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盐酸多柔比星脂质体注射液在Beagle犬体内的药动学及血红蛋白结合研究
目的 研究盐酸多柔比星脂质体注射液在Beagle犬体内的药动学及多柔比星与血红蛋白的结合情况.方法 Beagle犬按1.0 mg·kg-1静脉滴注盐酸多柔比星脂质体注射液,不同时间点采集血样.采用LC-MS/MS法分别测定全血及血浆中药物浓度,应用WinNonlin 6.4计算分析软件计算其主要药动学参数;并采用体外方法分别研究游离多柔比星及多柔比星脂质体与血红蛋白的结合情况.结果 Beagle犬静脉滴注盐酸多柔比星脂质体注射液后,全血及血浆中药物含量相近.游离多柔比星在质量浓度为0.500和10.0 mg·L-1时,犬平均血红蛋白结合率分别为66.09％和62.35％.多柔比星脂质体在质量浓度为0.500和10.0 mg·L-1时,不与血红蛋白结合.结论 Beagle犬静脉滴注盐酸多柔比星脂质体注射液后,在血循环中驻留时间较长.药物主要分布在血浆中,与血红蛋白结合微弱.
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LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中妥洛特罗质量浓度及其在药动学研究中的应用
目的 建立LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中妥洛特罗的质量浓度,研究Beagle犬给予妥洛特罗贴剂后的药动学特征.方法 血浆经乙酸乙酯-二氯甲烷(体积比4∶1)提取.色谱柱为Agilent TC-C18柱,流动相为甲醇-体积分数1％甲酸溶液(体积比67∶33),流速为0.5 mL·min-1,进样量为30 μL.质谱采用多反应监测模式(multiple reaction monitoring,MRM),电喷雾离子源,分析时间4.5 min.采用DAS 2.0软件以非房室模型计算药动学参数.结果 妥洛特罗质量浓度在0.1 ～10 μg·L-1内与峰面积呈良好的线性关系,定量下限为0.1 μg·L-1.日内、日间精密度(RSD)均小于15％,准确度(RE)为-4.27％ ～-0.60％,方法回收率大于(82.0±6.35)％.健康Beagle犬给予妥洛特罗贴剂(规格为每贴2 mg)后主要药动学参数:tmax为(5.25±1.49)h,ρmax为(7.82±1.98)μg·L-1,t1/2为(5.59±2.37)h;采用梯形法计算,AUC0-t为(99.26±15.05)μg·h·L-1,AUC0-∞为(101.94±14.99)μg·h·L-1.结论 该方法可用于妥洛特罗临床前药动学研究.
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LC-MS/MS法测定2-脱氧-D-核糖中的甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的含量
目的 建立LC-MS/MS法检测2-且兑氧-D-核糖中基因毒性杂质甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的方法.方法 选用C18色谱柱(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,250 mm ×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(体积比30∶70)为流动相,流速为1.0 mL· min-1,分流比为30％,柱温为40℃,进样量为10 μL.采用APCI离子源检测扫描方式负离子模式检测.结果 甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯质量浓度在20～200 μg·L-1内与峰面积线性关系良好,甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的检测限为4 μg·L-1,定量限为10 μg·L-1,甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的回收率分别为104.8％(RSD=7.93％,n=9)和101.0％ (RSD =5.97％,n=9).结论 本方法灵敏、专属性强,适用于2-脱氧-D-核糖中基因毒性杂质甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的检测.
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LC-MS/MS法测定人血浆中紫杉醇的浓度
目的 建立一种液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的方法,测定人血浆中紫杉醇的药物浓度.方法 色谱柱:Diamonsil C18柱(50 mm ×2.1 mm I.D,粒径5μ,,北京迪马公司),流动相:乙腈-水-甲酸(体积比为55.0:45.0:0.1),采用沉淀蛋白法,以多反应离子监测(multiple reaction monitoring,hRM)扫描方式进行检测,测定肿瘤患者静脉滴注紫杉醇注射液后血浆中的药物浓度.结果 血浆中紫杉醇的药物浓度在20.0 ～5 000.0 μg·L-1以内时,其线性关系良好,相关系数r=0.995 4；日内和日间精密度RSD≤13.4％；紫杉醇的平均提取回收率为93.6％～108.5％,紫杉醇的基质效应为102.4％ ～ 105.4％,紫杉醇在人血浆中主要药动学参数如下:t1/2为(5.1±3.0)h,pmax为(3.8±0.5) mg·L-1,AUC0－36为(13.2 ±2.6)mg·h·L-1,AUC0-∞为(13.3 ±2.8)mg·h·L-1.结论 该方法适用于紫杉醇在人体内的药物动力学研究.
