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免疫健全小鼠Panc02胰腺癌发展过程中髓系来源抑制细胞与肿瘤相关巨噬细胞动态变化
目的 建立免疫健全小鼠胰腺癌皮下种植瘤模型,利用该模型观察胰腺癌发展过程中CD11b+GR-1+髓系来源抑制细胞(MDSC)及其亚群CD11b+ Ly6CkwLy6G+粒细胞型MDSC(PMN-MDSC)及CD11b+ Ly6C+Ly6G-单核细胞型MDSC(Mo-MDSC),F4/80+肿瘤相关巨噬细胞(TAM)及其亚群F4/80+ CD16/32+ CD206-M1型TAM、F4/80+ CD16/32-CD206+ M2型TAM在外周血及肿瘤组织中的动态变化过程.方法 利用C57B6/J小鼠同源Panc02胰腺癌细胞建立皮下种植瘤模型.根据肿瘤大小将其分为T1 ～ T4期.利用流式细胞染色法观察外周血及肿瘤组织中上述免疫细胞群的动态变化过程.结果 随着胰腺癌进展,外周血及肿瘤组织中MDSC呈逐渐增多趋势[外周血T1比T4为(4.95±1.03)％比(36.45±6.43)％,P＜0.01;肿瘤组织T1比T4为(2.95±2.95)％比(18.17±3.30)％,P＜0.01];其中以PMN-MDSC增高为主[外周血T1比T4为(29.73±10.30)％比(66.40±12.10)％,P＜0.01;肿瘤组织T1比T4为(24.73±10.81)％比(73.17±10.81)％,P＜0.01],而Mo-MDSC无明显变化[外周血T1比T4为(10.30±1.90)％比(9.87±1.91)％,P＞0.05;肿瘤组织T1比T4为(9.10±1.01)％比(9.90±2.21)％,P＞0.05];T1 ～T3期外周血M1及M2均增多[M1:T1比T3为(6.30±1.25)％比(20.17±2.31)％,P＜0.01;M2:T1比T3为(0.87±0.21)％比(5.40±0.85)％,P＜0.01],但M2/M1比值逐渐增大;T4期M1骤然减少[T3比T4为(20.17±2.31)％比(10.77±1.52)％,P＜0.01],但M2持续增多[T3比T4为(6.80±0.75)％比(8.97±1.20)％,P＜0.05],M2/M1比值进一步增大;T1～ T4期肿瘤组织中M2持续增多[T1比T4为(2.94±0.51)％比(13.44±2.95)％,P＜0.01],M1无明显变化[T1比T4为(6.49±1.39)％比(7.26±1.96)％,P＞0.05],M2/M1比值明显大于同期肿瘤外周血.结论 外周血及肿瘤组织中PMN-MDSC×M2/M1可以有效地反映胰腺癌荷瘤鼠肿瘤负荷,有可能成为预测胰腺癌患者预后的有效指标.
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髓系来源抑制细胞及其在肿瘤免疫耐受中的作用
由于晚期肿瘤患者的免疫功能处于抑制状态,许多在动物实验中建立的肿瘤免疫疗法(如肿瘤疫苗等)应用于临床后疗效甚微.肿瘤衍生的细胞因子能诱导多种抑制性细胞,抵抗机体抗肿瘤的天然免疫和适应性免疫应答.这些免疫抑制细胞包括调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、肥大细胞、Ⅱ型NKT细胞及髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)等,一种或多种抑制性细胞可同时存在于肿瘤患者体内,其中,MDSC几乎存在于所有肿瘤患者体内,而且数量多,体内分布广,免疫抑制作用强,是介导肿瘤免疫逃逸的主要细胞群体[1-3].本文将就近十年研究报道的MDSC的特征、诱生及募集、免疫抑制功能和机制,以及针对MDSC的靶向治疗等方面作一综述.
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髓系来源抑制细胞与胰腺癌的研究进展
目的 总结髓系来源抑制细胞(MDSC)与胰腺癌的研究进展并探讨今后的研究方向.方法 通过收集国外数据库PubMed、Web of Science、EMBASE及国内数据库CNKI、万方、维普等近5年来的相关文献并进行综合分析.结果 MDSC作为胰腺癌微环境中的重要组成部分,处于肿瘤免疫调控的核心,与胰腺癌细胞及星状细胞形成复杂的调控网络.MDSC可促进胰腺癌发生、发展,且胰腺癌患者外周血MDSC数目与其预后呈明显负相关,但尚缺乏MDSC与胰腺癌化疗及转移的相关研究.结论 以MDSC为靶点的胰腺癌综合治疗具有光明的前景,但仍需在多方面进行进一步深入研究.
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髓系来源抑制细胞的作用机制及其与感染性疾病的关系
近年来,人们发现肿瘤和感染性休克等疾病患者体内有一群髓系来源的细胞,其形态幼稚,具有分化潜能及免疫抑制功能,通常称其为髓系来源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells;MDSCs).MDSCs会在肿瘤及感染时增多,同时在淋巴器官及病变部位大量聚集并活化,并通过多条途径下调机体的免疫应答,发挥免疫抑制作用.在这篇综述中,我们讨论MDSCs的定义、分群、扩增机制和抑制功能以及这些细胞在感染免疫中的作用.
