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表观遗传学和环境因素与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症（EMs）是一种雌激素依赖的炎性疾病，发病机制尚不清楚。越来越多的证据表明，一些基因的表观遗传学特性与EMs的发病有关。表观遗传学是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变，包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰及染色质构象变化，这些改变可能会引发一系列包括肿瘤在内的病理变化。 EMs异位组织中芳香化酶基因的CpG岛序列低甲基化和（或）反式作用因子上调芳香化酶基因的表达；卵巢异位上皮及间质细胞的雌激素受体α（ERα）低表达而ERβ显著高表达；在位细胞的孕激素受体α（PRα）和PRβ均高表达；EMs异位内膜细胞的类固醇生成因子1（SF-1）启动子低甲基化而在位内膜高甲基化。此外，EMs异位组织E-钙黏蛋白（E-cadherin）基因及在位组织同源框基因A10（HOXA10）表达降低也与EMs有关；环境因素可能会影响表观遗传基因导致EMs的发生。综述表观遗传学改变和环境因素在EMs发病中的作用。
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DNA甲基化在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一,病死率居妇科肿瘤之首.因早期多无明显症状体征且缺乏敏感和特异的筛选手段,70％以上的患者发现时已为晚期,多伴有腹水、盆腹腔广泛转移,恶性程度高,预后极差,故卵巢癌的早发现早诊断在提高生存率方面显得尤为重要.近年表观遗传学的研究进展迅速,在卵巢癌发生发展治疗等方面具有重要的指导意义,为卵巢癌的早期诊断、优化治疗、改善预后指明新方向.DNA甲基化是常见也是目前研究清楚的表观遗传修饰形式,能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,调控基因表达,在肿瘤的发生发展中扮演重要角色.就DNA甲基化在卵巢癌表观遗传学中的研究进展作一综述.
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ABO基因启动子CpG岛甲基化与鼻咽癌的相关性研究
目的 探讨鼻咽癌与ABO基因启动子CpG岛甲基化的相关性,为鼻咽癌的早期诊断提供依据.方法 采用病例对照研究,取46例鼻咽癌患者和30例健康者的基因组DNA样本应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)-序列直接测定技术,检测ABO基因启动子DNA序列,采用重亚硫酸盐转化后克隆测序法检测ABO基因启动子CpG岛甲基化程度.结果 鼻咽癌患者和健康人群的ABO基因启动子序列未发现有序列的不同.与正常对照标本比较,分析的ABO启动子区内共37个CpG位点的甲基化水平,发现鼻咽癌患者所有位点均检出甲基化,呈现不同程度的甲基化水平,其中nt-26C残基甲基化高达20.52％.结论 鼻咽癌与ABO启动子CpG岛甲基化存在相关性,多个甲基化位点可能是鼻咽癌的特异性表现.
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刺五加法尼基焦磷酸合酶、鲨烯合酶、鲨烯环氧酶基因启动子CpG岛的预测与功能验证
目的 获得刺五加法尼基焦磷酸合酶(FPS)、鲨烯合酶(SS)、鲨烯环氧酶(SE)基因启动子的CpG岛分布情况和功能活性.方法 针对己克隆的FPS、SS、SE基因启动子序列,使用EMBOSS和Li Lab进行CpG岛预测,同时利用GUS基因作为报告基因,pCAMBIA 1301质粒作为表达载体,利用根癌农杆菌转化拟南芥进行功能验证.结果 发现刺五加FPS、SS启动子含有2个CpG岛,长度分别是520、218bp和108、103 bp,SE启动子含有3个CpG岛,长度为290、119、149 bp.FPS、SS、SE基因启动子均具有启动活性,但强度不一,SS启动子活性强.结论 研究首次获得刺五加FPS、SS、SE基因启动子区域的CpG岛分布情况,以及其功能活性,为后续进一步FPS、SS、SE甲基化分析及其在刺五加中的表达调控研究奠定了基础.
