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基于中药整合药理学平台探究大黄附子汤治疗重症急性胰腺炎的物质基础与作用机制
目的:采用整合药理学的方法探究大黄附子汤治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的物质基础与作用机制.方法:利用中药整合药理学计算平台检索查询大黄附子汤三味中药的活性成分、药物靶标,以及SAP的疾病靶标,建立药效成分-靶标-信号通路网络图并分析网络拓扑结构,探究大黄附子汤治疗SAP的物质基础与作用机制.结果:平台筛选出大黄附子汤158种药效成分,主要为糖类和苷类,及659个靶标,包括CGK、JUN、ATP1A1和KRAS等,作用的信号通路涉及炎症-内分泌-细胞-肿瘤-免疫-信号传导等多条代谢通路.结论:大黄附子汤可能通过调节多种炎性因子和细胞因子的释放、抑制氨基端激酶磷酸化,并调节内分泌系统和免疫活性发挥治疗SAP的作用,提示这些可能是该方治疗SAP的潜在机制和物质基础.
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《中医方剂大辞典》中消渴病方剂“核心药物-作用靶点”关联性挖掘研究
基于《中医方剂大辞典》数据库,应用中医传承辅助平台挖掘消渴病方高频药物,通过关联规则和聚类分析挖掘其核心药物及其组合;基于整合药理学平台挖掘药物-疾病关系,构建“药物-化合物-靶点”网络并富集分析关键靶点的基因功能、代谢通路,对其“核心药物-作用靶点”关联性进行挖掘分析,从而探讨其防治消渴病的分子机制.收集、整理并挖掘《中医方剂大辞典》中341首消渴病方剂,药物频次统计甘草常用,其次是麦冬、茯苓、人参、黄连等,药性偏于寒、温、平,药味偏于辛、苦、酸,归肺、胃、脾等经;其中17味药关联密切,人参、麦冬、茯苓、甘草为核心中药,麦冬是黄连、天花粉与核心中药联系的关键节点;应用整合药理学平台分析获得“人参、茯苓、甘草、麦冬”核心药物组合防治消渴病的10个关键核心靶点,包括已知疾病靶点(PLCD1,PIK3 R1,ENPP1)、潜在药物靶点(GNB1,ADCY1,AKT1,RAC1,PRKAA1,RHOA)、共同靶点(GCK).与“麦冬、黄连、天花粉”药物组合存在7个相同靶点(PLCD1,PIK3R1,ENPP1,ADCY1,AKT1,PRKAA1,GCK).这些靶点基因功能主要定位于胞质液、质膜等,参与三磷酸腺苷结合、蛋白质结合、血小板活化等;主要参与内分泌系统、信号转导、趋化因子信号通路、癌症通路等代谢通路,推测这些基因与消渴病(糖尿病)有潜在的关联关系.该研究应用中医传承辅助平台与整合药理学平台分析消渴病方剂的组方规律,挖掘获得其“核心药物-作用靶点”的关联性,为中医方剂防治消渴病的方剂筛选及其开发提供了依据和借鉴.
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整合药理学视角下的骨碎补治疗骨质疏松症作用机制研究
骨碎补在补充替代治疗骨质疏松症(osteoporosis,OP)的临床实践中具有重要意义.该研究基于整合药理学视角,探索骨碎补治疗OP的作用机制.测得6个骨碎补所含活性化合物成分,主要包括苷类和甾醇类;通过网络药理学分析模块,以“节点连接度”的2倍中位数为卡值,选取中药靶标-疾病基因互作网络的核心节点;在此基础上,计算“节点连接度”“节点紧密度”和“节点介度”等3个拓扑结构特征值,从而筛选出骨碎补治疗OP的4个核心靶标,包括甲状旁腺素1受体(PTH1R)、甲状旁腺素2受体(PTH2R)、降钙素受体基因(CALCR)和SPTBN1基因(SPTBN1);基于基因本体数据库GO和KEGG通路数据库,确定药物靶标基因所编码蛋白质的分子功能、细胞内定位及其所参与的生物学反应和通路.结合富集计算,预测骨碎补治疗OP可能通过循环系统、神经系统、能量代谢、催乳素信号通路、GnRH信号通路、神经营养因子信号通路等生物合成过程及作用通路发挥作用.该研究结论与现有研究结果有一定呼应,探索出的新靶点、新通路也可为骨碎补治疗OP进一步验证性研究提供理论依据.
