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2种维药复方对apo-AI和SR-BI之间相互作用的影响
近年的研究表明,血清中的载脂蛋白apoAI是高密度脂蛋白的主要成分,具有抗动脉粥样硬化的性质,增加血清中apoAI的含量可降低动脉粥样硬化的风险[1];B族Ⅰ型清道夫受体(SR-BI)在参与胆固醇逆转运(RCT)过程中,也起着关键性作用[2-4].
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木豆叶总芪对高脂模型兔的降脂作用及调节机制
目的 研究木豆叶总芪(TSC)对高脂模型兔脂质代谢的影响及可能的分子机制.方法 将36只雄性新西兰兔分为对照,模型,TSC高、中、低刺量和血脂康6组,于0、2和6周末测血脂,6周末测肝脏脂质并行病理学检测;将THP-1细胞诱导成巨噬细胞,用[<'3>H]胆固醇预处理48 h后分为对照、木豆叶总芪单体成分C03高、中、低剂量和雌二醇5组,作用24 h后加入apoAI作用12 h,检测各组上清液和细胞内[<'3>H]胆固醇含量,计算细胞胆固醇流出率,Western blot检测各组细胞ABCA1表达.结果 与模型组相比,TSC高剂量使兔血清和肝脏TC分别下降35.36%和35.97%(P<0.01),TG分别下降12.34%(P<0.05)和41.32%(P<0.01),血清LDL-C下降29.07%(P<0.01);HE染色:TSC高剂量组肝脂肪病变明显轻于模型组.C03高、中剂量作用后细胞胆固醇外流率分别提高55.39%和24.97%(P<0.01).C03高剂量使ABCA1蛋白表达显著增加.结论 TSC能抑制高脂饮食所致高脂血症,其降脂作用可能与上调细胞ABCA1表达,进而促进胆固醇逆转运有关.
关键词： 木豆叶总芪 高脂模型兔 降脂 胆固醇逆转运 腺苷三磷酸结合盒转运子A1 -
三磷酸腺苷结合盒转运体A1对糖尿病地鼠巨噬细胞内胆固醇外流的影响
目的 探讨糖尿病地鼠巨噬细胞内胆固醇外流的改变,尤其是三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的功能变化以及与载脂蛋白AI(apoA-Ⅰ)的相互作用.方法 用金黄地鼠高脂及糖尿病模型,分离纯化腹腔巨噬细胞,用外源性apoA-Ⅰ及8-br-cAMP在体外干预巨噬细胞,测定干预前后巨噬细胞ABCA1表达和细胞内胆固醇含量的变化.结果 细胞内胆固醇含量在糖尿病组高于高脂组和正常对照组.apoA-Ⅰ和8-br-cAMP在体外均增加糖尿病组巨噬细胞ABCA1 mRNA的表达.apoA-Ⅰ使各组细胞内胆固醇外流均增加,且与孵育时间成正比,胆固醇外流量糖尿病组高于高脂组和正常对照组.结论 糖尿病鼠巨噬细胞内胆固醇大量沉积,可能与内源性apoA-Ⅰ量和功能的改变所引起的ABCA1介导的细胞内胆固醇外流受阻有关.
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丹酚酸B在巨噬细胞胆固醇外排中的作用
目的 考察丹酚酸B (SAB)对巨噬细胞胆固醇外排的影响.方法 分别采用巨噬细胞RAW 264.7和PMA诱导的THP-1细胞,利用流式细胞仪检测丹酚酸B对已摄取DiI-acLDL的细胞外排脂质作用的影响,对RAW 264.7细胞表面ABCA1蛋白表达水平的影响.采用ABCA1的抑制剂DIDS及小分子干扰RNA的方法检测ABCA1在丹酚酸B诱导的促进脂质外排过程中的作用.进而利用靶向CD36的小分子干扰RNA,通过抑制CD36的表达,检测CD36在丹酚酸B促进载脂巨噬细胞脂质外排过程中的作用.结果 采用DiI荧光标记的脂质检测巨噬细胞对脂质的外排作用,结果显示SAB显著增加了荷脂细胞对DiI-acLDL的外排作用.对脂代谢相关转运蛋白表达的检测结果显示,在荷脂的RAW 264.7细胞中,SAB能够以一定剂量依赖的方式增加细胞表面ABCA1蛋白水平的表达.进一步研究显示,上述SAB促进外排的作用可被ABCA1的抑制剂或者siRNA的作用消除,确证了ABCA1在SAB介导的脂质外排过程中的重要作用.同样利用CD36小分子干扰RNA将CD36表达抑制后,SAB促进外排的作用消失,说明SAB介导的细胞脂质的外排作用同样依赖于CD36.结论 丹酚酸B通过上调ABCA1的表达,促进巨噬细胞胆固醇或脂质的外排,且该作用依赖于ABCA1及CD36,为SAB抗动脉粥样硬化作用新机制的研究提供了重要依据.
