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LY294002联合Ad-PTEN对肺腺癌脑转移裸鼠移植瘤的治疗作用
目的 观察PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)抑制剂2-(4-吗啉基)-8-苯基-4氢-1-苯并吡喃-4酮(LY294002)联合Ad-PTEN(合PTEN基因的重组腺病毒)对人肺腺癌脑转移裸鼠移植瘤的抗肿瘤作用,初步探讨其可能的作用机制,为临床有效治疗肺癌脑转移提供实验资料.方法 将实验裸鼠24只随机分为4组,即DMSO对照组、空载病毒组、LY294002治疗组及LY294002与Ad-PTEN联合治疗组.肿瘤组织块直接皮下种植法建立肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型,定期测量动物体重及肿瘤直径;应用Western blotting法检测肿瘤细胞的PTEN、p-Akt、PI3K、CyclinD1、Bcl-2、Caspase-3、MMP-2、9、p-FAK的表达水平;结果 LY294002与Ad-PTEN联合治疗组对人肺腺癌脑转移裸鼠移植瘤抑制作用较对照组及LY294002治疗组均明显增强(均P＜0.01);与对照组及LY294002治疗组比较联合治疗组Caspase-3、PTEN表达显著升高(均P＜0.05),PI3K、p-Akt、CyclinD1、MMP2、9、p-FAK、Bcl-2的表达均显著下降(均P＜0.05).结论 LY294002与Ad-PTEN联合治疗可以显著提高对人肺腺癌脑转移裸鼠移植瘤的抑制作用.其机制可能与下调PI3K/AKT信号通路下游蛋白有关.
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PI3K抑制剂对转化生长因子β1诱导人肾小管上皮细胞Smad泛素化调节因子2表达的影响
目的 探讨体外条件下转化生长因子β1(TGF-β1)对人近端肾小管上皮细胞系(HK-2)表达Smad泛素化调节因子2(Smurf 2)的诱导情况,以及PI3K抑制剂LY294002对其的影响.方法 应用RT-PCR法检测Smurf 2 mRNA的表达,应用Western印迹法检测Smurf 2蛋白的表达.结果 HK-2细胞有基础量的Smurf 2 mRNA和蛋白的表达,TGF-β1呈时间和剂量依赖性增加HK-2细胞Smurf 2 mRNA和蛋白的表达(P＜0.01).PI3K抑制剂LY294002呈剂量依赖性抑制TGF-β1(100 pM)所诱导的HK-2细胞Smurf 2 mRNA和蛋白的表达(P＜0.01).结论 在体外,TGF-β1可能通过PI3K/AKT通路诱导HK-2细胞Smurf 2 mRNA和蛋白的表达.PI3K抑制剂LY294002可抑制Smurf 2 mRNA和蛋白的表达.
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PI3K抑制剂联合Ad-PTEN对裸鼠移植胶质瘤的治疗作用
目的 本研究旨在观察磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)抑制剂LY294002联合含PTEN基因的重组腺病毒(Ad-PTEN)对人脑胶质瘤裸鼠移植瘤的抗肿瘤作用,初步探讨其可能的作用机制.方法 将实验动物24只随机分为4组,即胶质瘤模型给予DMSO对照组、空载对照组、LY294002治疗组及LY294002与Ad-PTEN联合治疗组.皮下接种LN229人脑胶质瘤细胞建立胶质瘤裸鼠皮下移植瘤模型,定期测量动物体质量及肿瘤直径;应用免疫组化法检测肿瘤细胞的PTEN、p-Akt、PCNA、CyclinD1、Caspase-3、MMP-2、p-FAK的表达水平.结果 联合治疗组对人脑胶质瘤裸鼠移植瘤抑制作用较对照组及LY294002治疗组均明显增强(均 P <0.01) ;与对照组及LY294002治疗组比较联合治疗组Caspase-3、PTEN表达显著升高(均 P <0.05),p-Akt、CyclinD1、MMP2、p-FAK的表达均显著下降(均 P <0.05).结论 LY294002与Ad-PTEN联合治疗可以提高对裸鼠移植人脑胶质瘤的抑制作用.
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PI3K抑制剂BKM120体外抗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的作用
[目的]探讨PI3K抑制剂BKM 120体外对结外鼻型NK/TL细胞淋巴瘤(ENKTL)的疗效.[方法]BKM120处理ENKTL细胞SNK6和SNT8后,CCK8试剂盒检测细胞增殖,PI单染色法检测细胞周期,Annexin V/PI双染色法检测细胞凋亡,Western Blotting检测p-PI3K、AKT、p-AKT以及细胞周期相关蛋白的表达情况.BKM 120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合处理SNK6和SNT8细胞,金正均“Q”值法分析联合作用效应.[结果]BKM120能够有效抑制SNK6、SNT8细胞的增殖,其IC50值分别为(0.23±0.013)μmol/L和(0.17±0.011) μmol/L.BKM 120能使SNK6、SNT8细胞阻滞于G1期,1.0 μmol/L的BKM120使SNK6、SNT8细胞G1期比例较对照组分别增加(12.53±1.31)％(P=0.013)和(30.15±2.79)％(P=0.001).0.5 μmol/L和1.0 μmol/L的BKM 120处理后,SNK6和SNT8细胞均无明显凋亡.此外,BKM120能够降低SNK6、SNT8细胞的p-PI3K、AKT、p-AKT和Cyclin D1的表达.BKM120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合处理SNK6和SNT8细胞,Q值处于0.85至1.15之间,BKM 120与mTOR抑制剂、化疗药物联合应用时具有相加作用.[结论]BKM120能够有效抑制ENKTL细胞SNK6和SNT8的增殖,该抑制效应的机制之一是将细胞周期阻滞于G1期.BKM120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合应用,具有相加作用.
