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褪黑素缺乏对去松果体大鼠巨噬细胞胆固醇外流功能的影响
目的 建立去松果体致褪黑素缺乏大鼠模型,观察大鼠血糖、血脂代谢,巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ABCAl)的表达及其介导的胆固醇外流的变化.方法 雄性Wistar大鼠行松果体摘除术,分为去松果体组(n=16)和假手术组(n=14).收集术前0周和术后12周的血清,测量血脂、血糖相关指标变化.收集腹腔巨噬细胞体外培养,检测巨噬细胞ABCAl mRNA和蛋白表达,并测定其胆固醇外流率的改变.结果 术后12周去松果体组大鼠体重、血清甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸及血糖水平与假手术组相比显著增高,胰岛素敏感指数显著降低(P＜0.05).12周去松果体组巨噬细胞ABCAl mRNA表达与假手术组相比显著降低(P＜0.01),其全血清和载脂蛋白A1诱导的胆固醇外流率的变化值与假手术组相比显著下降(P＜0.01).结论 褪黑素缺乏可致大鼠血糖、血脂代谢异常,巨噬细胞ABCA1介导的胆固醇外流能力显著下降.
关键词： 褪黑素 脂代谢 胆固醇逆转运 三磷酸腺苷结合盒转运子A1 -
烟酸对小鼠体内胆固醇逆转运的影响及其机制
目的 观察烟酸干预后对小鼠体内胆固醇逆转运的影响,并探讨其机制.方法 14只C57BL/6小鼠随机分为两组,分别给予普通饲料、烟酸添加饲料喂养4周后,腹腔注射经乙酰化-低密度脂蛋白及3H-胆固醇处理过的小鼠巨噬细胞悬液(0.5 mL/鼠,细胞数为5.0×106),单独笼养24 h后测定粪便中的3H-胆固醇含量(占注射总量的百分比);逆转录聚合酶链反应测定小鼠肝脏和小肠三磷酸腺苷结合盒转运体G5、肝X受体α mRNA及肝脏胆固醇7α羟化酶 mRNA 表达并用Western blot印迹检测肝脏和小肠的三磷酸腺苷结合盒转运体G5和肝X受体α蛋白表达.结果 与对照组比较,烟酸组小鼠肝脏和小肠的三磷酸腺苷结合盒转运体G5、肝X受体α,肝脏胆固醇7α羟化酶 mRNA水平和肝肠的三磷酸腺苷结合盒转运体G5、肝X受体α蛋白质水平均增高,粪便中的胆固醇流出率增加21%.结论 烟酸可能通过上调体内肝X受体α,从而刺激三磷酸腺苷结合盒转运体G5、胆固醇7α羟化酶表达来发挥促进小鼠体内胆固醇逆转运作用.
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脂联素对泡沫细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1表达及细胞内胆固醇含量的影响
目的 通过研究脂联素对细胞内胆固醇外流的影响以及三磷酸腺苷结合盒转运子A1的功能变化,探讨其抗动脉粥样硬化作用的可能机制.方法 以THP-1来源的泡沫细胞模型为研究对象,用脂联素进行体外干预;采用逆转录聚合酶链反应、酶联免疫吸附试验和高效液相色谱等方法测定干预前后三磷酸腺苷结合盒转运子A1表达和细胞内胆固醇含量的变化.结果 脂联素在体外上调泡沫细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1 mRNA和蛋白的表达,与载脂蛋白A1联合作用还能进一步增加细胞内胆固醇的流出.脂联素单独作用促进细胞内胆固醇酯转化为游离胆固醇.结论 脂联素上调泡沫细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1表达,并促进其介导的细胞内游离胆固醇的外流;脂联素还能促进细胞内胆固醇酯的水解.
