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三叶青黄酮对荷Lewis肺癌小鼠髓源性抑制细胞的作用
目的 研究三叶青黄酮对荷Lewis肺癌小鼠髓源性抑制细胞(MDSCs)的作用,探讨三叶青黄酮抗肿瘤机制.方法 40只C57BL/6雌性小鼠随机分为5组,三叶青黄酮高(100 mg/mL)、中(50 mg/mL)、低剂量组(25 mg/mL)、造模组及正常组,每组8只.除正常组外各组小鼠建立肺癌模型,24 h后各组灌胃给药.14天后处死小鼠,剥取瘤组织,计算抑瘤率;流式细胞仪检测小鼠脾脏中MDSCs(GR-1+CD11b+)、CD4 +T和CD8 +T细胞的表达;酶联免疫吸附法测定小鼠外周血中一氧化氮合成酶(iNOS)和精氨酸酶1(Arg-1)表达.结果 三叶青黄酮高、中、低剂量组抑瘤率分别为:44.3％、29.2％、15.4％.与正常组比较,造模组MDSCs(GR-1+ CD11b+)及Arg-1、iNOS含量及CD8+T比例增高(P＜0.01)、CD4 +T比例、CD4+ T/CD8+T比值降低(P＜0.01).与造模组比较,三叶青黄酮各组MDSCs(GR-1+CD11 b+)含量、CD8+T细胞比例、Arg-1、iNOS含量降低,CD4+T细胞比例、CD4+ T/CD8+T比值升高(P＜0.01).与三叶青黄酮高剂量组比较,三叶青黄酮中剂量及低剂量组MDSCs(GR-1+ CD11b+)含量、CD8+T细胞比例、Arg-1含量升高,CD4+T细胞比例、CD4+ T/CD8+T比值降低(P ＜0.05,P＜0.01),同时三叶青黄酮低剂量组iNOS含量增高(P＜0.01).结论 三叶青黄酮可通过改善荷瘤小鼠肿瘤免疫抑制状态发挥抗肿瘤作用,其机制可能与三叶青黄酮可下调MDSCs及其相关炎症因子的表达有关.
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胰腺癌淋巴结转移小鼠外周血免疫细胞群的变化
目的 观察胰腺癌淋巴结转移小鼠外周血免疫细胞群的变化.方法 足底注射C57BL/6J小鼠同源Panc02胰腺癌细胞,流式细胞计数检测外周血中13个免疫细胞群的变化.结果 6周后有淋巴结转移的转移率为65％.与正常对照小鼠相比,非淋巴结转移及淋巴结转移小鼠外周血中B淋巴细胞(P ＜0.05,P＜0.01)、T淋巴细胞(P＜0.05,P＜0.01)均明显减少;而粒细胞(P ＜0.05,P＜0.01)、髓系来源抑制细胞(MDSC)(P＜0.01,P＜0.01)以及M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM) (P ＜0.05,P＜0.01)均明显增多.淋巴结转移小鼠较非淋巴结转移小鼠上述变化更明显(P＜0.05).结论 胰腺癌淋巴结转移可引起强烈的免疫抑制效应,其中MDSC以及M2型TAM可能起到关键作用.免疫环境的重建可能是胰腺癌淋巴结转移防治的重要靶点.