关键词： BKM120 PI3K抑制剂 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤 -
PI3K抑制剂XC302连续给药治疗晚期实体肿瘤的Ⅰ期临床耐受性试验
[目的]确定PI3K抑制剂XC302连续口服给药的剂量限制性毒性(DLT)和大耐受剂量(MTD),评估其耐受性并初步观察XC302治疗晚期实体肿瘤患者的疗效.[方法]常规治疗失败的晚期实体肿瘤患者分别进入4个组别接受XC302每天1次或每天2次口服治疗,起始剂量为50 mg/d,按“3+3”模式进行剂量递增或根据前一阶段试验结果调整.根据NCI-CTCAE 3.0版毒性评定标准评估不良反应.按RECIST 1.0版标准进疗效评估.[结果]共入组30例晚期肿瘤患者.XC302连续给药常见的不良反应包括白细胞减少(23.3％)、血红蛋白下降(30％)、恶心(20％)、谷丙转氨酶(ALT)升高(63.3％)及谷草转氨酶升高(AST)(50％)、碱性磷酸酶升高(ALP)(23.3％)和谷氨酰转肽酶升高(GGT)(26.7％).DLT为可逆的3度ALT和AST升高.MTD为100 mg每天一次(空腹)及75 mg qd(餐后).23例患者进行了疗效评价,12例(52.5％)达到稳定(SD).有1例软组织肉瘤患者无进展生存期(PFS)长达64周.[结论]PI3K抑制剂XC302连续口服给药总体耐受性良好且治疗晚期实体肿瘤有较高的疾病控制率,值得进一步研究.
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PI3K通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展
磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,PI3K介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动.因此PI3K被认为可能与多种肿瘤的发生发展密切相关,以PI3K为分子靶点进行的抗肿瘤机制方面的研究近年来备受关注.本文就近年来有关PI3K通路及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述.
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4-吗啉喹唑啉类PI3K抑制剂的合成及活性研究
目的 寻找具有新型骨架结构的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂.方法 基于活性化合物,利用“杂交”设计原理,设计和合成了系列4-吗啉喹唑啉类衍生物.结果 目标化合物经1HNMR、质谱确证结构,并评价了其对Rh30细胞的增殖抑制活性.结论 大部分化合物具有较好的抑制活性,化合物8b的活性强,其IC50达0.8μmol· L-.4-吗啉喹唑啉是一类新型的PI3K抑制剂骨架,值得进一步进行结构修饰研究.
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PI3K抑制剂对四氯化碳刺激的肝星状细胞增殖和Ⅰ型胶原表达的影响
目的 探讨PI3K抑制剂对四氯化碳(CCl4)刺激的肝星状细胞(HSC)增殖和Ⅰ型胶原表达的影响,为肝纤维化的治疗提供理论基础.方法 将液氮保存下的HSC株,于37℃,50 mL/L CO2孵育箱中复苏传代培养,同步化后将细胞分为5组:空白对照组、CCl4组、CCl4+1 μmol/L PI103组、CCl4+2μmol/L PI103组、CCl4 +4 μmol/L PI103组,分别培养48 h.用透射电子显微镜初步观察了细胞形态改变；MTT比色法测定细胞增殖情况；免疫细胞化学测定细胞的Ⅰ型胶原表达情况.结果 CC14组与空白对照组比较,细胞生长旺盛,细胞数目增多,Ⅰ型胶原表达增多；透射电子显微镜下可见CCl4+4μmol/L PI103组比CCl4组凋亡细胞显著增多,细胞数目减少；MTT和免疫细胞化学实验结果显示,与CCl4组比较,CCl4+1μmol/L PI103组、CCl4 +2μmol/L PI103组、CCl4 +4μmol/L PI103组细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,随着PI103剂量加大,细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,但CCl4+4 μmol/L PI103组和CCl4+2μmol/L PI103组比较,细胞的增殖无明显变化.结论 PI3K抑制剂PI103可抑制活化的HSC的增殖,促进其凋亡以及减少其Ⅰ型胶原的表达.
关键词： PI3K抑制剂 肝星状细胞(HSC) 增殖 Ⅰ型胶原 肝纤维化 PI3K/Akt信号通路