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高密度脂蛋白逆转运胆固醇的分子生物学基础
高密度脂蛋白(HDL)能够将胆固醇从泡沫细胞中转运到肝脏,代谢转化为胆汁排出体外,进而产生抗动脉粥样硬化作用,称之为HDL的胆固醇逆转运(RCT).因此,如何提高HDL浓度并促进HDL的功能,充分发挥其抗动脉粥样硬化的功能,成为近年来研究的热点.但研究显示单纯升高HDLC并未发现有明显的临床效果,揭示了HDL功能的复杂性.因此有必要进行系统的回顾HDL的分子结构、合成、代谢等,重新认识其RCT功能的分子生物学基础,为进一步研究HDL的RCT功能提供理论支撑.
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ABCA1表达的microRNA转录后水平调控
胆固醇逆转运(RCT)是体内清除胆固醇的重要机制,对维持体内胆固醇稳态,预防动脉粥样硬化有着重要意义.ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是胆固醇逆转运过程中的关键因子,ABCA1的表达受到转录水平和转录后水平的多种因素调控,其中microRNA介导ABCA1表达的转录后水平调控备受重视.近年来的研究发现,多种microRNA能直接以ABCA1为靶基因调控ABCA1的表达,同时也发现一些microRNA通过作用于调控ABCA1基因的转录因子间接发挥效应,如肝X受体α(LXRα)、过氧化体增殖物激活型受体γ(PPARγ)、视黄醇类核内受体α(RXRα)等间接调控ABCA1的表达,从而达到影响胆固醇流出的目的.这些microRNA包括miR-33a/b、miR-19b、miR-27a/b、miR-302、miR-758及miR-106b等.本文主要综述已知microRNA对ABCA1表达的影响.
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ABCA1在冠心病及其发病机制中的研究新进展
动脉粥样硬化(As)是冠心病的主要病因,而泡沫细胞又是As的主要病因,过多的胆固醇在巨噬细胞中积累形成泡沫细胞,因此减少胆固醇的积累从而减少泡沫细胞的形成可能成为治疗As有效的方法.ATP结合盒转运体A1(ABCA1)可使细胞内胆固醇和磷脂转运到载脂蛋白A Ⅰ(ApoA Ⅰ)形成高密度脂蛋白前体,使过多的胆固醇进入肝脏重新利用或经胆汁和粪便排出,这个过程就是胆固醇逆转运.ABCA1还能够抑制As的炎症反应,引起血管内皮细胞变化,参与氧化应激反应,可通过多种代谢通路影响As,其不同的基因型对As的影响也不相同.因此,ABCA1在As的发生发展中具有举足轻重的作用.
关键词： ATP结合盒转运体A1 胆固醇逆转运 炎症反应 氧化应激 -
Nogo-B受体与动脉粥样硬化关系的研究新进展
神经轴突生长抑制因子(Nogo),又称为网状组织蛋白4(RTN-4),主要定位于内质网,其基因编码Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C三种产物.Nogo-A和Nogo-C主要对中枢神经系统损伤后轴突的再生起抑制作用,而NogoB因其分布较广泛,除了对中枢神经系统再生产生影响外,还参与动脉粥样硬化性疾病、血管内皮损伤和再生以及细胞凋亡等病理生理过程.神经轴突生长抑制因子受体(NgBR)是Nogo-B氨基端的特异性受体,NgBR可以与No-go-B相互结合或者独立发挥生物学作用.近年来研究发现NgBR能够参与体内胆固醇代谢,促进胆固醇流出;参与多萜醇的合成以及促进血管生成和内皮细胞的趋化作用等.NgBR的生物学功能越来越受到重视,现对NgBR近几年的研究作一综述.
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肝X受体——胆固醇逆转运与炎症的共同平台
肝X受体(LXR)属于核受体家族,包括LXRα和LXRβ两种亚型,不但参与胆固醇逆转运过程中多种靶基因的调节,促进体内胆固醇逆向转运,还对多种炎症因子及炎症介质的表达具有重要的调控作用.本文主要结合LXR作为胆固醇逆转运与炎症的共同平台作一综述.