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髓系来源抑制细胞与类风湿关节炎炎性因子的相关性研究
目的 观察髓系来源抑制细胞(MDSCs)与类风湿关节炎炎性因子的相关性.方法 回顾性纳入于2015年8月至2017年8月收治的58例类风湿关节炎患者为观察组,另选取同期收治的58例的健康体检者为对照组.采集两组空腹乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血2 ～3 ml.采用流式细胞术与 RT -qPCR检测信号转导与转录活化因子3 (STAT3)、人白细胞介素-17A(IL-17A)mRNA表达水平,并经酶联免疫吸附实验(ELISA)测定两组血浆中人白细胞介素-1β(IL-1β)、人白细胞介素-6(IL-6)、人白细胞介素-10(IL-10)、IL-17A细胞因子.观察类风湿关节炎患者外周血中MDSCs表达量.按照DAS28评分评估类风湿关节炎疾病活动,将观察组分为缓解期组、活动期组,比较缓解期组、活动期组与对照组MDSCs、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、DAS28评分,分析MDSCs表达量与炎症细胞因子的关联性.结果 观察组外周血中MDSCs的表达水平为(6.20 ± 4.21)%,高于对照组(1.60 ± 1.21)%,差异有统计学意义(P ＜0.05).缓解期组MDSCs表达水平与ESR水平显著低于活动期组(P ＜0.05),且显著高于对照组(P＜0.05);缓解期组CRP水平显著低于活动期组(P ＜0.05),较对照组差异无统计学意义(P ＞0.05),且DAS28评分显著低于活动期组(P ＜0.05).MDSCs百分率增加与疾病活动、ESR呈正相关(P ＜0.05),与CRP无相关性(P ＞0.05).观察组细胞因子IL-1β、IL-6、IL-10 、IL-17A水平显著高于对照组(P ＜0.05),PBMCs中IL-17A、STAT3 mRNA的表达水平较对照组差异无统计学意义(P ＞0.05).通过Spearman相关性分析,发现类风湿关节炎患者PB-MCs中MDSCs数量与STAT3 mRNA表达水平呈负相关(P ＜0.05),与细胞因子IL-1β、IL-10表达水平呈正相关(P ＜0.05),与IL-6、IL-17A表达水平无相关性(P ＞0.05).结论 类风湿关节炎患者外周血中MDSCs数量明显上升,与疾病严重程度相关,其表达量为炎症反应活动的关键指标.
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髓系来源抑制细胞引起肿瘤免疫逃逸的机制探讨
髓系来源抑制细胞（MDSCs）是一种异质性细胞，具有多向分化潜能及免疫抑制特性，由于其缺乏淋巴细胞表面标记而得名。MDSCs存在于大多数癌症患者中，它通过多种机制抑制机体固有和适应性的抗肿瘤免疫。主要机制为抑制 CD4＋、CD8＋T细胞的募集、参与炎症介质的形成，另外，MDSCs通过干扰T细胞活化必需的酶或氨基酸的摄取而抑制T细胞的活化，但其机制及条件较为复杂，因此了解MDSCs阻碍抗肿瘤免疫的条件和机制，有助于采取措施阻断MDSCs的募集、活化以减少MDSCs诱导的抗肿瘤免疫抑制。
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胶原诱导关节炎模型中髓系来源抑制细胞通过白细胞介素-1β促进Th17细胞分化的作用
目的 通过胶原诱导关节炎模型探讨MDSCs对Th17细胞分化的作用及可能的机制,为阐明自身免疫性关节炎发病机制和寻找新的治疗靶点提供研究依据.方法 SPF级雄性DBA1/J小鼠20只随机分为胶原诱导关节炎(CIA)组和正常对照组,每组10只.采用CIA法制备自身免疫性关节炎小鼠模型.收集各组小鼠脾脏中骨髓来源抑制细胞(MDSCs)和Th17细胞的频率,分别采用流式细胞术和ELISA法测定小鼠血浆中炎性因子白细胞介素(IL)-β、IL-17及抑炎因子IL-10水平,采用实时荧光定量PCR技术测定细胞中Th17分化相关因子STAT3 mRNA、 视黄酸相关孤儿受体(ROR)αmRNA、RORγt mRNA相对表达量.