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骨髓增生异常综合征CpG岛甲基化模式的建立及其诊断价值研究
目的 建立骨髓增生异常综合征(MDS)的CpG岛甲基化模式,为MDS的早期诊断和鉴别诊断提供新的生物学标志.方法 采用Illumina450k甲基化芯片和Agilent全基因组表达谱基因芯片进行差异基因筛选,筛选出高甲基化低表达基因,初步建立MDS的CpG岛甲基化模式.通过甲基化特异性PCR、重硫酸盐测序和实时荧光定量PCR进一步在MDS患者组及对照组(非恶性血液病患者)中进行验证,终建立CpG岛甲基化模式.后采用诊断试验评价的方法评价CpG岛甲基化模式诊断MDS的效能.结果 通过甲基化芯片和表达谱基因芯片的关联分析,以及在211例MDS患者组和60例对照组中进行验证,建立的MDS CpG岛甲基化模式为高甲基化低表达的6个基因.6个基因在MDS组发生甲基化的比例分别为ABAT (97％)、DAPP1 (98％)、FADD(89％)、LRRFIP1 (96％)、PLBD1 (89％)和SMPD3 (85％).5个或5个以上基因同时发生甲基化时诊断MDS的特异度和灵敏度为95.0％和91.4％,准确度为92.3％.结论 由ABAT、DAPP1、FADD、LRRFIP1、PLBD1、SMPD3这6个基因建立的MDS的CpG岛甲基化模式可以提高MDS诊断的准确性及鉴别诊断效能.
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急性髓系白血病E-cadherin基因表达和CpG岛甲基化状态的研究
目的探讨急性髓系白血病(AML)患者中上皮钙黏附素(E-cadherin)基因表达及其甲基化状态.方法分别用RT-PCR和流式细胞术方法检测55例AML患者骨髓细胞和7份正常对照骨髓细胞中E-cadherin基因和蛋白的表达,并用甲基化特异性PCR方法分析E-cadherin基因5'端CpG岛的甲基化状况.结果55例AML患者骨髓细胞中E-cadherin mRNA和蛋白表达阳性率分别为23.6%和18.2%,较正常对照组明显下调(P值均＜0.01);E-cadherin基因5'端甲基化的阳性率为69.1%.E-cadherin mRNA和蛋白表达阴性的31例患者中,29例(93.5%)E-cadherin甲基化阳性,其蛋白水平和mRNA表达水平与启动子甲基化呈明显负相关(P＜0.01).7份正常对照骨髓细胞E-cadherin mRNA和蛋白表达均为阳性,E-cadherin基因的CpG岛无明显甲基化.结论AML的粒系分化成熟障碍可能与E-cadherin基因表达下调有关,5'端CpG岛的甲基化可能影响E-cadherin基因表达.
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ABCG2在人多发性骨髓瘤细胞株中的表达及甲基化调控
ABCG2是三磷酸腺苷结合盒(ATP-binding cassette,简称ABC)转运蛋白超家族中G亚家族第2个成员,又被称作乳腺癌耐药蛋白,作为一种跨膜半转运蛋白,介导了对多种化疗药物的外排,引起多药耐药.Bailey-Dell等[1]发现该基因转录起始点上游312 bp区域,具有启动子活性,该区域存在大量的CpG岛,ABCG2表达很可能受启动子甲基化调节.
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DNA异常甲基化与上皮性卵巢癌研究进展
上皮性卵巢癌是死亡率高的妇科恶性肿瘤,对其发生、发展、转移、耐药和复发等相关机制的研究具有非常重要的意义.DNA甲基化作为表观遗传的一种主要方式,协助调控基因表达.多种基因的异常和/或低甲基化显示出与卵巢癌发生、发展、治疗和预后有密切的关系,深入研究其作用机制将有助于卵巢癌早期诊断、辅助治疗和预后判断.综述DNA甲基化及其生物学功能、DNA异常甲基化在恶性肿瘤发生中的作用及其在卵巢癌方面的新研究进展.
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甲基化与妇科肿瘤的研究进展
甲基化是真核细胞DNA正常的修饰方式，但异常甲基化则为肿瘤发生的重要因素。在人类多种妇科肿瘤中都可以发现不同程度的DNA异常甲基化现象。介绍DNA甲基化在基因表达中的作用及其抑制基因转录、表达的机理，DNA异常甲基化与妇科肿瘤发生、演进的关系，甲基化的检测方法以及去甲基化在妇科肿瘤治疗方面的应用前景。
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子宫内膜异位症DNA异常甲基化的研究进展
DNA甲基化是基因组表观遗传调控重要的方式之一.近年研究发现,DNA甲基化造成的相关基因异常表达在子宫内膜异位症发生发展中有着重要影响,尤其是HOXA10基因的异常甲基化导致其基因表达下降.回顾相关基因异常甲基化与子宫内膜异位症发生、诊断、治疗及预后判断的关系,进一步探讨子宫内膜异位症中可能的分子机制.
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DNA甲基化与胚胎发育的研究进展
DNA甲基化指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变,这种改变在胚胎发育和细胞增殖过程中能稳定传递,其在干细胞发育或早期胚胎形成时就建立.DNA甲基化模式的改变是胚胎发育的关键,其通过基因沉默、印迹清除和重建、X染色体失活等作用于胚胎发育期.对近年DNA甲基化在胚胎发育过程中作用的研究进行综述.