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胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内的药物动力学
目的 研究胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ在大鼠体内的药物动力学特征及胡黄连苷Ⅱ的绝对生物利用度.方法 采用大鼠尾静脉注射和灌胃给药两种方式,利用LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ的质量浓度,进行房室模型拟合并计算其主要药物动力学参数.结果 大鼠尾静脉注射给予胡黄连总苷32 mg·kg-1后,胡黄连苷Ⅰ和苷Ⅱ的t1/2β分别为(0.70±0.03)h和(0.63±0.25)h,AUC0-t为(1 379.74±122.82) μg·h·L-1和(16 221.01±562.50) μg·h·L-1.灌胃给予等量总苷后,胡黄连苷Ⅱ的绝对生物利用度仅为0.99％.结论 胡黄连苷Ⅰ和苷Ⅱ在大鼠体内消除迅速,两者的药物动力学过程均符合二室模型.
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齐多夫定对大鼠内源性左卡尼汀水平及左卡尼汀药动学的影响
目的 研究齐多夫定对大鼠内源性左卡尼汀水平及左卡尼汀药动学的影响.方法 Wistar大鼠18只,随机分为A、B、C3组.A组为空白对照组,不给药；B组单独给予齐多夫定；C组联合给予齐多夫定和左卡尼汀.连续给药45d,采用LC-MS/MS法测定和比较各组大鼠肌肉和心脏中内源性左卡尼汀水平.另取Wistar大鼠12只,随机分成2组,一组给予左卡尼汀,另一组联合给予左卡尼汀和齐多夫定,采用LC-MS/MS法分别测定2组大鼠给药后左卡尼汀血药质量浓度的经时变化,用DAS 2.1.1软件计算主要药动学参数,并进行统计分析和比较.结果 大鼠长期给予齐多夫定后,肌肉中左卡尼汀水平较对照组显著降低,心脏中左卡尼汀水平无显著变化；联合给予齐多夫定和左卡尼汀后,大鼠肌肉中左卡尼汀水平与对照组比较差异无统计学意义,心脏中左卡尼汀水平显著升高.大鼠单独给予左卡尼汀和联合给予齐多夫定和左卡尼汀后的主要药动学参数差异无统计学意义.结论 齐多夫定能抑制肌肉组织对左卡尼汀的摄取,接受齐多夫定治疗的同时补充左卡尼汀能减轻齐多夫定引起的不良反应,齐多夫定对大鼠体内左卡尼汀的药动学无显著影响.
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LC-MS/MS法测定人血浆中索利那新的浓度
目的 建立一种通过与质谱联用的液相色谱法测定人血浆中索利那新的浓度,并且用于琥珀酸索利那新片在健康人体内的药物动力学行为的评价和研究.方法 使用甲醇对人血浆进行蛋白沉淀的方法制备样品;采用C18色谱柱(50 mm ×2.0 mm,5岬)进行分离;洗脱方式为梯度洗脱,流动相:A为甲醇(含体积分数0.1％甲酸),B为5 mmol· L-1醋酸铵缓冲溶液(含体积分数0.1％甲酸);采用的质谱扫描方式为多反应离子监测(multiple reaction monitoring,MRM)的正离子检测方式.结果 人血浆中索利那新的质量浓度线性范围为0.313 ～20.0 μg·L-1,r=0.9987;方法准确度为98.4％～101.6％;日内与日间精密度(CV)都在11.4％以下;人血浆样品中索利那新的提取回收率在88.5％～90.1％范围内,基质效应在97.9％～99.2％范围内.结论 所建立的分析方法适合用于人体内索利那新的药物动力学研究.
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高脂饮食对非洛地平在中国健康受试者体内药动学的影响
目的 研究高脂饮食对非洛地平在健康中国人体内的药动学影响.方法 10名健康男性受试者随机分成2组,分别于空腹或进食高脂餐后口服非洛地平缓释片1片(10 mg/片),采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中非洛地平的浓度,用DAS 2.1.1软件计算主要药动学参数,用SPSS 19.0软件对主要药动学参数进行统计学分析.结果 受试者于空腹和进食高脂餐后口服非洛地平缓释片的主要药动学参数ρmax、tmax、AUC0.-36h分别为(5.78 ±3.22) μg·L-1和(9.29±3.47) μg·L-1、(3.11±1.27)h和(5.33±1.80)h、(46.6±24.2) μg·h·L-1和(58.7±18.6)μg·h·L-1;对空腹与进食高脂餐后给药的主要药动学参数采用配对t检验进行统计分析,ρmax和tmax具有显著性差异(P＜0.05).结论 高脂饮食可显著降低非洛地平的吸收速度,并显著提高峰浓度.