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染料木黄酮的抗巨噬细胞泡沫化效应及其分子机制研究
目的 研究染料木黄酮对动脉粥样硬化过程中巨噬细胞泡沫化的抑制作用,并探讨其抗泡沫化的分子作用机制.方法 采用体外ox-LDL诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生泡沫化,通过油红O染色观察细胞内脂质聚集程度判定细胞的泡沫化程度以及药物效应；利用报告基因细胞检测方法评价染料木黄酮对代谢性核受体过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR和肝X受体LXR的转录调控功能的激动作用；利用实时定量PCR检测染料木黄酮对巨噬细胞中ox-LDL摄取以及胆固醇逆转运相关基因的mRNA水平.结果 ox-LDL处理的空白组小鼠RAW264.7单核巨噬细胞内聚积大量的脂质,而经过10 ug/ml染料木黄酮处理后的RAW264.7细胞内脂滴量明显减少,细胞泡沫化程度被大幅度降低.瞬时转染的细胞报告基因的转录激活效应研究结果说明,染料木黄酮对核受体PPAR和LXR均有较高的转录激活效应,其EC50值分别为3.5～9.2 μg/ml和1.6 ～ 3.3 μg/ml.定量PCR研究结果显示,染料木黄酮可以有效地使巨噬细胞中的胆固醇逆转运基因LXRα、LXRβ、ABCA1、ABCGl、和SR-B1的表达上调,而作为主要摄取ox-LDL受体的CD36基因的表达无明显变化.结论 染料木黄酮可以有效抑制动脉粥样硬化过程中巨噬细胞的泡沫化,而该作用机制可能是通过激活PPAR和LXR通路,上调胆固醇逆转运蛋白的ABCA1、ABCG1、LXRα、LXRβ、SR-B1基因的表达,增强了巨噬细胞的胆固醇外排,从而防止动脉粥样硬化的发生和发展.
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冠心病患者胆固醇逆转运调节基因三磷酸腺苷结合转运子A1的表达研究
目的 观察冠心病患者及非冠心病患者外周血单核细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ABCA1)的信使RNA表达差异；观察冠心病患者及非冠心病患者诱导ABCA1基因转录的肝X受体(LXR)的mRNA表达差异.方法 接受过冠状动脉造影检查的患者(共58例),根据造影结果分为冠心病组(36例)和非冠心病组(22例).所有患者均抽取空腹外周静脉血并分离、提取单核细胞RNA；逆转录PCR法检测血样中ABCA1的mRNA表达及LXR的mRNA表达.结果 (1)冠心病组ABCA1的mRNA表达水平显著低于非冠心病组[(0.35±0.17)μg/μl vs.(0.66±0.26)μg/μl,P<0.05],而LXR mRNA的表达未见统计学差异[(0.76±0.31)μg/μl vs.(0.56±0.34)μg/μl,P=0.80].(2)ABCA1的mRNA表达随糖基化血红蛋白(HbA1c)的增加而降低(r=-0.55,P<0.05).结论 冠心病患者中外周血白细胞ABCA1的基因表达较非冠心病患者显著下降；冠心病患者ABCA1表达的调控机制可能不完全依赖于LXR的方式.ABCA1的mRNA表达与HbA1c呈显著负相关,HbA1c可能是影响其表达的重要因素之一.
关键词： 冠心病 胆固醇逆转运 ATP结合匣式转运子A1 肝X受体 -
血浆高密度脂蛋白胆固醇酯化速率与心血管疾病的关系
卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)是循环中游离胆固醇酯化的主要酶,它转移卵磷脂sn-2位的脂肪酰基至胆固醇,生成胆固醇酯和溶血卵磷脂.LCAT与高密度脂蛋白(HDL)结合,故胆固醇酯化主要发生于HDL.LCAT在HDL代谢和胆固醇逆转运中发挥重要作用[1,2],而HDL代谢及胆固醇逆转运与动脉粥样硬化关系密切.LCAT功能和活性研究一直受到重视,研究内容之一是LCAT活性与某些病理生理状况的关系.研究LCAT活性的方法有多种,其中一种是测定胆固醇酯化速率[3].血浆(或血清)在适当温度下温育,由于LCAT的作用,血浆游离胆固醇降低,胆固醇酯等幅升高,游离胆固醇降低或胆固醇酯升高速率可在一定程度上反映LCAT的活性.