采用在Th17细胞分化培养条件下[添加IL-6+转化生长因子β(TGF-β)]MDSCs与小鼠幼稚CD4+T细胞共培养评估CIA小鼠中MDSCs对Th17细胞分化的影响,在培养过程中采用IL-1β 中和抗体(IL-1βmAb)和拮抗剂(IL-1ra)阻断IL-1β信号的方法以观察MDSCs对Th17细胞分化影响.结果 与正常对照组小鼠比较,CIA组小鼠MDSCs比例明显升高[(20.1±2.6)%vs.(2.6±1.7)%],血浆炎症因子IL-17水平明显升高[(1.3±0.2)%vs.(0.3±0.1)%],CIA组血浆IL-β 水平明显升高,抑炎因子IL-10水平明显降低,RORγtmRNA相对表达量明显增加,差异均有统计学意义(均P<0.01).CIA组小鼠MDSCs比例及Th17细胞比例变化呈明显正相关.CIA小鼠中MDSCs抑制CD4+T细胞增生并减少细胞分泌的γ干扰素(IFN-γ),但体外MDSCs和CD4+T细胞共培养结果显示MDSCs促进T17细胞分化,且使细胞上清液中IL-17A质量浓度升高,STAT3和RORγtmRNA相对表达量上调,培养液中IL-1β质量浓度升高.阻断IL-1β信号可以减少MDSCs对Th17细胞分化的作用.结论 自身免疫性关节炎小鼠MDSCs具有促炎症反应的作用,MDSCs依靠IL-1β上调RORγt的作用而促进Th17细胞分化,这可能是自身免疫性关节炎发病过程中的一个关键因素.
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肿瘤相关免疫抑制细胞与免疫逃逸机制研究进展
肿瘤相关树突细胞,髓系来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞等在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应.肿瘤源性因子可以影响其分化、功能和迁移.细胞内信号转导途径的激活可以调节细胞内代谢、细胞因子的产生和共刺激及共抑制分子的表达,由此产生免疫抑制作用.这些方面的研究将会为抗肿瘤免疫治疗提供新的策略.
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顺铂预处理化疗通过免疫调节增强CIK细胞对B16恶性黑色素瘤的抑制作用
目的 观察顺铂( Cisplatin,DDP)预处理化疗联合CIK细胞对B16恶性黑色素瘤的抑制作用,探讨DDP预处理化疗增强细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine - induced killer cells,CIK cells)抑瘤作用的潜在机制.方法 建立C57BL/6小鼠B16黑色素瘤模型,测量肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线；免疫组化观察肿瘤组织调节性T细胞(regulatory T cells,Treg cells)的浸润；流式细胞术观察DDP预处理化疗对CIK归巢至肿瘤引流淋巴结(tumor draining lymph nodes,TDLN)、肿瘤组织的动态影响、树突状细胞(dendritic cells,DC)、髓系来源抑制细胞(myeloid - derived suppressor cells,MDSC cells)的动态变化.结果 DDP预处理化疗联合CIK细胞显著抑制B16恶性黑色素瘤的生长(P＜0.05); DDP预处理化疗减少肿瘤组织中Treg细胞的浸润；增强CIK细胞归巢至肿瘤引流淋巴结、肿瘤组织的能力；增加骨髓、外周血及脾脏组织中DC的比例(P＜0.05)；降低外周血、骨髓、脾脏组织及TDLN中MDSC的比例(P＜0.05).结论 顺铂预处理化疗可通过免疫调节增强CIK细胞对B16恶性黑色素瘤的抑制.
关键词： 预处理化疗 细胞因子诱导的杀伤细胞 调节性T细胞 树突状细胞 髓系来源抑制细胞 -
髓系来源抑制细胞与肝脏疾病
髓系来源抑制细胞(MDSC)是一群异质性细胞,其免疫抑制功能的重要性首先在肿瘤患者和荷瘤小鼠的研究中被提出.近年研究显示,MDSC和许多非肿瘤性疾病的发生、发展有关.MDSC可通过多种机制调节天然免疫和适应性免疫,其数量的改变常与肿瘤负荷、远处转移、分期和患者的预后密切相关.MDSC在肝细胞癌、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎发病机制中作用的研究对阐述MDSC在肝脏疾病发生、发展及预后中的作用具有重要意义.