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LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中美金刚的质量浓度
目的 建立LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中美金刚的质量浓度,并将此方法应用于盐酸美金刚片在Beagle犬体内的药动学研究.方法 采用蛋白沉淀法处理血浆样品,以金刚烷胺为内标物质(IS),采用Grace Altima HP C18(50 mm ×2.1 mm,5μm)色谱柱,流动相为体积分数0.1％甲酸水溶液-体积分数0.1％甲酸乙腈溶液,梯度洗脱,流速为0.35 mL·min-1.离子源为电喷雾电离(ESI)源,采用正离子化方式测定,采用多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)模式检测,用于定量分析的离子反应为m/z 179.8→m/z 162.8(美金刚),m/z 152.6→m/z 135.7(金刚烷胺,内标物质).4只健康雄性Beagle犬单次经口给予盐酸美金刚片25 mg,用WinNonlin 6.1软件以非房室模型计算药动学参数.结果 血浆中美金刚线性范围为0.001 ～0.2 mg·L-1,定量下限为1 μg·L-1,日内和日间精密度在2.1％ ～10.8％内,准确度在-3.5％ ～2.9％内,提取回收率在94.9％ ～96.8％内.Beagle犬单次经口给予盐酸美金刚片后,主要的药动学参数t1/2为(11.0±4.7)h,tmax为(9.0±2.0)h,Pmax为(0.078±0.024) mg·L-1,AUC0-1为(1.350±0.295) mg·h·L-1,AUC0-∞为(1.396±0.306) mg·h·L-1.结论 所建立的定量分析方法符合生物样品分析方法指导原则要求,适用于盐酸美金刚片的药动学研究.
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LC-MS/MS法快速分析大鼠尿液中他喷他多的代谢物
目的 建立快速分析大鼠尿液中他喷他多代谢物的方法.方法 大鼠灌胃给予他喷他多,收集空白和给药后0～12 h尿液,以液相色谱-串联质谱法,采用多离子反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)及二级全扫描质谱(full scan MS2)方式,分析尿液中他喷他多的代谢物.结果 在大鼠尿液中发现了他喷他多原形药物及其15种代谢物,首次发现了他喷他多脱氢化合物、他喷他多脱氢葡萄糖醛酸结合物.结论 本方法简便、快速,适用于大鼠尿液中他喷他多代谢物结构及代谢路径分析.
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LC-MS/MS测定小鼠血浆中多靶点抗AD bis-MEP-乙二酰胺杂合物ZLA浓度及药动学研究
目的:建立检测小鼠血浆内新型多靶点抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)药物双美普他酚-乙二酰胺杂合物(ZLA)浓度的高效液相色谱-质谱联用法(LC-MS/MS),并研究其在小鼠体内的药代动力学.方法:样品经甲醇沉淀去蛋白,应用WatersXbridge C18色谱柱(2.1× 100mm,3.5 μm),以甲醇-水(含5mM甲酸铵,pH 9.8)(85:15,v/v)为流动相,流速0.25 mL/min;采用电喷雾(ESI)离子源,选择正离子模式多反应监测,待测物分别为m/z 304.3→107.0(ZLA)和m/z 621.7→232.1(内标).分别给予KM小鼠腹腔和尾静脉注射ZLA 5mg/kg,不同时间点采集血浆用于ZLA定量分析.结果:ZLA和内标保留时间分别为3.2min和2.5min.血浆中ZLA线性范围为1-1000 ng/mL.血浆中提取回收率超过91％,日内和日间精密度RSD均小于6％.药动学研究结果显示,腹腔注射时ZLA可快速分布到血浆中,在10.2 min达到峰值,且能达到良好的生物利用度(47.6％).结论:本研究建立的ZLA血药浓度测定方法快速、灵敏,特异性好,并成功应用于小鼠血浆中ZLA的药代动力学研究.本研究资料将为ZLA在AD治疗中的进一步临床前评估提供依据.