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基于整合药理学策略的元胡止痛方研究进展
中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段,探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律,是中药研究的关键科学问题之一.目前,中药研究存在整体与局部脱节、宏观与微观脱节、体内过程与活性评价脱节,整合药理学的提出,为解决中药研究“碎片化”问题提供了一条切实可行的途径.近年来,该课题组采用整合药理学策略,对元胡止痛方进行了系统研究,建立了“化学指纹-代谢指纹-网络靶标”和“肠吸收-活性评价-数据挖掘”2个研究模式,从计算、体外和体内多个层次建立了该方剂的化学成分与生物活性之间的交互规律,为该方剂的质量控制、药效物质基础及其药理作用机制提供了依据,该文对相关研究进展进行综述.
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基于数据挖掘和整合药理学平台的藏医治疗脾胃病用药规律及作用机制
探索藏医治疗脾胃病的组方用药规律,分析其方剂可能存在的药物靶标及相互作用,揭示藏医治疗脾胃病的作用机制.收集藏医治疗脾胃病的方剂,采用中医传承辅助平台(TCMISS)分析药物间的关联规则,挖掘核心药物及新处方;借助整合药理学平台V1.0软件的分析功能构建“药物-化合物-靶点”网络,并研究藏药五味石榴散治疗脾胃病各药物靶标间的相互作用关系及其相关通路.在藏医治疗脾胃病216首方剂中,石榴子出现的频次高(118次),其次是白豆蔻(107次)、荜茇(107次)等;利用关联规则(支持度≥34％,置信度≥0.85)演化得出藏医治疗脾胃病12首新处方;经典方藏药五味石榴散中的药物靶标5 242个,通路20条(FDR ＜0.01).提出藏医治疗脾胃病以增生“胃火”为思路,以理气健脾为主药,其作用机制可能是通过调控消化液、质子泵、线粒体以及机体对微生物的免疫功能等多靶标、多通路共同干预实现.
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中药整合药理学计算平台的开发与应用
以中医药大数据为驱动,模型构建和生物信息技术为手段,该课题组开发一个网络版的中药整合药理学数据和计算平台.本平台以中医药大数据(中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库、疾病症状靶标数据库)为支撑,以人工智能、数据挖掘、网络科学等为手段,构建满足个体需求的自助式服务平台.通过建立“中药方剂-化学成分-作用靶标-疾病靶标”多维度关联的有效工具,能够有效揭示中药药效物质基础及其分子机制.中药整合药理学数据和计算平台在中药质量评价、中药临床重定位、中医原创思维揭示、方剂配伍的分子机制、中药新药研发等方面,具有较好的应用前景.
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整合药理学:中药现代研究新模式
中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段,探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律,是中药研究的关键科学问题之一.在当前研究中,中药方剂研究存在整体与局部脱节、宏观与微观脱节、体内过程与活性评价脱节,为此,该文提出了整合药理学,从多层次、多环节对中药方剂与机体的相互作用关系进行系统解析,从而揭示中药方剂物质实体与生命活动的交互规律,形成中药现代研究的新模式,促进组合药物的发展.