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MicroRNA在胆固醇逆转运中的调节作用
胆固醇逆转运是体内清除胆固醇的唯一机制,对维持体内胆固醇稳态有重要意义.MicroRNA与体内诸多病理生理过程关系密切,如肿瘤、脂质代谢、免疫功能等,并逐渐成为新的药物靶点.近发现MicroRNA对胆固醇逆转运有调节作用.本文综述了可调节胆固醇逆转运的MicroRNA,主要包括miR-33、miR-758、miR-106b、miR-26、miR-27.这些研究结果表明,MicroRNA对胆固醇逆转运及动脉粥样硬化有重要意义,为临床防止动脉粥样硬化提供新的药物靶点.
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三磷酸腺苷结合盒转运体A7的结构、功能和调控的研究进展
三磷酸腺苷结合盒转运体A7是三磷酸腺苷结合盒转运体家族中新发现的一个和三磷酸腺苷结合盒转运体A1高同源性的蛋白,体内生理作用尚不清楚.许多研究表明,同三磷酸腺苷结合盒转运体A1对载脂蛋白介导生成高密度脂蛋白作用相似,三磷酸腺苷结合盒转运体A7主要通过影响磷脂或胆固醇的流出参与胆固醇的逆转运过程.但在组织分布和调控等方面又异于三磷酸腺苷结合盒转运体A1,可能具有其他特殊作用.深入研究三磷酸腺苷结合盒转运体A7的功能及其表达的调控机制,对于脂代谢、动脉粥样硬化、冠心病的治疗具有十分重要的意义.
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载脂蛋白M抗动脉粥样硬化机制的研究进展
载脂蛋白M是新近发现的一种脂质转运蛋白,是高密度脂蛋白的组成成分,特异表达于肝脏和肾脏. 研究表明,载脂蛋白M具有抗动脉粥样硬化作用,其相关机制可能涉及胆固醇逆转运、炎症以及糖尿病防治等.
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载脂蛋白M的研究进展
载脂蛋白M是分子量为26 kDa的糖蛋白,在血浆中,主要存在于高密度脂蛋白.载脂蛋白M是非典型的载脂蛋白,根据其基本结构,认为它属于Lipocalin家族.Lipocalin含有一个β平行桶状三级结构,能够运输疏水小分子复合物.载脂蛋白M基因的表达具有组织特异性,仅在肝脏和肾脏表达,然而它在高密度脂蛋白代谢中的作用尚不清楚,其功能可能与肝脏高密度脂蛋白的合成和分泌有关,参与胆固醇逆转运.
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ATP结合盒转运子调节细胞内胆固醇流出及对动脉粥样硬化的影响
ATP结合盒转运子是细胞内胆固醇流出至贫脂或无脂的高密度脂蛋白前体载脂蛋白AⅠ的调节子,在高密度脂蛋白合成和胆固醇逆转运过程中起重要作用,ATP结合盒转运子基因表达受核受体的高度调节.通过对ATP结合盒转运子调节,增加高密度脂蛋白浓度和胆固醇的逆转运,为预防和治疗动脉粥样硬化提供新思路和新方法.
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高密度脂蛋白的代谢研究进展
本文介绍了有关高密度脂蛋白亚类代谢研究的新发现以及高密度脂蛋白在胆固醇逆转运过程中所起作用的新认识，并对近提出的影响高密度脂蛋白代谢的酶和蛋白进行了简述。
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淋巴管:干预动脉粥样硬化发生发展的潜在途径
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,是血管壁对各种损伤的异常反应.虽然影响动脉粥样硬化的因素很多,但淋巴管在动脉粥样硬化中的作用一直被忽视.传统上认为淋巴管是将间质液回流至血液循环的通道.在早期的研究中,发现动脉粥样硬化周围存在大量淋巴管,但两者之间的关系一直不清楚.近期研究发现淋巴管不仅参与动脉炎症的起始和消退,在胆固醇逆转运中也发挥着积极作用.此外,改善淋巴功能或促进局部淋巴管生成似乎可以减轻动脉粥样硬化的进展.因此,研究淋巴管与动脉粥样硬化的关系对干预动脉粥样硬化的发生发展具有重要意义.文章介绍了淋巴管与动脉粥样硬化发生发展相关的炎症、胆固醇逆转运以及免疫等因素的关系,以期为动脉粥样硬化干预策略的研究提供新的视角.