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LC-MS/MS法测定大鼠血浆中的野黄芩苷含量
目的:建立LC-MS/MS的分析方法测定大鼠血浆中的野黄芩苷,研究灯盏生脉胶囊中野黄芩苷在大鼠体内的药动学行为.方法:以噻氯匹定为内标,血浆样品经1％甲酸乙腈沉淀蛋白处理后,用LC-MS/MS法测定血浆中的野黄芩苷浓度.结果:野黄芩苷线性范围为1.31～670.00 ng· mL1(γ＞0.999),低定量浓度为1.31 ng·mL-1,回收率、日内、日间考察均符合生物样品分析要求.实验结果显示,野黄芩苷在大鼠体内出现多峰现象.结论:建立的LC-MS/MS定量分析方法灵敏、准确,可用于大鼠血浆中野黄芩苷的测定及其药代动力学研究.
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LC-MS/MS法检测人头发中利培酮及其代谢物9-羟利培酮含量的实验研究
目的:建立高效液相色谱-三重四级杆质谱联用(LC-MS/MS)法检测人头发中利培酮(RIP)及其代谢物9-羟利培酮(9-OH-RIP)含量的方法.方法:采用同位素内标氘4-利培酮(RIP-d4)及氘4-9-羟利培酮(9-OH-RIP-d4),流动相A为10 mmol/L醋酸胺溶液(甲酸调pH值为4.0),流动相B为乙腈,A/B=70/30,流速为0.3 mL/min,等度洗脱4.00 min.色谱柱为安捷伦Zorbax SB C18(2.1× 50mm,1.8 μm),柱温30℃.准确称取20 mg丙酮清洗过晾干剪碎成粉末的头发样本,加1N氢氧化钠(NaOH)超声2h,等量酸中和后,加200 μL1N氢氧化钠溶液及5.0 mL的甲基叔丁基醚(MTBE)提取涡旋1分钟,3000×g离心5 min后取上清液在40度水浴下氮气吹干后用100 μL流动相复溶,进样2μL经LC-MS/MS检测.MRM监测离子对:RIP:m/z 411.2→191.0,9-OH-RIP:m/z 427.2→207.1,RIP-d4:m/z 415.2→195.2,9-OH-RIp-d4:m/z 431.2→211.1.结果:利培酮及9-羟利培酮线性范围分别为0.5-25 ng/mg,0.0025-0.15 ng/mg,提取回收率均＞70.0％,方法回收率均在85.0％-115.0％之间,线性r均＞0.999,精密度和重现性RSD均＜15％.结论:本研究建立了采用LC-MS/MS法检测人头发中利培酮及9-羟利培酮含量的方法,该法快速、简单、准确、重现性好.
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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂Bis(9)-(-)-Meptazinol的小鼠和大鼠药代动力学研究
目的:研究新型乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂Bis(9)-(-)-Meptazinol(B9M)在小鼠和大鼠体内的药代动力学、组织分布和排泄过程.方法:应用本课题组前期报道的大鼠血浆中B9M的LC-MS/MS定量方法检测B9M皮下和静脉给药后小鼠血浆和脑组织中的含量,计算相应的药代动力学参数,测定B9M小鼠(1.5 mg/kg)和大鼠(1.0 mg/kg)皮下给药后不同时间点的组织分布和粪便、尿液中排泄量.结果:小鼠经皮下注射后,B9M可迅速进入血液(Tmax=0.25 h),血液中消除速度较慢(T1/2=18.09h),绝对生物利用度为115.95％.皮下注射后,B9M在脑内的达峰时间和半衰期分别是8h和18.75 h,生物利用度为44.67％.小鼠和大鼠皮下给药后广泛分布于各组织,以脾、肺、肾等血流量大的组织中分布多.B9M从体内排泄迅速,原型药物在小鼠和大鼠尿液和粪便中的排泄量低于3％.结论:皮下给药B9M在小鼠和大鼠体内具有易吸收、分布广泛、易排泄的特点,药代动力学特征优良,是极具研发潜力的抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)新药.
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脂质组学分析方法进展及其在癌症研究中的应用
脂质占人体内源性代谢物的一半以上,种类繁多,结构复杂,因而具有多种生物功能,与多种生命活动密切相关.脂质组学是代谢组学分支的新兴学科,它可以通过比较不同生理状态下脂质含量的变化,寻找代谢通路中关键的脂质生物标志物,终揭示脂质在各种生命活动中的作用机制.随着质谱技术的进步,脂质组学在疾病脂类生物标志物的识别、疾病诊断、药物作用机制的研究等方面已展现出广泛的应用前景.本文主要就脂质组学近几年的分析方法进展及其在癌症中的新应用进行了综述.