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胶质瘤患者血浆与肿瘤组织p16基因甲基化的检测及意义
目的:研究p16基因启动子区CpG岛甲基化与胶质瘤恶性程度分级及肿瘤细胞增殖活性的关系,并探讨血浆DNA甲基化检测的临床意义.方法:应用半巢式甲基化特异性PCR(MSP)法检测40例不同级别的胶质瘤组织及其对应血浆标本中p16基因CpG岛甲基化状态.免疫组化SP法分析肿瘤组织p16蛋白和Ki-67抗原的表达情况.结果:胶质瘤组织p16基因甲基化发生率为42.5%(17/40),血浆p16基因甲基化为27.5%(11/40),二者差异无统计学意义(x2=1.978 0,P=0.159 6);p16蛋白表达缺失率为72.5%(29/40),其中55.2%(16/29)缺失与甲基化有关(P=0.022 9).甲基化发生率随胶质瘤恶性程度增加有增高趋势,高度恶性者高于低度恶性者,差异有统计学意义(肿瘤组织:x2=11.428 8,P=0.000 7;血浆:x2=8.943 9,P=0.002 8).甲基化阳性者中Ki-67抗原增殖指数明显高于甲基化阴性者(P＜0.05).结论:p16基因CpG岛甲基化导致该基因灭活是胶质细胞恶性增生的主要机制之一,为肿瘤发生的晚期事件.血浆DNA甲基化状态可能成为临床诊治中有效的监测指标.
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胃癌ERCC1基因甲基化与蛋白表达的关系及其意义
目的：检测胃癌组织、相应癌旁组织及正常胃组织中ERCC1蛋白表达情况，探讨ERCC1基因启动子CpG岛甲基化与蛋白表达的关系及其意义。方法：采用甲基化特异性PCR技术，检测30例胃癌组织、相应癌旁组织、10例正常胃组织中ERCC1基因启动子CpG岛甲基化状态。采用免疫组织化学SP法检测胃癌组织、相应癌旁组织及正常胃组织中ERCC1蛋白的表达情况。结果：胃癌组织中ERCC1基因启动子CpG岛完全甲基化率为46.7%（14/30），部分甲基化率为30.0%（9/30），总甲基化率为76.7%（23/30），显著高于相应癌旁组织中该基因的甲基化率13.3%（4/30），差异有统计学意义（P<0.05）。10例正常胃组织中未检测到该基因的甲基化（0/10）。30例胃癌组织中ERCC1蛋白阴性表达率为70.0%（21/30），显著高于相应癌旁组织中蛋白阴性表达率33.3%（10/30），差异有统计学意义。10例正常胃组织中ERCC1蛋白均阳性表达。胃癌组织中发生ERCC1基因启动子CpG岛甲基化其ERCC1蛋白表达率明显低于胃癌组织中未发生ERCC1基因启动子CpG岛甲基化其ERCC1蛋白表达率。结论：ERCC1基因启动子CpG岛甲基化与其蛋白表达呈负相关，ERCC1基因启动子CpG岛甲基化可能是导致其蛋白表达下调的主要原因之一。
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胶质瘤MGMT基因启动子甲基化研究及应用进展
O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是一种DNA修复酶,MGMT基因启动子CpG岛甲基化是近年研究较多的胶质瘤相关分子标志,既是评价胶质瘤对烷化剂是否敏感的重要分子标志,也是胶质瘤患者预后评价及复发与假性进展鉴别的重要参考指标.尤其是老年恶性胶质瘤患者,MGMT基因启动子CpG岛甲基化是指导其分子分型和制定个性化治疗方案的重要参考依据.本文对MGMT蛋白功能,以及MGMT基因启动子CpG岛甲基化在指导胶质瘤治疗、判断预后及鉴别复发与假性进展中的应用进行概述.
关键词： 神经胶质瘤 O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 CpG岛 甲基化 综述 -
DNA甲基化与肿瘤的关系
肿瘤的形成受遗传学修饰和表观遗传修饰的影响,DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式,是一种重要的表观遗传修饰,其异常在肿瘤等多种疾病的发生、发展中有重要的作用.