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肿瘤相关免疫抑制性细胞的研究进展
肿瘤相关调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞、调节性树突状细胞等免疫抑制细胞在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应.这些细胞在肿瘤源性因子等因素的影响下分化成熟、产生效应,并可迁移至其他部位,参与肿瘤的转移.在肿瘤免疫中,对这些肿瘤相关免疫抑制细胞的研究能够为发展新的抗肿瘤免疫治疗提供依据.
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肿瘤诱导的髓系来源抑制细胞中IDO表达相关机制研究
目的:建立正常CD33+细胞与肿瘤细胞共培养系统,模拟肿瘤局部髓系来源抑制细胞的诱导过程,观察吲哚胺2,3双加氧酶在MDSCs中表达及其免疫抑制作用,并探讨MDSCs中IDO表达相关机制.方法:免疫磁珠分选健康供者CD33+细胞,体外与乳腺癌细胞系MDA-MB-231共孵育诱导MDSCs,以单独培养CD33+细胞为对照组,培养2天后收获实验组MDSCs及对照组CD33+细胞,流式细胞仪检测细胞表型;实时定量PCR和Western Blotting方法检测IDO和STAT3的表达与活化情况;Annexin V-FITC的方法检测MDSCs对T细胞促凋亡作用,并观察IDO在MDSCs诱导T细胞凋亡中的作用.结果:正常CD33+细胞与MDA-MB-231共孵育2天后,出现一群表型为Lin-CD33+13+CD14-CD15-的MDSCs,体外诱导的MDSCs中IDOmRNA及蛋白表达增加、STAT3蛋白磷酸化增强,经过STAT3磷酸化抑制剂JSI-124预处理后,MDSCs中IDO蛋白表达明显降低并可诱导高百分比T细胞凋亡,经IDO抑制剂1-MT处理后T细胞凋亡显著降低.结论:体外将乳腺癌细胞系与正常CD33+细胞共孵育可以诱导出具有独特表型特征和免疫抑制活性的MDSCs,而STAT3磷酸化导致的IDO表达升高可能是MDSCs抑制T细胞功能的主要机制之一.
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乳腺癌患者髓系来源抑制性细胞的鉴定与免疫作用研究
45+ CD13+CD33+CD14-CD15-.实验结果显示肿瘤组织来源的MDSCs显著抑制自体淋巴细胞增殖,促进其调亡,并显著抑制其分泌IFN-γ,促进TGF-β、IL-10释放.结论:乳腺癌患者肿瘤组织中存在一群具有独特表型特点的MDSCs,不仅抑制自体淋巴细胞增殖和因子分泌,同时促进细胞凋亡.
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乳腺癌髓系来源抑制细胞中IDO 表达与调节性T 细胞相关性及其临床意义的研究
目的:研究不同期别乳腺癌组织中CD33+髓系来源抑制细胞(MDSCs)和Foxp3+调节性T细胞(Tregs)的分布情况,探讨MDSCs 中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)表达与Tregs分布关系及其临床意义.方法:收集天津医科大学附属肿瘤医院2005年1月至2007年1月手术患者的乳腺癌石蜡切片50例,采用免疫组织化学单染方法对肿瘤局部CD33+MDSCs和Foxp3+Tregs分布和比例进行检测;采用免疫组织化学双染方法检测肿瘤原位浸润MDSCs中IDO的表达情况;分析MDSCs中IDO表达与Tregs分布、比例及其他临床病理资料之间的相关性.结果:Foxp3+ Tregs和CD33+ MDSCs细胞在乳腺癌组织中呈散在性分布.MDSCs中IDO表达水平与腋窝淋巴结转移密切相关(P<0.05).Foxp3+Tregs高表达组中MDSCs中IDO表达水平显著高于Foxp3+Tregs低表达或不表达组(P<0.05).结论:MDSCs中IDO过表达可能有利于Tregs的募集和乳腺癌的转移.