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髓系来源抑制细胞在胃癌患者外周血和肿瘤组织中的数量及其临床意义
目的 观察髓系来源抑制细胞(MDSC)在胃癌患者外周血的数量和肿瘤组织、癌旁组织的表达,探讨MDSC的数量与胃癌患者临床病理特征间的关系.方法 收集62例胃癌患者外周血和其中12例患者的新鲜肿瘤组织和癌旁组织以及20份健康志愿者外周血,流式细胞仪分析HLA-DR-CD33+ CD11b+MDSC的数量,采用One-way ANOVA和Mann-Whitney U检验以及t检验分析胃癌患者外周血MDSC的数量与肿瘤的浸润深度、分化程度、患者TNM分期和淋巴结转移的关系.结果 和健康志愿者相比,初诊胃癌患者外周血MDSC数量增加(P＜0.01);MDSC在胃癌患者外周血的数量与肿瘤的浸润深度、分化程度、患者TNM分期和淋巴结转移显著相关(P＜0.05);MDSC在同一病人胃癌组织中的表达明显高于癌旁组织;复发/转移组患者外周血MDSC的数量明显高于无复发/转移患者(P＜0.05);胃癌患者外周血HLA-DR-CD33+ CD11b+MDSC高表达负性协同刺激分子T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3).结论 MDSC在胃癌患者外周血的数量与肿瘤恶性程度及复发转移密切相关.
关键词： 髓系来源抑制细胞 胃癌 肿瘤免疫逃逸 T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3 -
肿瘤微环境中髓系来源抑制细胞对T细胞免疫活性抑制的分子机制
髓系来源抑制细胞(MDSC)根据其起源和功能而命名,由巨噬细胞、树突状细胞(DC)及粒细胞等细胞的前体细胞组成.肿瘤免疫逃逸与肿瘤微环境中MDSC介导的抗肿瘤免疫抑制相关,肿瘤微环境中的MDSC主要通过抑制T细胞的免疫活性来发挥免疫抑制作用.根据MDSC与T细胞之间的接触方式,肿瘤微环境中的MDSC抑制T细胞免疫功能的分子机制可分为直接抑制和间接抑制两类,其中MDSC通过产生细胞因子影响T细胞功能和细胞之间膜受体配体相互作用发挥抑制T细胞功能的方式为直接抑制,而MDSC通过影响T细胞代谢从而影响T细胞功能及通过其他细胞发挥抑制T细胞功能的方式为间接抑制.制定针对MDSC的治疗策略时,需综合考虑上述多种分子机制共存的可能性.
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髓系来源抑制细胞的功能及其与自身免疫性疾病关系的研究进展
髓系来源抑制细胞(MDSC)是一群具有异质性的髓系细胞,在肿瘤、感染、创伤和自身免疫性疾病等病理状态下,会异常扩增并发挥免疫抑制作用.MDSC主要通过上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶(Arg)的表达,增加一氧化氮(NO)、活性氧(ROS)和过氧化硝酸盐(ONOO-)浓度,诱导调节性T细胞(Treg)分化等途径抑制获得性免疫;通过削弱自然杀伤(NK)细胞功能等途径抑制固有免疫.近年来MDSC在自身免疫性疾病中的作用日渐受到关注,参与了多发性硬化等多种自身免疫性疾病的免疫调控.现就MDSC及其与自身免疫性疾病关系的研究进展进行综述.
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单核-巨噬细胞的分化和功能研究进展
单核-巨噬细胞系统的发现已愈百年.近年发现单核-巨噬细胞系统不仅在机体的自身稳态、免疫监视和抗感染等方面发挥关键作用,还参与了众多疾病的发生和发展.在发育来源上,成年个体的单核-巨噬细胞系统的成员不仅来源于骨髓造血,还来源于胚胎原始造血;在功能上,单核-巨噬细胞系统更是展现出广泛的异质性,尤其是近年来发现该系统具有重要的免疫调节功能.阐明单核-巨噬细胞系统的分化、激活、效应的细胞和分子机制,对深刻认识机体自身稳态、免疫应答、以及相关疾病发生发展,终建立有效的干预手段,具有重要的理论和实际意义.
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免疫健全小鼠胰腺癌发生模型的建立及免疫细胞群的变化
目的 建立小鼠胰腺癌发生模型并观察外周血及肿瘤组织中免疫细胞群的变化.方法 利用致癌剂二甲基苯蒽(DMBA)胰腺内原位包埋的方法建立从慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)、胰腺导管内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasma,PanIN)到胰腺癌(pancreatic cancer,PC)的发生模型.共建模60只,8周后处死小鼠.随机选择20只存活小鼠,利用流式细胞计数技术(flow cytometry,FCM)检测外周血及胰腺病变组织中7个免疫细胞群的变化.结果 建模8周内共死亡14只(23.3％),存活46只.46只小鼠病变胰腺组织均制备石蜡切片行常规HE染色.46个病变组织中,12例CP(26.1％),11例低级别PanIN (low grade-PanIN,PanIN-1,2,LG-PanIN)(23.9％),9例高级别PanIN(high grade-PanIN,PanIN-3,HG-PanIN)(19.6％)及14例PC (30.4％).随机选择的20只小鼠中,PC及HG-PanIN小鼠外周血中髓系来源抑制细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)明显高于LG-PanIN及CP小鼠.PC及HG-PanIN小鼠胰腺病变组织中粒细胞、MDSC及M2型肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAM)较LG-PanIN及CP小鼠明显升高,而T淋巴细胞及M1型TAM明显减少.结论 利用DMBA胰腺内原位包埋是建立小鼠胰腺癌发生模型的简便易行的方法.胰腺癌在发生过程中,伴随全身及局部的免疫抑制效应,以病变组织内尤为明显,其中MDSC及M2型TAM可能起到关键作用.
