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巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇代谢与动脉粥样硬化
巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化形成和发展中的早期变化.巨噬细胞向泡沫细胞的转变与巨噬细胞清道夫受体介导脂蛋白的吸收,ATP结合盒转运子介导胆固醇的流出及细胞内胆固醇的代谢机制相关.对巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇代谢的研究,将为防治动脉粥样硬化寻找新的突破口.
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三磷酸腺苷结合盒转运子A1基因多态性与散发性阿尔茨海默病的关系
目的 探讨三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP-binding cassette transporter 1,ABCA1)基因第6外显子G→A(R219K)多态性位点与散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer disease,SAD)易患性的关系.方法 采用病例-对照研究方法,利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCRRFLP)技术对168例SAD患者和215名健康对照的ABCA1基因多态性进行检测,比较不同基因型与阿尔茨海默病(AD)发病风险之间的关系.结果 SAD组ABCA1基因第6外显子G→A多态位点A等位基因频率明显低于对照组(37.8% vs 48.1%,χ2=8.204,P=0.004);SAD组AA基因型频率也明显低于对照组(14.3% vs 22.8%,χ2=8.230,P=0.016).Logistic回归分析表明,校正年龄、性别和ApoEε4等位基因的影响后,携带A等位基因者(G/A+A/A基因型)比携带GG基因型者AD发病风险降低43.0%(OR 0.57,95% CI 0.36～0.91,P=0.019),而AA纯合子比携带GG基因型者AD发病风险降低60.0%(OR0.40,95% CI 0.21～0.77,P=0.006).结论 ABCA1基因第6外显子G→A多态性与SAD相关,携带A等位基因或者AA基因型对SAD发病可能有一定的保护作用.
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慢性脑血流灌注不足对老龄大鼠海马组织CA1区ABCA1的表达及脂代谢的影响
目的 探讨慢性脑血流灌注不足对老龄大鼠海马组织CA1区ABCA1的表达及血清中总胆固醇(Total cholesterod,TC)和高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)含量的影响.方法 采用持久性双侧颈总动脉结扎法(Permanent occlusion of bilateral common carotid arteries,2VO)致老龄大鼠脑血流灌注不足,术后不同时间采用免疫组化法检测大鼠海马组织CA1区ABCA1的表达,全自动生化分析仪检测大鼠血清中HDL和TC的水平.结果 术后1周,大鼠海马组织CA1区ABCA1表达阳性的细胞数与假手术组相比明显减少(P＜0.01);术后2周,ABCA1阳性细胞数逐渐增多;术后3周,ABCA1阳性细胞数明显增加,数量多,分布广(P＜0.01);术后4周,ABCA1阳性细胞数又开始下降(P＜0.01).术后2周,与假手术组相比,大鼠血清中HDL和TC含量显著升高(P＜0.05),随着缺血时间的延长,又逐渐降低,术后4周与术后2周相比,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 ABCA1和HDL、TC在血管性痴呆模型大鼠海马和血清中呈动态表达,推测ABCA1在血管性痴呆中发挥了保护作用.
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阿昔莫司对RAW264.7细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1表达及其调控的影响
目的 研究阿昔莫司对巨噬细胞RAW264.7三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)及其上游调控因子肝脏X受体α(Liver X receptor,LXRα)的影响,探讨其促进胆固醇逆转运(Reverse cholesterol transport,RCT)、抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)的可能机制.方法 体外培养RAW264.7细胞,将细胞分为空白对照组(不含阿昔莫司)和不同浓度的阿昔莫司干预组(分别含5、10、25 μg/ml阿昔莫司),作用24 h后,采用RT-PCR法检测各组细胞中ABCA1和LXRα基因mRNA的转录水平;Western blot法检测各组细胞中ABCA1和LXRα蛋白的表达;闪烁计数法检测各组细胞内胆固醇的流出.结果 阿昔莫司呈浓度依赖性地增加RAW264.7细胞中ABCA1和LXRα基因mRNA的转录水平和蛋白的表达水平(P＜0.05或P＜0.01)及细胞内胆固醇的流出率(P＜0.01).结论 阿昔莫司可通过LXRα途径上调巨噬细胞ABCA1的表达,促使细胞内胆固醇流出,从而延缓AS的发生发展.