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基于数据挖掘和整合药理学的人参用药规律分析及治疗冠心病的分子机制探讨
古有《神农本草经》《本草纲目》等著作记载,人参作为上品药物,以大补元气之功效应用临床.现有文献报道,人参主要的活性成分为人参皂苷,现代研究发现人参单体皂苷对心血管相关疾病有疗效.该文拟通过中医传承辅助平台及整合药理学平台,初步阐明人参传统功效——大补元气与心血管疾病的关联性.借助中医传承辅助平台——中药成方数据库,获知人参中成药制剂治疗现代疾病的规律,从而将传统功效与现代医学相关联;并运用整合药理学平台对其药物靶标及基因功能、代谢通路富集进行分析,进一步探讨人参治疗冠心病的分子机制,旨在挖掘人参治疗冠心病的分子机制.《中药成方制剂》含人参方剂307首,主治疾病87种,人参中成药制剂主要治疗的西医疾病为冠心病;整合药理学平台分析人参治疗冠心病的分子机制发现,人参药物靶标有1 556个,其主要与线粒体呼吸过程相关.人参皂苷类化学成分Ra1,Ra2,Rb1,Rb2,Rg1,Ro等通过作用PRKAA1,PRKAA2,NDUFA4,COX5B,UQCRC1等靶标,影响趋化因子、非酒精性脂肪肝、促性腺激素、碳素代谢、糖代谢等通路间接治疗冠心病.该文初步阐明了人参多成分、多靶点、协同作用的分子机制.
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基于整合药理学的中药现代研究进展
整合药理学(integrative pharmacology,IP)是研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律和作用原理的一门学科,强调"整体与局部"、"体内与体外"、"体内过程与活性评价"等多层次、多环节的整合研究.经过4年的发展与实践,整合药理学的理论与方法得到了广泛的关注与应用.为了促进该学科更好、更快发展,该文从概念、研究内容、研究方法、应用领域等方面进行系统综述.
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基于整合药理学的越鞠丸"异病同治"研究
中药经典方剂越鞠丸具有理气解郁,宽中除满的功效,现用于抑郁症和胃肠道相关疾病的治疗.该文采用整合药理学的研究方法,对越鞠丸治疗抑郁症和胃肠道功能紊乱的作用靶标、信号通路进行预测,并探讨该方"异病同治"的分子机制.首先通过Human Phenotype Ontology数据库收集疾病靶标,得到抑郁症的疾病相关靶标共计201个,胃肠道功能紊乱相关靶标共计474个,两者共同靶标95个.其次用整合药理学平台进行药物靶标、GO功能、KEGG通路、核心靶标网络和中药-成分-关键药靶-通路网络的预测和分析,得到 ATP1A1,KRAS,PRKAA1等关键靶标,并富集到神经元凋亡过程(neuron apoptotic process)、神经营养因子信号通路(neurotrophin signaling pathway)、5-羟色胺能突触(serotonergic synapse)、一氧化氮合酶活性调节(regulation of nitric-oxide synthase activity)以及胆汁分泌(bile secretion)、胃酸分泌(gastric acid secretion)等与抑郁症和胃肠道功能紊乱相关的功能和通路,终推测5-羟色胺能突触、一氧化氮合酶活性的调节可能是抑郁症和胃肠道功能紊乱的共同过程.该文基于整合药理学分析方法整体认识越鞠丸的作用特点,有助于阐明其对于抑郁症和胃肠道功能紊乱异病同治的作用机制.
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还少胶囊治疗月经不调的药效学评价及分子机制研究
还少胶囊应用于月经不调已取得了很好疗效,药效研究表明还少胶囊可明显促进幼鼠性腺发育,提高其卵巢指数,可升高大鼠血清雌二醇水平,降低大鼠血清卵泡刺激素水平,对雌激素和催产素所致小鼠痛经和醋酸所致小鼠疼痛具有明显抑制作用.由于中药复方成分的复杂性,其治疗月经不调的物质基础和分子机制尚未得到阐释,该研究借助整合药理学平台,对其进行探讨.在整合药理学平台(http: //www.tcmip.cn/) 中药材数据库收集了还少胶囊中13味药的所有化学成分共631种,建立了还少胶囊的化学成分数据库,进行了潜在靶标预测;同时建立了"menstrual"的候选疾病靶标;基于PPI相互作用数据库,构建了还少胶囊药物潜在靶标与疾病靶标相互作用网络,筛选出关键靶标485个,疾病与药物共有靶点为PPP2CB, PRKCB,DGKA,PPP2CA,与蛋白磷酸化、蛋白激酶活性相关;基因功能分析和通路富集分析表明还少胶囊作用通路集中在内分泌系统、促性腺激素释放激素信号转导通路、雌激素信号转导通路、催产素信号途径、甲状腺激素信号通路、VEGF信号通路、FCεRI信号通路等.该研究从动物水平验证了还少胶囊对月经不调的有效性,中药整合药理学平台预测结果为有效成分和分子机制的进一步研究提供了方向指引,同时动物实验已部分验证了中药整合药理学平台预测的准确性.
