甲基化情况.结果 实验组RASSF1A基因甲基化率(73.33％)明显高于对照组(P＜0.05),且中高危MDS患者骨髓RASSF1A基因甲基化率(81.8％)明显高于低危MDS患者(18.2％)(P＜0.05)；实验组RASSF1A基因mRNA表达水平明显低于对照组(P＜0.05)；经地西他滨治疗后,MDS患者RASSF1A基因的甲基化程度较初诊时降低.结论 MDS患者骨髓RASSF1A基因的异常甲基化与该基因的表达失活紧密相关,可能是MDS发生发展的机制之一；地西他滨能够逆转RASSF1A基因的甲基化,为地西他滨治疗MDS提供新的理论依据.
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骨髓增生异常综合征患者骨髓p15基因的表达缺失与启动子甲基化
目的 检测骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓p15基因的表达水平及其启动子区甲基化情况,探讨p15基因异常甲基化在MDS发生、发展中的作用.方法 应用甲基化特异性PER(MS-PCR)、逆转录PCR(RT-PCR)检测32例MIYS患者骨髓p15基因mRNA表达水平及启动子区甲基化状态.结果 32例MDS患者骨髓有14例检测到p15基因启动子甲基化(阳性卒为43.8%),且多为高危患者.32例MDS患者中22例骨髓p15mRNA表达水平明显降低(P<0.05).MDS患者p15基因启动子甲基化与p15mRNA表达缺失具有明显相关性(P<0.05).结论 MDS患者骨髓p15基因启动子异常甲基化与基因表达失活密切相关,p15基因启动子区异常甲基化可能与MDS的发生、发展有关.
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TFPI-2与消化道恶性肿瘤关系的研究进展
组织因子途径抑制物-2（ tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）也称胎盘蛋白-5，又称为基质相关性丝氨酸蛋白酶抑制剂，它是丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员之一，含有kunitz型结构域，是一种蛋白酶抑制剂。初由 Jandial 和 Horne 在双胞胎妊娠者体内发现这种蛋白，对其进行研究并命名为胎盘蛋白-5。研究发现，胎盘蛋白-5氨基酸顺序与人组织因子途径抑制物高度同源，且两者性质相似，又将其命名为组织因子途径抑制物-2。人类的TFPI-2蛋白质序列初由 Spercher 研究后公布，但TFPI-2的立体结构仍不清楚，还需进一步的研究。现就近年来关于TFPI-2与消化道恶性肿瘤关系的研究进展分述如下。
关键词： 组织因子途径抑制物-2 甲基化 CpG岛 启动子 -
瘤组织和血浆中P16基因CpG岛甲基化与脑肿瘤生物学行为的关系
目的检测不同类型脑肿瘤患者肿瘤组织和血浆DNA中P16基因启动子区CpG岛甲基化状态,探讨P16基因甲基化与脑肿瘤发生发展的关系以及血浆DNA中甲基化状态对脑肿瘤的早期诊断和预后评价的意义.方法收集新鲜的脑肿瘤癌组织及其对应的血浆标本58例(其中胶质瘤26例,垂体瘤16例,脑膜瘤13例,转移瘤3例),10例健康人血浆标本作为对照.应用半巢式甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测脑肿瘤组织及血浆DNA中P16基因启动子区CpG岛甲基化状态.结果①脑肿瘤患者P16基因甲基化总检出率肿瘤组织中为37.9%,血浆中为22.4%(χ2=3.31,P》0.05);②瘤组织和其对应血浆中P16基因甲基化发生率在不同脑肿瘤中的分布为:胶质瘤为42.3%和26.9%,垂体瘤为37.5%和25.0%,脑膜瘤为23.1%和7.7%,转移瘤为66.7%和33.3%,四组比较无显著性差异(χ2=5.17,P》0.05);③高恶度胶质瘤组织中P16基因甲基化率为62.5%,显著高于低恶度者10.0%(χ2=3.91,P《0.05),7例血浆中P16基因甲基化者均来自高恶度胶质瘤患者.结论 P16基因启动子区CpG岛甲基化在脑肿瘤中是一个广泛事件,均为甲基化和非甲基化并存,与胶质瘤恶性程度密切相关;血浆DNA中P16基因甲基化与脑肿瘤组织中甲基化状态呈平行关系,血浆中P16基因甲基化检测可作为脑肿瘤早期诊断和预后判断的监测指标之一.