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膜转运蛋白ABCA1的表达调控、信号传导与脂质运输功能
ABCA1是一种介导细胞内过量胆固醇外流到载脂蛋白并将其包装成高密度脂蛋白(HDL)的膜转运蛋白,是调节血浆HDL及细胞内胆固醇水平的重要受体;然而,其具体的作用机制尚未明了.近期研究逐步揭示,ABCA1有可能通过特殊的信号传导通路诱发胆固醇外流;其信号传导作用还体现在抗凋亡、影响细胞骨架蛋白的相互作用等其它方面.本文对ABCA1的脂质调节、表达调控和信号传导等方面的新研究进行了综述.
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ABCA1基因转录调节与胆固醇代谢及动脉粥样硬化的关系
ABCA1(ATP-binding cassette transporter A1)可利用ATP参与胆固醇和磷脂从细胞内转运至贫脂或无脂的apoA1,促进高密度脂蛋白(HDL)生成,并在胆固醇逆转运(RCT)中起重要作用.ABCA1受多种因素调节,其中以核受体超家族的转录调节为重要.上调ABCA1表达增加RCT、提高HDL血浆浓度是防治动脉粥样硬化(AS)的一个新方向,特异性肝X受体(LXR)激动剂可能是抗AS新药的希望所在.
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肝X受体与动脉粥样硬化
肝X受体(liver X receptors,LXRs)属孤核受体家族,包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两种同源亚型,作为一种氧化固醇激活的核受体,参与调节脂类代谢的多种基因的表达,并通过抑制炎症介质基因的表达,从而阻碍动脉粥样硬化的形成.
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疾病状态下高密度脂蛋白的功能缺陷
在炎症、脂质紊乱以及代谢性疾病中,高密度脂蛋白(HDL)抗动脉粥样硬化特性会受到影响.这种功能的损伤反映在HDL的组成、代谢及相关的生物学活性上.HDL的功能缺陷会影响血管内HDL代谢,使胆固醇逆转运、抗炎及抗氧化能力下降.HDL功能缺陷和浓度降低的共同作用,加速了动脉粥样硬化的发生.对HDL功能异常的检测有助于进一步了解动脉粥样硬化发生的机制,针对HDL功能和数量的治疗有希望在未来成为抗动脉粥样硬化治疗的新靶点.
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不同剂量氯沙坦对氧化修饰型低密度脂蛋白诱导的人单核巨噬细胞肝X受体及小凹蛋白mRNA表达的影响
目的 探讨不同剂量氯沙坦对氧化修饰型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人单核巨噬细胞肝X受体及小凹蛋白-1 mRNA表达的影响.方法 采用体外密度梯度离心法分离健康人血单核细胞并培养至3～4代,以佛波酯诱导转化为巨噬细胞,用ox-LDL干预细胞使其转化为泡沫细胞,分别用不同剂量氯沙坦(10、50、75和100 μmol/L)干预泡沫细胞,实时PCR检测各组肝X受体、小凹蛋白-1 mRNA的表达情况.结果 与空白对照组比较,ox-LDL组肝X受体mRNA表达(0.26 ±0.02比1.00±0.02)、小凹蛋白-1 mRNA表达(0.27±0.01比1.00±0.04)均下调,差异有统计学意义(均为P＜0.05);与ox-LDL组比较,随着氯沙坦剂量的升高,各氯沙坦组的肝X受体、小凹蛋白-1 mRNA表达逐渐上调,且呈剂量依赖性,差异均有统计学意义(均为P ＜0.05);不同剂量氯沙坦组之间进行两两比较,肝X受体、小凹蛋白-1 mRNA的表达差异均有统计学意义(均为P＜0.05).结论 氯沙坦可以逆转ox-LDL对人单核巨噬细胞肝X受体及小凹蛋白-1 mRNA表达的抑制,且呈一定的剂量依赖趋势.
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高密度脂蛋白受体在胆固醇逆转运中的作用机制及其意义
早在100多年前就发现富含鸡蛋的饲料可引起兔形成与人类动脉粥样硬化(AS)斑块相似的脂肪条纹[1].在近一个世纪的研究表明,低密度脂蛋白(LDL)是致AS的重要原因,近几年他汀类降脂药物的使用使降低LDL进入到一个新的他汀时代,但是目前有效降低LDL-C治疗也只能减少三分之一的冠脉事件发生[2].高密度白蛋白(HDL)为AS的保护因素,它的一个主要的心血管保护功能是在胆固醇逆转运(RCT)中的作用.
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升高高密度脂蛋白的临床意义及其药物的研究进展
如何通过升高高密度脂蛋白胆固醇降低冠心病的发生,是近许多科学家的研究热点.本文阐述了高密度脂蛋白抗氧化、抗炎、抗血栓、促纤溶、减轻内皮功能不全、抑制平滑肌细胞增殖、升高前列环素、清除毒性磷脂等功能,以及高密度脂蛋白在胆固醇逆转运中的作用,并对目前升高高密度脂蛋白的方法及药物研究进展进行了综述.