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肺岩宁下调肺癌侧群细胞含量及其选择性抑癌机制
目的 :探讨中药复方肺岩宁对肺癌侧群 (side population, SP) 细胞的影响及其可能的作用机制.方法:采用CCK-8法检测0、50、100、200、300、400、500μg/mL肺岩宁和0、1、2、3、4、5、6、7μg/mL顺铂分别处理24、48和72 h后肺癌A549细胞的增殖情况.采用FCM法检测200μg/mL肺岩宁、3μg/mL顺铂和二者联合对A549细胞凋亡的影响, 以及100、200、300、400、500μg/mL肺岩宁和3μg/mL顺铂对A549细胞中SP细胞含量的影响.采用蛋白质印迹法检测SP细胞和非SP细胞中ATP结合盒转运蛋白G亚家族成员2 (ATP-binding cassette transporter sub-family G member 2, ABCG2) 蛋白的表达水平, 同时检测200μg/mL肺岩宁和3μg/mL顺铂对SP细胞中ABCG2蛋白表达的影响.结果:肺岩宁 (50～500μg/mL) 和顺铂 (1～7μg/mL) 都能够抑制肺癌A549细胞的增殖, 并呈剂量和时间依赖性 (P值均＜0.05) .200μg/mL肺岩宁能诱导A549细胞凋亡 (P＜0.01), 但其凋亡率低于3μg/mL顺铂组 (P＜0.01), 而肺岩宁联合顺铂组的促凋亡作用较单独顺铂组更显著 (P＜0.05) .100～500μg/mL肺岩宁能下调A549细胞中SP亚群的含量, 并呈剂量依赖性 (P值均＜0.01) .SP细胞中ABCG2蛋白表达水平明显高于非SP细胞 (P＜0.01), 而200μg/mL肺岩宁能明显下调SP细胞中ABCG2蛋白的表达 (P＜0.01) .结论:肺岩宁能抑制肺癌细胞增殖, 诱导其凋亡.而且肺岩宁可下调肺癌细胞中SP细胞的含量, 这一作用可能与抑制ABCG2蛋白表达有关.
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烟酸联合氯沙坦对兔动脉粥样硬化斑块ABCA1、SR-BI、MMP-1和MMP-9mRNA表达的影响
目的 探讨烟酸联合氯沙坦对兔动脉粥样硬化斑块胆固醇逆转运相关基因ATP结合盒转运体A1 (ABCAI)、B族Ⅰ型清道夫受体(SR-BI)和细胞外基质重建相关基因MMP-1、MMP-9mRNA表达的影响.方法 50只兔分为正常对照组、动脉粥样硬化模型组(模型组)、烟酸组、氯沙坦组和烟酸+氯沙坦组(联合治疗组),每组10只.采取高脂饮食+球囊损伤内膜的方法建立动脉粥样硬化模型,正常对照组喂以正常饲料,其余各组喂以高脂饲料,第9周起烟酸组、氯沙坦组和联合治疗组分别在高脂饲料中添加烟酸、氯沙坦、烟酸+氯沙坦喂养,8周后检测血脂水平,HE染色测量内膜中层厚度(IMT),实时荧光定量PCR检测ABCAI、SR-BI、MMP-1和MMP-9的mRNA表达.结果 8周后与正常对照组比较,各高脂饲料喂养组TC、TG和LDL-C升高(均P＜0.01).16周后与模型组比较,联合治疗组TC、TG和LDL-C降低,HDL-C升高,ABCAI和SR-BImRNA表达增加,而MMP-1 mRNA表达降低(均P＜O.01);主动脉IMT降低,MMP-9 mRNA表达也降低(均P＜0.05).烟酸组HDL-C、ABCAI和SR-BI mRNA表达高于模型组,氯沙坦组MMP-9 mRNA表达低于模型组(均P＜0.05).结论 烟酸联合氯沙坦可明显改善血脂谱及稳定动脉粥样硬化斑块,上调ABCAI和SR-BI、降低MMP-1和MMP-9 mRNA的表达水平.