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STAT3磷酸化调控乳腺癌髓系来源抑制细胞介导T细胞免疫抑制的机制研究*
目的：检测STAT3在乳腺癌MDSCs中的磷酸化状态及其对MDSCs免疫抑制活性的影响。方法：收集脐血单个核细胞，免疫磁珠的方法分选其中CD33+细胞，体外与乳腺癌细胞系MDA-MB-231共孵育诱导MDSC生成。Western blot方法分别检测IDO和STATs的表达与磷酸化情况。MDSCs与健康供者外周血T淋巴细胞共孵育，分别加入1-MT和JSI-124来抑制IDO功能和STAT3磷酸化，利用MTT实验和ELISA检测各组T细胞的增殖和细胞因子分泌。结果：Western blot检测发现体外诱导的MDSCs中IDO表达明显增加，同时伴STAT3磷酸化水平升高。加入JSI-124后pSTAT3和IDO表达明显降低。MTT实验中MDSCs明显抑制T细胞增殖，加用IDO特异性抑制剂1-MT或STAT3抑制剂JSI-124后T细胞增殖抑制明显改善（P<0.05），且1-MT组和JSI-124组之间差异无统计学意义。ELISA结果显示MDSCs显著抑制T细胞分泌IFN-γ，促进TGF-β、IL-10释放（P<0.05）。而加用1-MT或JSI-124后，IFN-γ分泌水平升高，而TGF-β、IL-10分泌水平降低（P<0.05），而1-MT组和JSI-124组之间差异无统计学意义。结论：MDSCs中磷酸化STAT3水平升高导致IDO过表达；STAT3的特异性抑制剂JSI-124可以逆转MDSCs对T细胞增殖和Th1类因子分泌的抑制作用。
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乳腺癌髓系来源抑制细胞中IDO对T淋巴细胞免疫抑制作用初探
目的 检测乳腺癌患者肿瘤原位组织的一群髓系来源抑制细胞(MDSCs)中吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine-2,3-di-oxygenase,IDO)的表达情况,探讨IDO对MDSCs介导T淋巴细胞免疫抑制作用的影响.方法 收集30例乳腺癌患者的肿瘤组织和外周血及30例健康供者外周血,将肿瘤组织制成单细胞悬液,采用免疫磁珠技术分选肿瘤单细胞悬液中CD33+ MDSCs和健康供者外周血中的CD33+细胞,应用Western blot和PCR方法检测MDSCs中IDO的表达情况.将肿瘤组织来源MDSCs和异体T淋巴细胞按照1:1比例混合培养3天,在加用和不加IDO特异性抑制剂1-MT条件下,利用Annexin-V凋亡试剂盒检测各组T淋巴细胞凋亡率,利用ELISA法检测各组T淋巴细胞分泌的细胞因子量.结果 Western blot和PCR检测发现MDSCs中IDO过表达.T细胞单独培养时凋亡率为(2.40±0.66)%,MDSCs 和T细胞共孵育组中T细胞凋亡率为(12.30±0.80)%,比T细胞单独培养时显著升高(P<0.05),在共孵育过程中加用1-MT组的T细胞凋亡率为(3.30±0.58)%,与不加1-MT组比较差异具有统计学意义(P<0.05).细胞因子检测的结果发现MDSCs促进T淋巴细胞TGF-β、IL-10的释放,抑制IFN-γ的分泌,而对IL-4和IL-12的分泌影响并不明显,而加用1-MT后MDSCs 和T淋巴细胞共孵育组中TGF-β、IL-10的分泌水平与未加1-MT组相比显著降低,IFN-γ的分泌显著增加(P<0.05).结论 在乳腺癌患者中,原位肿瘤组织来源的MDSCs对T细胞具有明显的免疫抑制作用;IDO在此群细胞中有过表达,MDSCs发挥免疫抑制作用与IDO密切相关.