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体内巨噬细胞来源的胆固醇逆向转运效率监测方法
目的 测定小鼠血清、肝脏及粪便中3H-胆固醇占经腹腔注射3H-胆固醇总量的百分比,探讨直接检测活体内巨噬细胞来源的胆固醇逆向转运方法.方法 16只C57BL/6小鼠随机分为两组,分别经腹腔注射普通培养基(对照组)或乙酰化低密度脂蛋白及3H-胆固醇处理过的KAW264.7细胞悬液(实验组),单独笼养12 h和24 h后取血,酶法测定血清脂质;收集血清、肝组织、0～24 h粪便,用液闪计数仪测定各样本的3H-胆固醇含量(以占注射总量百分比计算).结果 24 h后实验组小鼠血清、肝脏和粪便中均可检测到3H的放射活性,分别占注射总量的2.810%±0.060%、0.680%±0.030%及0.690%±0.030%,且明显高于对照组.结论 经腹腔注射乙酰化低密度脂蛋白及3H-胆固醇处理过的RAW264.7小鼠巨噬细胞悬液,24 h后可以分别检测到小鼠血清、肝组织、0～24 h粪便中3H-胆固醇含量,是一种直接检测小鼠体内巨噬细胞来源的胆固醇逆向转运的可行方法.
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GDF11通过上调ABCA1表达促进小鼠体内胆固醇逆转运
目的 研究生长分化因子11(GDF11)对巨噬细胞胆固醇逆转运的影响,并探究GDF11发挥作用的具体机制.方法 提取小鼠腹腔巨噬细胞后给予氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、GDF11和激活素受体样激酶7(ALK7)抑制剂SB431542孵育24 h.利用油红O染色观察细胞脂质蓄积,提取总mRNA和总蛋白后,利用realtime PCR和Western blot检测GDF11、三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)和三磷酸腺苷结合盒转运体G1(ABCG1)的mRNA和蛋白表达水平.给予小鼠腹腔注射外源GDF11,提取腹腔巨噬细胞用3H标记的胆固醇孵育后注射回小鼠腹腔内,每8h收集一次小鼠粪便,48 h后收集小鼠肝脏和血液样本,检测样本3H含量,计算胆固醇逆转运水平.结果 ox-LDL孵育24 h显著诱导巨噬细胞内脂质蓄积,同时抑制GDF11 mRNA及蛋白的表达.GDF11处理能有效抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞脂质蓄积,同时显著诱导ABCA1 mRNA及蛋白的表达.经外源补充GDF11后显著提高小鼠体内胆固醇逆转运水平.GDF11孵育巨噬细胞后,在给予巨噬细胞ALK7抑制剂SB431542孵育后,GDF11对ox-LDL诱导细胞内脂质蓄积的抑制作用被拮抗,对ABCA1表达的调控作用也被抑制.结论 GDF11通过ALK7调节ABCA1的表达,从而促进巨噬细胞胆固醇逆转运.