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荷卵巢癌裸鼠肿瘤E-cad启动子去甲基化的研究
目的:观察DNA甲基化转移酶(DNMT)抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂苯丁酸钠(SPB)对荷卵巢癌细胞系SKOV3裸鼠上皮钙黏素(E-cad)表达的影响.方法:在已建立的卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤模型上,分别应用及两者联合应用5-Aza-CdR、SPB,免疫组化法检测腹腔移植瘤中DNMT1、HDAC1及E-cad的表达变化情况；检测各组移植瘤E-cad基因启动子区5'CpG岛甲基化状况及移植瘤E-cad mRNA和蛋白的表达情况.结果:(1)在对照组中,DNMT1和HDAC1的阳性表达较多,5-Aza-CdR能抑制DNMT1的表达,SPB能抑制HDAC1的表达,差异有统计学意义(P＜0.05).(2)5-Aza-CdR能够诱导E-cad基因去甲基化,使E-cadmRNA及蛋白恢复表达或者表达增强,联合应用5-Aza-CdR和SPB可更大程度上诱导甲基化的E-cad基因去甲基化而恢复mRNA和E-cad蛋白的表达.结论:5-Aza-CdR能够降低E-cad基因启动子区的甲基化,可恢复其表达；联合应用5-Aza-CdR和SPB可产生协同效应,对卵巢癌的治疗有重要作用.
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RARβ2基因与乳腺癌相关性研究进展
自20世纪40年代以来,与其他恶性肿瘤相比,乳腺癌的发病率表现出明显的迅速增长趋势,使其成为女性常见的恶性肿瘤疾病之一.就世界范围而言,10%～15%的女性在其一生当中会被诊断出患有乳腺癌[1].因此,乳腺癌发病机制的研究以及其诊断与治疗就成为全世界各国乳腺癌研究工作者的重要使命.目前,乳腺癌的发病机制尚未完全阐明,就已有的研究资料来看,乳腺癌的发生、发展是一个多步骤的复杂过程,目前研究的焦点集中在乳腺癌的相关基因表达及其蛋白质翻译与乳腺癌的发生、发展、转移、预后和治疗的关系上[2-3].有研究表明,RAR与乳腺癌有着非常密切的关系,由于RAR有不同的亚型,其不同亚型的功能及其与乳腺癌的发病机制却不完全相同[4],其中RARβ2基因作为乳腺癌抑制因子受到广泛的关注,笔者对RARβ2基因的结构、功能以及其与乳腺癌的关系进行综述.
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CDH1基因甲基化与食管鳞癌的关系
目的 探对食管鳞癌组织中CDH1基因启动子区甲基化的表达状况及其与烟酒史、肿瘤家族史的关系.方法 应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)法检测食管鳞癌中CDH1基因启动子区甲基化情况.结果 食管鳞癌、癌旁及正常组织CDH1基因的甲基化阳性率分别为51.6％(32/62)、22.6％(14/62)和0(0/18).癌与癌旁组织比较,甲基化阳性率差异有统计学意义(P＜0.01)；癌和正常组织比较,甲基化阳性率差异有统计学意义(x2=15.484,P＜0.01)；癌旁与正常组织间差异无统计学意义(x2 =3.487,P＞0.05).食管鳞癌CDH1基因甲基化情况与其性别、年龄、烟酒史和上消化道肿瘤家族史比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05).结论 CDH1基因启动子区甲基化与食管鳞癌发生关系密切,在食管鳞癌中是一常见的表观遗传学事件.CDH1基因甲基化可能是一个独立的危险因素.
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hMLH1基因启动子CpG岛甲基化致MSI与肿瘤的关系
通过人类错配修复基因( hMLHl)启动子CpG岛甲基化与微卫星不稳定性(MSI)的分析,探讨癌症发病的机制.错配修复基因hMLH1启动子CpG岛甲基化是hMLH1基因失活的重要机制,而hMLH1的表达失活则可导致MSI的产生,促进癌症的发生.根据一系列研究得出结论,在肿瘤组织中hMLH1基因启动子CpG岛甲基化和微卫星不稳定(MSI)有显著相关性,并在癌症早期发生、发展过程中起重要作用.因此临床检测hMLH1基因启动子CpG岛甲基化及微卫星不稳定可能成为癌症鉴别诊断、评价预后、指导化疗的分子标志物之一.
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DNA甲基化异常与皮肤肿瘤
DNA甲基化(DNA methylation)异常主要指基因组中CpG岛发生甲基化修饰,引起基因表达异常.近几年的研究表明,DNA甲基化异常与肿瘤的发生关系密切[1].其主要的致癌机制为:抑癌基因启动子区被异常甲基化导致基因表达沉默进而导致肿瘤的发生[2];细胞周期调控基因甲基化异常致使细胞调控周期紊乱使得肿瘤细胞增殖过速;肿瘤侵袭相关基因甲基化异常致使肿瘤扩散转移以及DNA损伤修复基因异常甲基化使得肿瘤的发生机率增加[3].