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髓系来源抑制细胞在幼年特发性关节炎中的表达水平及临床意义
目的 目前髓系来源抑制细胞(MDSC)在幼年特发性关节炎(JIA)中表达水平和功能还未被证实.本研究通过检测JIA外周血中MDSC的表达量,分析其与炎症细胞因子的相关性,为研究JIA中MDSC的生成和功能提供临床依据.方法 JIA和对照组外周血中MDSC的表达量,信号转导与转录活化因子3(STAT3)、IL-17A mRNA的表达水平分别用流式细胞术和RT-qPCR检测;血浆中IL-1β、IL-6、IL-10和IL-17A细胞因子通过ELISA法测定,2组间比较和相关性分析分别采用Munn-Wwhntrey检验和Spearman分析法.结果 与对照组比较,JIA外周血中MDSC的表达量升高[(6.2±4.2)%与(1.2±1.6)%, Z=-5.258,P<0.01],血浆中细胞因子 IL-1β[(175 ±306)pg/ml 与(66 ±29)pg/ml,Z=-2.246,P=0.034]、IL-6[(86.6±257.2)pg/ml与(14.0±2.6)pg/ml,Z=-3.123,P=0.002]、IL-10[(44±36)pg/ml与(24±6)pg/ml, Z=-2.166,P=0.03],IL-17A[(9.1±17.6)pg/ml与(2.7±0.4)pg/ml,Z=-3.965,P<0.01)]水平升高,差异具有统计学意义;然而STAT3 mRNA的水平变化差异无统计学意义(P>0.05).经Spearman相关性分析显示, JIA中MDSC的数量与疾病活动(DAS28评分、ESR)指标呈正相关(r=0.447,P=0.037;r=0.456,P=0.033);与STAT3 mRNA的表达水平呈负相关(r=-0.522,P=0.041);与细胞因子IL-1β、IL-10表达水平呈正相关(r=0.496,P=0.044;r=0.498,P=0.035);然而与T/B/NK绝对计数和炎症因子IL-6、IL-17A的表达水平无相关性(P>0.05).结论 JIA中MDSC的数量升高且与疾病严重程度有关,其表达量可作为JIA炎症反应活动的临床指标之一,然而关于其在JIA中的功能需要进一步的研究.
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肿瘤源性因子对肿瘤相关免疫抑制细胞的影响
肿瘤相关树突状细胞(TADC)、髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等免疫抑制细胞在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应.肿瘤源性因子不仅影响这些细胞的分化和功能,而且影响这些细胞的迁移.这些在肿瘤免疫中的研究进展能够为发展新的抗肿瘤免疫治疗策略提供依据.
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肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫逃逸作用机制
肿瘤能够通过多种机制有效逃避机体免疫系统监视,肿瘤相关树突状细胞(TADC)、髓系来源抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应.虽然由TADC、MDSC和TAM介导的免疫抑制机制还不完全明了,但是近的研究表明肿瘤相关因子激活的细胞内信号传导途径可以调节细胞内代谢、细胞因子的产生和共刺激分子及共抑制分子的表达,由此产生免疫抑制作用.
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肿瘤相关树突状细胞、巨噬细胞和髓系抑制细胞的研究进展
肿瘤能够通过多种机制有效逃避机体的免疫反应,这些机制不仅涉及肿瘤细胞本身,而且与宿主免疫反应功能受损有关.肿瘤相关树突状细胞(TADC)、髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应,这些研究将会为抗肿瘤免疫治疗提供可能的新策略.