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EMs患者在位子宫内膜hMLH1蛋白表达变化及其基因启动子CpG岛甲基化观察
目的 观察子宫内膜异位症(EMs)患者在位子宫内膜组织中hMLH1蛋白的表达变化及hMLH1基因启动子CpG岛甲基化情况.方法 采用免疫组化法分别检测52例(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为9、16、12、15例)EMs患者及30例健康志原者(对照组)在位子宫内膜中的hMLH1,采用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)法检测两组在位子宫内膜hMLH1启动子CpG岛甲基化情况.分离hMLH1启动子CpG岛甲基化异常者在位内膜中的腺细胞和同质细胞,采用MSP志愿分别检测两种细胞hMLHI启动子CpG岛甲基化情况.结果 EMs组中hMLH1蛋白表达减弱共6例,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为0、0、1、5例,其余样本hMLH1蛋白表达均呈阳性;对照组30例无hMLH1蛋白表达减弱者,hMLH1蛋白表达均表现为阳性.EMs组中hMLH1启动子CpG岛部分甲基化3例,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为0、0、0、3例,余均表现为非甲基化;对照组30例均表现为hMLH1启动子CpG岛非甲基化.EMs组Ⅳ期患者与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者及对照组相比,P均<0.05.3例hMLH1启动子CpG岛表现为部分甲基化者子宫内膜组织中hMLH1蛋白表达均减弱,其腺细胞中hMLH1启动子区表现为半甲基化,间质细胞hMLH1启动子区未见明显甲基化条带.结论 EMs患者在位子宫内膜组织中存在hMLH1表达减弱及hMLH1启动子CpG岛部分甲基化,主要集中在腺细胞,hMLH1异常与严重EMs的发病有关.
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DNA甲基化生物学特征及其在胚胎、生殖细胞发育、衰老中的变化研究进展
DNA甲基化是一种表观遗传修饰.动物组织DNA甲基化主要发生在CpG位点上.DNA甲基化通过DNA甲基转移酶将甲基基团转移到DNA胞嘧啶残基上.DNA去甲基化过程包括主动和被动去甲基化两种模式,可阻断DNA的甲基化状态.人类早期胚胎发育阶段及配子形成阶段经历两次大规模的DNA甲基化重编程,即整体范围的去甲基化和重新甲基化.衰老伴随DNA甲基化总体水平下降和特定区域的高甲基化,同时随母体年龄增加、卵母细胞DNA甲基化缺陷增多,导致生育力下降.
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一种用于定量分析ABO基因启动子区域甲基化水平方法的建立
目的:建立重亚硫酸盐测序法(BSP法)定量分析ABO基因启动子区CpG岛的甲基化水平.方法:提取胃癌细胞株MKN45和KatoⅢ以及人全血基因组DNA,以重亚硫酸盐转化法修饰其DNA,应用Meth Primer软件在ABO基因启动子区非CpG位点区设计4对特异性甲基化扩增引物,将ABO启动子附近区域的CpG岛分成4个片段分别扩增,优化PCR扩增条件后进行T-A载体克降和测序分析,采用BiQ Analyzer软件分析ABO基因启动子区CpG岛的甲基化水平.结果:PCR扩增获得了约2kb的完整CpG岛片段,共包含191个CpG位点,测序图谱证实亚硫酸盐转化修饰完全.MKN28细胞株整个CpG岛内191个检测的CpG位点全部甲基化,细胞株KatoⅢ甲基化比例为8.9%,随机标本DNA甲基化比例为30.4%.结论:建立的方法可检测出ABO基因启动子区CpG岛所有CpG位点的甲基化状况,定量分析其甲基化水平.
关键词： 重亚硫酸盐直接测序法 甲基化 CpG岛 定量 -
抑癌基因启动子区甲基化在食管鳞状细胞癌诊断、治疗和预后中的应用价值
食管癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率在我国分别位居恶性肿瘤的第五位和第四位.食管鳞状细胞癌(食管鳞癌)是我国食管癌的主要病理类型,其发生、发展过程涉及遗传学和表观遗传学的改变.DNA甲基化是食管癌变过程中常见的表观遗传学改变之一,是潜在的食管鳞癌诊断的标志物.抑癌基因启动子区高甲基化所致的基因表达下降或缺失是导致食管鳞癌的重要机制之一.本文就DNA甲基化在食管鳞癌的临床应用价值进行分析和评价.
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胃癌的表观遗传学研究
胃癌高度恶性且预后较差,目前随着对胃癌基础研究的不断深入,表观遗传学改变在胃癌发生发展中的重要作用逐渐被人们认识,因此可通过检测基因的异常甲基化等表观遗传学改变对胃癌进行早期诊断、治疗及预后评价.本文总结分析胃癌相关基因甲基化状态及表观遗传学的临床应用前景,以期探讨表观遗传学对胃癌的早期诊断及治疗的指导作用.
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CpG岛甲基化检测技术比较
CpG岛过甲基化所致基因去表达是主要的表遗传学(epigenetics)改变之一,是一种在突变、缺失、异位等序列变异之外的非序列性变化.这种表遗传异常不仅与复制延迟、染色体压缩、转录抑制密切相关,而且与疾病的易感性、发生发展、预后和转归均有密切关系.很多肿瘤发生都涉及到基因组甲基化的改变,包括抑癌基因的高甲基化和原癌基因的去甲基化.因此,检测甲基化的相关技术也随着甲基化研究的深入而不断推陈出新.简便高效快捷检测方法的出现极大地提高了工作效率,关键性CpG位点概念的建立增加了实验结果的实用性.