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ATP结合盒转运子调节细胞内胆固醇流出及对动脉粥样硬化的影响
ATP结合盒转运子是细胞内胆固醇流出至贫脂或无脂的高密度脂蛋白前体载脂蛋白AⅠ的调节子,在高密度脂蛋白合成和胆固醇逆转运过程中起重要作用,ATP结合盒转运子基因表达受核受体的高度调节.通过对ATP结合盒转运子调节,增加高密度脂蛋白浓度和胆固醇的逆转运,为预防和治疗动脉粥样硬化提供新思路和新方法.
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ATP结合盒转运子A1与动脉粥样硬化(1)
ATP结合盒转运子A1(ABCA1)蛋白是一个由2 261个氨基酸组成的蛋白,含有2个核酸结合区,2个细胞外攀和含有6个螺旋的跨膜区.其功能是直接或间接介导胆固醇和磷脂通过细胞膜,再由载脂蛋白运走.人体50种组织中存在ABCA1 mRNA,其转录受细胞多余胆固醇的调节,这种调节又受肝脏核受体(LXR)和视黄素受体(RXR)的调节.ABCA1不同部位的基因突变对其功能影响不同.在普通人群中ABCA1常见基因变异可能与高密度脂蛋白胆固醇水平,动脉粥样硬化发生有关.
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ATP结合盒转运子A1与动脉粥样硬化(2)
ATP结合盒转运子A1(ABCA1)在血清脂蛋白代谢及细胞胆固醇平衡的维持中起重要作用.贫脂的载脂蛋白A-I是ABCA1介导的磷脂/胆固醇流出的接受体.ABCA1可以通过将胆固醇从肠壁吸收细胞运至肠腔而调节胆固醇的吸收,肠道ABCA1 mRNA含量与胆固醇吸收呈负相关.不饱和脂肪酸减少非脂化胆固醇和磷脂的流出,而饱和脂肪酸没有这种作用.动脉硬化饮食15周后,ABCA1转基因鼠主动脉硬化明显减少.
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牙龈卟啉单胞菌对载脂蛋白基因敲除小鼠脂代谢紊乱的影响
目的:评价口内长期感染牙龈卟啉单胞菌(Pg)对载脂蛋白基因敲除小鼠(ApoE-/-)脂代谢紊乱的影响.方法:取16只SPF级ApoE-/-雄性小鼠并随机分为两组(n=8),AopE-/--Pg组使用109/mLPg 33277进行口内涂菌,持续9周,共45次;AopE-/--Ct组口内涂抹PBS液.血生化法检测血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)的含量;ELISA法测定小鼠血清Pg特异性IgG抗体、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)以及氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的表达水平;比较两组主动脉粥样硬化(AS)斑块的面积及肝脏病理变化;RT-PCR检测主动脉CD36、ATP结合盒转运子A1(ABCAl)、ATP结合盒转运子G1(ABCGl)的mRNA的表达水平.结果:与AopE-/--Ct组相比,AopE---Pg组血清中Pg特异性IgG抗体明显升高;IL-6、MCP-1表达增加;TC、TG、LDL、oxLDL含量增加,HDL下降;主动脉AS斑块的面积、肝脏脂肪空泡均显著增加;CD36 mRNA表达水平升高,ABCA1、ABCG1mRNA表达水平则无明显变化.结论:口内长期感染Pg可加重ApoE-/-小鼠脂代谢紊乱,促进AS斑块的进展,而此过程主要由CD36介导.
关键词： 牙龈卟啉单胞菌(Pg) 脂代谢 动脉粥样硬化 CD36 ATP结合盒转运子
