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孕期邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯暴露对大鼠卵巢全基因组CpG岛甲基化水平的影响
目的 探讨邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯(DEHP)孕期暴露对雌性子代大鼠成年期卵巢组织的CpG岛甲基化水平的影响.方法 将20只7～8周龄Wistar孕鼠按随机数字表法随机分为染毒组和对照组,每组10只.于妊娠12 ～ 17 d,每天对两组孕鼠分别以1000 mg/kg的DEHP和1 ml/kg的玉米油进行灌胃.采用大鼠启动子甲基化加启动子甲基化芯片,分析出生70 d子鼠的卵巢组织中的甲基化差异基因,对基因进行功能和基因本体论( Gene Ontology,GO)分析,在甲基化水平差异明显的基因中随机选择胰岛素样生长因子结合蛋白1基因( Igfbp1)和整合素α基因(Itga3),进行亚硫酸氢钠测序法验证.结果 染毒组与对照组的卵巢组织全基因组甲基化水平具有差异的基因共计406个(P＜0.05),其中71个基因发生高甲基化,335个基因发生低甲基化. GO分析发现,发生甲基化改变的基因包括分子传感器活性、细胞成分、细胞、细胞过程、多细胞生物过程、刺激反应、生物学调节、生物过程调节、生殖、生殖过程、节律过程在内共11个GO分类的基因.Igfbp1、Itga3基因甲基化的亚硫酸氢钠测序验证结果与芯片分析结果一致.结论 孕期DEHP暴露改变了卵巢组织中基因的甲基化水平,可能是DEHP生殖发育毒性的机制之一.
关键词： 二乙基己基邻苯二甲酸 DNA甲基化 毒理遗传学 孕期暴露 -
转细胞色素P450酶人源化小鼠及应用的研究进展
细胞色素P450酶系(CYP)参与了超过75％的药物和多种内源性化学性物质和前致癌物的Ⅰ相代谢反应,有重要的临床意义和科研价值.传统的体外模型能够检测P450酶的基本功能,但不能够体现其在生物体内的实际情况.由于CYP复杂的遗传多态性,普通的动物模型实验数据外推至人有着极大的不确定性.构建转CYP人源化小鼠模型可以解决上述问题.目前主要有转人CYP1A,CYP2D6,CYP3A,CYP4F2和PXR/CYP3A4人源化小鼠等类型的小鼠模型.运用人源化小鼠模型进行药代动力学及毒理学的研究,有助于获得更可靠的体内实验数据并较准确预测外源化合物在人体内的代谢情况.这些人源化小鼠模型在评估和预测药物毒性风险和促进安全用药等方面有广泛的应用.本文综述了转细胞色素P450酶人源化小鼠及应用的研究进展.
关键词： 小鼠 转基因 药代动力学 毒理遗传学 细胞色素P450酶系统 -
毒理基因组学在预测肝、肾毒性中的应用现状及研究进展
毒理基因组学是将基因组信息和技术应用于毒理学研究的一门新兴学科,主要采用以DNA微阵列为代表的高通量技术,其快速发展为毒理学研究提供了新的思路与方法.本文对毒理基因组学在非临床毒理学研究,主要是在预测肝、肾毒性方面的应用现状及研究进展作一综述.
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药物遗传学在肿瘤化疗中的应用
多数恶性肿瘤早期缺乏症状,就诊时已属于中晚期,失去了手术与根治性放射治疗的机会,只能采用化疗.尽管近年来新的细胞毒性药物及新的联合方案大大地改善了化疗效果与患者耐受性,可是患者个体对治疗的反应与毒性仍然存在较大差异,这种差异不能用患者年龄、伴随疾病、合并用药、肝肾功能状态等因素加以解释.遗传因素是决定药物疗效与毒性的主要因素,识别这些因素是药物遗传学的主要目标.
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5-氮胞苷诱导脂肪间充质干细胞向心肌细胞分化的毒理遗传学研究
目的:观察5-氮胞苷(5-aza)对成人脂肪间充质干细胞(ADMSCs)向心肌细胞方向诱导分化的毒理遗传学影响.方法:自成人脂肪组织中分离培养ADMSCs,用5-aza对ADMSGs进行诱导,设立不同诱导浓度的Ⅰ ,Ⅱ,Ⅲ,(5,10,20μmoL/L)组及对照组Ⅳ,光镜下观察细胞的生长情况及形态学变化,免疫细胞化学方法检测心肌特异性肌钙蛋白I(cT-nI),RT-PCR方法检测cTnI基因的表达,流式细胞仪检测细胞周期及凋亡,并对各诱导组常规核型分析.结果:诱导后4wk Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ组ADMSCs呈现类似心肌细胞的形态学特征.Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ组免疫组化结果见cTnI阳性表达,RT-PCR条带见cTnI基因表达.各组染色体结构及数目均未见异常.结论:5-aza作为诱导剂对ADMSCs遗传性无不良影响.