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基于数据挖掘的芍药治疗心系疾病"成分-靶标-通路"分析
该文在总结芍药在心系疾病应用的文献记载和现代应用的基础上,通过中药整合药理学计算平台对其药物与疾病的作用靶点进行预测,进而阐述芍药治疗心系疾病的分子机制,为芍药后续研究提供理论依据与方法参考.古籍有载芍药具有"除血痹,破坚积,止痛,利小便,利营气"等功效,多次被用于治疗心系疾病,有些组方流传至今仍被医者青睐;随着科学发展,芍药治疗心系疾病真正发挥作用的化学成分和这些成分与机体之间的相互关系成为研究热点.为了进一步揭示芍药治疗此类疾病的药效物质基础及其分子机制,借助整合药理学平台分析得到芍药治疗心系疾病的多个靶标以及通路.其中药物和疾病的共性靶标ATP1A1与能量相关、HDAC2与心肌肥厚相关,主要的药物靶标GCK,CHUK,PRKAA2间接调控心血管疾病;得到的多个疾病通路,通过影响能量代谢、酶活性和基因表达等途径干预冠心病、心肌缺血、心肌肥大等多种疾病.综上所述芍药既能通过直接作用心肌细胞调控其基因表达,保护心脏;又可以干预其他疾病通路间接影响心功能,发挥治疗作用.该文对芍药治疗心系疾病的分子机制探讨在计算机预测分析水平,具体作用机制需进一步实验验证.
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基于整合药理学平台的柴胡-黄芩药对抗抑郁的分子机制研究
小柴胡汤为中医经典方药,现代研究证明其对抑郁症的疗效确切.但由于中药复方的复杂性,其抗抑郁症的药理学机制难以明晰.柴胡-黄芩是小柴胡汤核心配伍,该研究以柴胡-黄芩为研究对象,借助整合药理学平台,对其治疗抑郁症的分子机制进行研究探讨.对柴胡-黄芩药对预测共得到116个活性成分,其中柴胡62个,主要为柴胡皂苷类、酸类、醇类等;黄芩54个,主要为黄酮类和苷类.其抗抑郁作用涉及118个核心靶标,其中包括22个直接靶标,如五羟色胺受体(HTR2C),转录激活因子1,2(ATF1,ATF2),δ 型阿片受体(OPRD1),μ 型阿片受体(OPRM1),κ 型阿片受体(OPRK1),肌醇单磷酸酶1 (IMPA1),Toll样受体4(TLR4),组胺 H1 受体(HRH1),神经营养因子酪氨酸激酶受体1(NTRK1),糖原合成酶激酶-3β (GSK3β)等;其抗抑郁作用涉及RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、转录因子的结合、细胞质、转录调控DNA模板、酶结合、内分泌系统、神经系统、神经营养因子信号通路、细胞生长和死亡、信号转导分子、甲状腺激素信号传导通路等相关生物过程和代谢通路.该研究为进一步研究该药对抗抑郁作用机制提供科学依据.