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基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状
大量流行病学结果显示,高密度脂蛋白胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病率呈负相关,提示高密度脂蛋白可能具有抗动脉粥样硬化的作用.可能机制包括促进胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化及对抗血栓和促纤溶作用等多个途径,其中,胆固醇逆转运可能在保持胆固醇平衡、缓解动脉粥样硬化病程中发挥了重要作用.载脂蛋白A-I、ATP结合盒转运子A1、肝脏X受体及胆固醇酯转运蛋白等多种蛋白因子在逆转运过程中扮演了重要角色,这些可能是基于高密度脂蛋白的药物发现的潜在靶点.因而,本文将以这几个关键蛋白为基础对抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状进行综述.
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溶酶体决定荷脂细胞的自噬流研究进展
荷脂细胞胆固醇逆向转运(RCT)能力是决定动脉粥样硬化(AS)病程的关键.自噬促进RCT是其重要调控方式,然而在动脉粥样硬化中自噬的激活与抑制对RCT的意义尚不完全清楚.本文旨在对部分抑制自噬或者增加溶酶体生成可以改善荷脂细胞自噬效果作一综述.
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高密度脂蛋白代谢及miR-33在其代谢中的功能研究进展
胆固醇水平的异常可导致心血管疾病的发生.通过胆固醇逆转运,外周组织中多余的胆固醇能够被转移到肝进行重吸收或排出体外.高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)是血浆中主要的脂蛋白之一,在胆固醇逆转运的过程中发挥了重要作用.microRNA是在进化上高度保守的小分子非编码RNA,在基因的调控,尤其是转录后调控中起重要作用.大量研究表明,miR-33能够通过抑制腺苷三磷酸结合盒转运体A1和ATP结合盒转运体G1的表达来调控HDL代谢.HDL代谢及调控过程的研究能够为治疗脂质紊乱及动脉粥样硬化找到新的靶点.
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中链甘油三酯对高胆固醇血症小鼠胆固醇逆转运的影响
目的 观察中链甘油三酯(medium-chain triglyceride,MCT)对高胆固醇血症小鼠体质量、体脂、血清脂质水平及其体内胆固醇逆转运的影响.方法 建立高胆固醇血症小鼠模型,将30只造模成功小鼠随机分为中链甘油三酯组(MCT组)和长链甘油三酯(long-chain triglyceride,LCT)组,给予含2％ MCT和2％ LCT高脂高胆固醇饲料喂养3个月后,腹腔注射富含3H胆固醇的RAW264.7巨噬细胞悬液,单笼饲养3d,收集每天粪便,腹主动脉取血,测量体长、肝及附睾脂肪组织.测定血清脂质,用液闪计数仪测定血清、肝及粪便中3H胆固醇放射活性.结果 实验结束时,与LCT组相比,MCT组小鼠空腹体质量、体质量增加量、Lee氏指数、附睾脂肪重量及血清TC水平显著降低(P＜0.05);两组血清HDL-C、n-HDL-C和TG差异无统计学意义(P＞0.05);与LCT组比较,MCT组血清和肝3H胆固醇水平均显著降低(P＜0.05),同时48 h粪便中3H胆固醇流出量及72 h总量显著增加(P＜0.05).结论 MCT能够减轻高胆固醇血症小鼠体质量,减少体脂肪积累和改善胆固醇代谢,且能促进体内胆固醇的逆转运.
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ABCA1与PPARs在胆固醇流出中的作用及相关性
巨噬细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的重要发病机制.胆固醇从周围组织中的清除是预防AS的关键步骤.ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是ATP结合盒转运体(ABC)超家族的成员之一.ABCA1能促进细胞内胆固醇流出而参与胆固醇的逆向转运过程,从而清除组织过量的胆固醇[1].
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内皮脂肪酶与高密度脂蛋白胆固醇代谢、胆固醇逆转运、动脉粥样硬化的关系研究进展
胆固醇逆转运(RCT)是高密度脂蛋白(HDL)抗动脉粥样硬化的关键组成部分.内皮脂肪酶(EL)在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢过程中起着重要的作用,它对血浆HDL-C水平起负调节作用.尽管EL的过表达减少总RCT,但EL剔除并未使RCT受影响.EL虽能增加肝脏选择性的胆固醇摄取,但终并没有将其转化,也未从胆汁、粪便中排泄.炎性因子,包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β均能够正调节EL的表达,同时EL也能够影响这些细胞因子的表达,它们都在动脉粥样硬化中起着重要的作用.但EL对动脉粥样硬化的影响并不明确,在人体动脉粥样硬化病变中巨噬细胞也与EL有关.研究认识EL的生物特性,以期将EL作为对动脉粥样硬化心血管病的治疗靶点.