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IL-6通过诱导SOCS3表达缺失促进乳腺癌MDSCs浸润和免疫抑制活性
目的:探讨髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)通过IL-6诱导STAT3/IDO信号通路活化对T细胞的免疫抑制作用及其分子机制.方法:收集天津医科大学肿瘤医院2015年11月至2016年2月收治的20例乳腺癌患者肿瘤组织及其癌旁组织和40例健康供者的外周血样本.免疫磁珠技术分选肿瘤组织中的CD33+和健康供者外周血中的CD33+和CD14+细胞,CD33+体外与乳腺癌细胞系MDA-MB-231共孵诱导MDSCs生成.流式细胞术检测表型为CD45+CD13+CD33+CD14-CD15-的MDSCs比例,Western blotting检测细胞因子信号转导抑制因子1(suppressors of cytokine signalling 1,socs1)、SOCS3、JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3及其磷酸化水平,qRT-PCR检测IL-6、SOCS1-3的表达水平,CCK-8法检测T细胞增殖情况,ArmexinV检测T细胞凋亡,ELISA检测T细胞分泌的IL-10和IFN-γ.结果:20例乳腺癌组织中均有不同程度的MDSCs浸润(15.3％～58.1％),平均为(29.82±11.46)％;IL-6highgh组MDSCs浸润比例明显高于IL-60low组[(13.75±3.44)％vs (4.31±1.50)％,P＜0.05],且IL-6表达与MDSCs浸润呈正相关(R2＝0.4399,P＜0.01).体外实验发现肿瘤源性IL-6明显促进体外MDSCs的生成和免疫抑制活性,该过程可被IL-6信号的阻断所逆转(P＜0.05);同样发现在体外诱导的MDSCs中SOCS3表达缺失,阻断IL-6后,以上过程被明显抑制(P＜ 0.05).结论:乳腺癌来源的IL-6刺激MDSCs中JAK/STAT信号通路的持续活化和SOCS3的表达缺失,进而促进MDSCs的浸润、生成和免疫活性.因此IL-6信号通路可以作为削弱MDSCs生成和逆转MDSCs活性的治疗靶点.
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髓系来源抑制细胞在预测allo-HSCT后急性移植物抗宿主病中的作用
目的 研究髓系来源抑制细胞(MDSC)在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)受者中的变化规律,探讨MDSC的增殖与allo-HSCT受者急性移植物抗宿主病(GVHD)的发生及临床预后的相关性.方法 收集30例allo-HSCT的白血病患者及10位健康志愿者的外周血标本,每次用肝素抗凝管留取血6ml.采集allo-HSCT受者输注的造血干细胞及移植后100 d内的外周血,流式细胞学检测MDSC的表达变化;用酶联免疫吸附测定(Elisa)法检测白细胞介素6(IL-6),IL-10,IL-1β,肿瘤坏死因子(TNF-α),精氨酸酶-1(Arg-1),血红素氧合酶-1(HO-1),诱导性一氧化氮合酶(iNOS)的水平.结果 移植后,发生急性GVHD受者回输的干细胞中MDSC的数量[(39.94±8.383)×106/kg]明显低于未发生急性GVHD受者[(209.0±57.68)×106/kg,P=0.002 6];未发生急性GVHD的受者回输的MDSC数目[(209.0±57.68)×106/kg]明显高于发生Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的受者[(20.37±4.304)×106/kg,P=0.013 9].发生急性GVHD的受者外周血中MDSC比例[(7.725±1.460)％]明显高于未发生急性GVHD的受者[(3.423±1.044)％,P=0.021 3].回输干细胞中MDSC数目＞53.712×106/kg的患者预后明显优于回输干细胞中MDSC数目≤53.712×106/kg的患者,受者2年总存活率(OS)分别为100％和50％,P=0.001 3,2年复发率分别为6.250％和29.252％,P=0.112 3,非复发死亡率分别0％和9.519％,P=0.001 8.移植后,急性GVHD发生会伴随MDSC比例的增高,IL-6、IL-10及TNF-α的浓度及免疫相关蛋白Arg-1、iNOS和HO-1的水平也明显增高.结论 干细胞回输时MDSC的数目及植活时外周血中MDSC水平可作为预测异基因造血干细胞移植后急性GVHD的发生及严重程度的指标;回输MDSC或促进MDSC的扩增可能是一个减轻移植后急性GVHD的有效方法.
关键词： 髓系来源抑制细胞 异基因造血干细胞移植 急性移植物抗宿主病