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含白芷方剂组方规律及核心药对"白芷-川芎"分子机制的研究
该研究先借助中医传承辅助平台,对含白芷方剂的组方规律进行分析,获得核心组合药对"白芷-川芎",并对"白芷-川芎"的临床用药规律进行系统分析,然后运用整合药理学思维对核心组合药对"白芷-川芎"治疗头痛的分子机制进行探讨,旨在发现白芷的配伍规律及其干预头痛的分子机制,为白芷及其组方的后续研究提供理论依据及参考.《中医方剂大词典》共收录含白芷方剂3 887种,涉及中药2 534味,将支持度设置为20％进行分析,共得到常用配伍组合16个,主治疾病15种,白芷常应用于治疗头痛,核心组合"白芷-川芎"在头痛的治疗中亦较为常用,与古籍记载相吻合.在整合药理学平台中建立"白芷-川芎"化学数据库,检索并添加头痛、偏头痛相关疾病靶标,构建"成分-靶标-通路"核心网络图,对"白芷-川芎"治疗头痛的分子机制进行研究.结果发现,"白芷-川芎"核心组合有37个化学成分与头痛治疗密切相关,这些成分可通过调节5-羟色胺,或作用于炎症相关靶标及嘌呤代谢、丙酮酸代谢、脂肪酸降解、碳代谢、糖异生等多条能量代谢有关通路来达到治疗头痛的目的.
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基于中药整合药理平台的辛夷—苍耳子药对治疗鼻炎的作用机制研究
辛夷及苍耳子被广泛用于治疗各种鼻炎,并取得良好效果.本研究借助中药整合药理学平台检索辛夷—苍耳子的治疗鼻炎作用靶点,探讨该药对治疗鼻炎的药效物质基础及其分子机制,为辛夷—苍耳子有效成分辨识及其质量控制、分子机制与临床应用提供科学依据.
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基于中药整合药理学平台的生脉饮治疗心律失常的分子机制
生脉饮被广泛应用于心律失常并取得了很好的疗效,由于中药复方的复杂性,其治疗心律失常的药理学机制尚未得到阐释.本研究借助中药整合药理学平台,对生脉饮治疗心律失常分子机制进行研究.结果显示,生脉饮可能通过作用于碳代谢、嘌呤代谢、糖类代谢等能量代谢相关通路或通过调节ATP水平来达到对心律失常的治疗作用.本研究还得到生脉饮中发挥这一作用的主要药物成分可能是人参.
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含党参方剂的数据挖掘及防治胃肠道疾病的分子机制
基于数据挖掘工具分析含党参高频对药的用药规律,利用网络药理学方法预测防治胃肠疾病的分子作用机制.筛选含党参方剂,使用R语言关联规则对筛选方进行数据挖掘,筛选同时满足support≥0.3、confidence≥0.9的高频组合,利用中药整合药理学平台(TCMIP)预测高频对药的"中药-疾病"关键核心靶点,构建"中药-化合物-靶点-通路"网络,探究含党参高频对药在防治胃肠疾病中的分子作用机制.通过Systems DockWebSite对成分与靶点进行分子对接验证.从543首含党参方剂数据中筛选得到185首标准方剂,关联分析获得含党参高频对药共6个,党参与当归、甘草、白术、茯苓、陈皮、黄芪密切相关;高频对药与补中益气汤(党参、当归、甘草、白术、陈皮、黄芪、柴胡、升麻)相似;整合药理学平台发现6组党参高频对药均与靶点POMC、OPRM1、CCR9、HTR2C有关;预测含党参高频对药防治胃肠疾病已知靶点(HTR2C、POMC、OPRM1、CCR9、OPRD1)和潜在药物作用靶点(GNB1、GCK、SDHD、SLC25A2、DHRS4).Gene Ontology(GO)富集分析显示,其生物功能主要定位在线粒体、髓鞘,参与三羧酸循环、血小板活化、天门冬氨酸代谢等生物过程;KEGG通路富集分析显示,其疾病代谢通路主要与氨基酸代谢、能量代谢、内分泌代谢等有关.含党参高频对药在防治胃肠疾病中存在多个靶点与神经细胞密切相关,推测其可能通过脑-肠轴、神经内分泌系统来发挥治疗作用.