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LC-MS/MS定量测定人体血浆中阿托伐他汀浓度
目的:建立定量测定人体血浆中阿托伐他汀浓度的HPLC-MS/MS的方法.方法:以吲哚美辛为内标,采用Shim-packVP-ODS柱(150× 2.0 mm I.D.,5μm,日本Shimadzu Technologies Inc.公司)为固定相；乙腈-0.5％甲酸溶液(90:10,v/v)为流动相,流速为0.3 ml/min;通过电喷雾离子源(ESI),以正离子多反应监测模式进行检测.阿托伐他汀与内标用于检测的离子对分别为m/z 559.4 m/z 250.3和m/z 358.3 rn/z 139.2.结果:阿托伐他汀在0.10～20.00 ng/ml范围内与峰面积比值线性范围良好(r=0.9962),定量下限为0.10 ng/ml,日内日间精密度的RSD均小于12％,平均回收率大于71％.结论:所建方法准确度高,方法灵敏,专属性强且操作简便,可适用于阿托伐他汀的血药浓度测定和临床药代动力学研究.
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LC-MS/MS定量测定人体血浆中氨氯地平浓度
目的:建立定量测定人体血浆中氨氯地平浓度的HPLC-MS/MS的方法.方法:以克林霉素为内标,采用Shim-pack VP-ODS柱(150× 2.0 mm I.D.,5μm,日本Shimadzu Technologies Inc.公司)为固定相；乙腈-10 mmol/L乙酸铵溶液(90∶10,v/v)为流动相,流速为0.4 mL/min；通过电喷雾离子源(ESI),以正离子多反应监测模式进行检测.氨氯地平与内标用于检测的离子对分别为m/z409.3 m/z 238.2和rn/z 425.2 m/z 126.3.结果:氨氯地平在0.10～20.00 ng/mL范围内与峰面积比值线性范围良好(r=0.9968),定量下限为0.10 ng/mL,日内日间精密度的RSD均小于7％,平均回收率大于86％.结论:所建方法准确度较高,灵敏度好,专属性强且操作简便,可适用于氨氯地平的血药浓度测定和临床药代动力学研究.
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LC-MS/MS法同时检查乌蛇白芷胶囊中非法添加的醋酸泼尼松、双氯芬酸及布洛芬
目的 运用液质联用技术,建立乌蛇白芷胶囊中非法添加醋酸泼尼松、双氯芬酸及布洛芬的鉴别方法.方法 选用SHIMADZU shim-pack VP-ODS(250 mm ×4.6 mm)为色谱柱,0.02 mol/L乙酸铵(含0.1％乙酸水溶液)-乙腈(53∶47)为流动相,通过比对样品与对照品的色谱与质谱行为,对该制剂中是否添加醋酸泼尼松、双氯芬酸及布洛芬作定性鉴别.结果 醋酸泼尼松、双氯芬酸及布洛芬3种成分在样品中均被检出.结论 本方法选择性强,灵敏度高,可用于乌蛇白芷胶囊中非法添加醋酸泼尼松、双氯芬酸及布洛芬的定性鉴别.
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LC-MS/MS法测定宁心宝胶囊中腺苷的含量
宁心宝胶囊用于多种心律失常,房室传导阻滞等疾病.其内容物为新鲜冬虫夏草中分离得到的麦角菌科真菌科虫草头孢(Cephalospouium sinensis Chen.sp.nov)经液体发酵所得菌丝体的干燥粉末.
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LC-MS/MS法同时测定复方丹参颗粒和复方丹参滴丸中6种成分
目的 建立LC-MS/MS法同时测定复方丹参颗粒和复方丹参滴丸(丹参、三七、冰片)中丹参素钠、三七皂苷R1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、丹参酮ⅡA的含有量.方法 2种药物75％甲醇提取液的分析采用Eclipse Plus C1s色谱柱(3.0 mm× 150 mm,3.5 μm);流动相乙腈-0.1％甲酸,梯度洗脱;体积流量0.3 mL/min.结果 6种成分在各自范围内线性关系良好(R2≥0.995 9),平均加样回收率95.76％～ 105.74％,RSD l.86％～4.88％.除丹参素钠外,其他5种成分在复方丹参颗粒中的含有量均高于在复方丹参滴丸中.结论 复方丹参颗粒和复方丹参滴丸中主要成分含有量有明显差异,可能会影响临床疗效.