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苯扎贝特促进小鼠体内胆固醇逆转运的研究
目的：检测苯扎贝特干预后小鼠血脂浓度，以及血清、肝脏及粪便中3H-胆固醇占经腹腔注射3H-胆固醇总量的百分比，探讨苯扎贝特对小鼠体内胆固醇逆转运的影响。方法35只 C57BL/6小鼠随机分为5组，分别给予普通饲料、不同剂量的苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）添加普通饲料喂养4周后，腹腔注射经 ac-LDL 及3H-胆固醇处理过的小鼠巨噬细胞悬液（0.5 mL/鼠，细胞数达5.0×106），单独笼养24h 后取血，酶法测定血脂；测定血清、肝脏和粪便中的3H-胆固醇含量（占注射总量的百分比）。结果不同剂量苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）干预小鼠后，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高并呈剂量相关性趋势。0.75%苯扎贝特组 HDL-C 水平较对照组明显增高，增幅为30.3%；血清甘油三酯（TG）水平较对照组明显降低，降幅为40.3%。苯扎贝特干预各组（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）小鼠血清、肝脏、粪便3H 的总含量显著增多，苯扎贝特干预组（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）小鼠粪便3H-胆固醇含量较对照组增幅分别为＋1.11，＋1.40，+1.60，+1.70倍。结论苯扎贝特剂量依赖性增加 HDL-C 和降低 TG，能加速胆固醇由粪便清除，促进体内胆固醇逆转运，利于动脉粥样硬化的防治。
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苯扎贝特对小鼠肝脏 SR-B1的影响
目的：检测苯扎贝特干预后小鼠肝脏 SR-B1mRNA 表达，探讨苯扎贝特干预后对小鼠肝脏 B 族 I 型清道夫受体（SR-B1）mRNA 的影响。方法：35只 C57BL/6小鼠随机分为5组，分别给予普通饲料、不同剂量的苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）添加普通饲料喂养4周后，应用逆转录聚合酶链反应测定小鼠肝脏 SR-B1mRNA 表达。结果：不同剂量苯扎贝特（0.1%、0.25%、0.5%、0.75%）干预后小鼠肝脏 SR-BImRNA 的表达分别为0.22±0.07、0.53±0.04、0.84±0.01、0.92±0.05，与对照组0.11±0.04比较，苯扎贝特明显增加小鼠肝脏 SR-BImRNA 的表达。结论：苯扎贝特能够上调肝脏 SR-B1mRNA 表达，促进体内胆固醇逆转运，利于动脉粥样硬化防治。
关键词： 苯扎贝特 胆固醇逆转运 B 族 I 型清道夫受体 -
苯扎贝特对小鼠肝脏B族Ⅰ型清道夫受体及体内胆固醇逆转运的影响
目的 探讨苯扎贝特干预后小鼠肝脏B族Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)mRNA变化及对小鼠体内胆固醇逆转运的影响.方法 28只C57BL/6小鼠随机分为4组,分别给予普通饲料、不同剂量的苯扎贝特(0.10％、0.25％、0.50％)添加普通饲料喂养4周后,腹腔注射经乙酰化低密度脂蛋白(ac-LDL)及3H-胆固醇处理过的小鼠巨噬细胞悬液(0.5 mL/鼠,细胞数达5.0×106),单独笼养24h后取血,酶法测定血脂;测定血清、肝脏和粪便中的3H-胆固醇含量(占注射总量的百分比);逆转录聚合酶链反应测定小鼠肝脏SR-B1 mRNA表达.结果 与对照组比较,苯扎贝特组小鼠肝脏SR-B1 mRNA表达水平增高,粪便中的胆固醇流出率增加.不同剂量苯扎贝特(0.10％、0.25％、0.50％)干预组血清3H-胆固醇含量较对照组显著增加,分别增加100％、131％和110％.不同剂量苯扎贝特(0.10％、0.25％、0.50％ W/W)干预组小鼠肝脏3H-胆固醇含量较对照组显著增加,分别增加86.4％、52.3％和51.6％.不同剂量苯扎贝特(0.10％、0.25％、0.50％)干预组小鼠粪便3H-胆固醇含量较对照组显著增加,分别增加为110％、140％和160％.结论 苯扎贝特能上调肝脏SR-B1 mRNA表达,促进体内胆固醇逆转运,加速胆固醇由粪便清除,利于动脉粥样硬化的防治.