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溃疡性结肠炎中药组方规律及整合药理学分子机制探索
目的 通过中医传承辅助系统进行溃疡性结肠炎方剂经典名方和新方数据挖掘,运用整合药理学平台分析组方潜在作用分子靶点和信号通路.方法 收集《中医方剂大辞典》治疗溃疡性结肠炎的组方,采用关联规则、复杂系统熵聚类等方法,确定各药物使用频次及关联规则,挖掘经典名方新方.应用整合平台靶标预测、网络构建等功能,获得经典名方和新方的成分-靶标网络、组方-溃疡性结肠炎相关靶标网络,通过功能分析和通路分析比较了经典名方与新方作用的溃疡性结肠炎相关靶标分子机制.结果 对筛选出的257个处方进行分析,确定处方药物使用频次,药物之间关联规则,挖掘6个核心组合和3首新方,并进一步对比了经典名方和新方之间的可能分子机制差异.结论 联用中医传承辅助系统以及整合药理学平台,可以从宏观和微观角度对溃疡性结肠炎的中药治疗挖掘经典名方和新方并研究潜在分子机制,为研究经典名方和衍生品提供了方向指导.
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基于中药整合药理学计算平台的当归贝母苦参丸治疗前列腺疾病分子机制研究
目的 基于整合药理学思路和方法,对经方当归贝母苦参丸治疗前列腺疾病的物质基础及分子机制进行初步分析.方法 利用中药整合药理学计算平台(TCM-IP,www.tcmip.cn)预测当归贝母苦参丸治疗前列腺疾病的主要活性成分及作用靶点,筛选关键靶标并进行通路富集分析,构建当归贝母苦参丸“中药材-核心成分-关键靶标-主要通路”多维网络,探索其治疗前列腺疾病的可能机制.结果 筛选出当归贝母苦参丸治疗前列腺疾病的候选关键靶标532个,获得候选关键靶标的gene ontology (GO)分析结果1 840条,KEGG通路富集分析结果194条.“中药材-核心成分-关键靶标-主要通路”网络关联分析结果获得当归贝母苦参丸治疗前列腺疾病的核心成分65个(当归29个、浙贝母11个、苦参26个,其中有1个成分为当归和浙贝母的共有成分),作用于转录因子结合、凋亡负性调控等关键靶标,通过雌激素、凋亡、趋化因子等信号通路,发挥细胞周期、细胞凋亡与增殖失衡调控等作用,这可能是其治疗前列腺疾病的相关分子机制.结论 当归贝母苦参丸是以多成分交互作用于多靶点,通过多通路参与调控良性前列腺增生症(BPH)、前列腺癌等疾病发生发展过程,从而发挥一定的治疗作用.
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基于整合药理学平台的中药防己治疗高血压分子机制研究
目的:运用整合药理学平台挖掘中药防己潜在高血压基因靶点,研究中药治疗高血压的分子机制.方法: 运用整合药理学平台具有的目标预测和网络建设的功能模块,计算获得防己的成分-靶标网络,并进一步计算出防己-高血压相关靶标网络,探索研究防己作用的高血压相关靶标分子机制.结果:防己共挖掘获得198个与高血压相关的靶点,其中化学成分潜在作用节点59个,已知作用节点20个,明确存在直接作用的节点有血管紧张素Ⅱ2型受体( AGTR2)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AGTR1)、前列环素受体(PTGIR)、溶质载体家族12成员3(SLC12A3)、内皮素-1(EDN1).防己化学成分GO富集和KEGG通路富集显示与高血压存在密切的关联性,靶标分子机制较为清晰.结论: 通过整合药理学平台,深度挖掘了中药防己化学成分疾病作用靶点,研究了其潜在分子机制,寻找到潜在的影响因素,为进一步研究提供方向指南.