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膀胱移行细胞癌中TMIP-3 CpG岛DNA甲基化的研究
目的 检测膀胱移行细胞癌中金属蛋白酶组织抑制因子3(tissue inhibitor of metalloproteinase 3,TIMP-3)CpG岛甲基化程度,探讨该基因CpG岛甲基化在该肿瘤中的作用及临床意义.方法 收集60例膀胱移行细胞癌组织标本和30例正常膀胱粘膜标本,用甲基化特异的PCR(methylmion specific PCR ,MSP)法检测TIMP-3基因CpG岛的甲基化状态.结果 膀胱移行细胞癌TIMP-3基因CpG岛的甲基化发生率为45 %(27/60).而出现甲基化的膀胱癌病例,其TIMP-3的蛋白表达水平均不高.结论 膀胱癌细胞TIMP-3基因的CpG岛甲基化发生率较高,检测其表达水平对膀胱移行细胞癌的诊断及预后判断具有一定的参考价值.
关键词： 金属蛋白酶组织抑制因子3 膀胱移行细胞癌 CpG岛 甲基化 -
骨髓增生异常综合征患者SOCS-1基因启动子甲基化及表达异常研究
目的:检测骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓SOCS-1基因的表达水平及其启动子区甲基化情况,探讨SOCS-1基因异常甲基化在MDS发生、进展中的作用,为去甲基化药物治疗MDS提供新靶点.方法:应用甲基化特异性聚合酶链反应、逆转录PCR检测30例MDS患者骨髓SOCS-1基因mRNA表达水平及启动子区甲基化状态.结果:30例MDS患者骨髓中有16例检测到SOCS-1基因启动子甲基化,阳性率为53.3％.根据MDS的IPSS危险度分组,在高危MDS中65.2％(15/23)患者SOCS-1基因发生甲基化,而在低危MDS中甲基化比例只有14.3％(1/7),2组SOCS-1基因甲基化率差异有统计学意义(P＜0.05).在SOCS-1基因表达减低或缺失的16例患者中,10例(62.5％)发生启动子甲基化;而在SOCS-1基因表达正常的14例患者中,无一例发生SOCS-1基因启动子区异常甲基化,2组间SOCS-1基因甲基化率差异有统计学意义(P＜0.05).结论:MDS患者骨髓SO CS-1基因启动子区存在异常甲基化,此异常甲基化与SOCS-1基因表达失活密切相关.
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骨髓增生异常综合征患者p15INK4B基因甲基化状态的研究
目的:检测骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者抑癌基因p15INK4B启动子区异常甲基化情况及其mRNA表达水平,探讨p15INK4B基因异常甲基化在MDS发生、发展中的作用.方法:应用甲基化特异性PCR检测32例MDS患者骨髓p15INK4B基因启动子区甲基化状态,逆转录PCR(RT-PCR)检测p15 mRNA表达情况.结果:32例MDS患者骨髓有14例检测到p15INK4B基因启动子甲基化(甲基化阳性率为43.8%),且多为高危型患者.MDS患者骨髓p15 mRNA表达水平明显降低.MDS患者p15INK4B基因启动子甲基化与p15mRNA表达缺失具有明显的相关性.结论:MDS中p15INK4B基因启动子高甲基化与基因表达失活密切相关,并在MDS的发生、发展中有重要作用.
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上皮性卵巢癌组织中WWOX基因启动子区域CpG岛的甲基化状态及临床意义
目的 研究上皮性卵巢癌组织中WWOX基因启动子区CpG岛的甲基化状态,并分析WWOX基因的甲基化与上皮性卵巢癌的临床病理指标之间的关系.方法 采用甲基化特异性PCR(methylation specific polymerase chain reaction,MSP)方法检测48例上皮性卵巢癌、18例卵巢交界性上皮性肿瘤、26例卵巢良性上皮性肿瘤及33例正常卵巢组织中WWOX基因CpG岛甲基化状态.结果 上皮性卵巢癌、卵巢交界性上皮性肿瘤、卵巢良性上皮性肿瘤组织中WWOX基因启动子区CpG岛甲基化率分别为43.75％、26.32％、3.84％,正常卵巢组织中未检测到WWOX基因CpG岛甲基化.上皮性卵巢癌组织中WWOX基因CpG岛的甲基化率明显高于其他卵巢组织,差异有统计学意义(P＜0.01).晚期(Ⅲ期、Ⅳ期)上皮性卵巢癌组织中WWOX基因CpG岛的甲基化率高于早期(Ⅰ期、Ⅱ期)上皮性卵巢癌组织,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 上皮性卵巢癌组织中广泛存在着WWOX基因启动子区CpG岛甲基化,可能是导致WWOX基因失活的重要机制.WWOX基因的异常甲基化可能与上皮性卵巢癌的发生发展密切相关,其可能成为上皮性卵巢癌的早期诊断和评估预后的重要指标.
