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PPARs在冠心病脂质代谢和炎性反应中分子调控机制及中医药研究进展
冠心病是威胁人类健康的重大疾病,其中脂质代谢异常和炎性反应是其重要的病理表现,具体表现为胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低,炎性因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、花生四烯酸(AA)等通路的激活.PPARs是一组依赖配体激活的转录因子核受体超家族成员,能够控制游离脂肪酸的吸收以及脂肪的沉积与形成,抑制炎性反应代谢通路,是稳定脂类代谢内环境的主要调节因子,是脂质代谢和炎性反应的桥联通路.文章针对PPARs在冠心病脂质代谢和炎性反应中的分子调控作用机制和中医药相关的研究进展进行综述,以期为冠心病的分子机制、中医药对冠心病的预防治疗提供新的研究环节.
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代谢性核受体及其与代谢综合征的关系
代谢性核受体是一组与代谢调节相关的配体激活核受体转录因子,主要包括脂质过氧化物体增殖物激活受体(PPARs)、肝X受体(LXRs)和法尼酯衍生物X受体(FXRs)3种.它们在胰岛素敏感性、脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、血压调节、炎症、细胞生长和分化等过程中起着关键的调节作用,因而近年来倍受关注.越来越多的研究表明这3种核受体不仅与代谢综合征,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压和微白蛋白尿之间存在密切的关系,也在动脉粥样硬化的发生及发展中有重要的作用.本文就代谢性核受体的生物学活性和生理功能作一简述,并对其在代谢综合征发病机制中的作用进行重点讨论.
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PPARs、NF-κB及SOD在梗阻性黄疸大鼠肝脏损害中的作用
本实验检测梗阻性黄疸大鼠肝脏中PPARs、NF-κB及SOD的表达,明确它们在梗阻性黄疸肝脏损害中的作用及意义.
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核受体在肥胖相关代谢性疾病中的作用及其运动调控
核受体是一类配体(包括脂肪酸、类固醇类、类维生素A、甲状腺素等)依赖性的转录因子家族.根据配体结合、DNA结合以及二聚化能力的不同,可将核受体分为四大类:类固醇类受体、RXR异质二聚体类、同源二聚体孤核受体和单核孤核受体[1].其中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)、肝脏X受体(liver X receptors,LXRs)、法尼脂X受体(farnesoid X receptors,FXRs)、类维生素A孤核受体(retinoid-related orphan receptors,RORs)等是目前研究较为深入的核受体家族成员.激活这些受体,尤其是PPARs、LXRs,可维持代谢稳态[2].
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大鼠非酒精性脂肪性肝病进展中肝脏脂代谢关键调控基因表达的变化
目的 观察高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病进展中肝脏脂代谢关键调控基因表达的变化.方法 大鼠随机分为正常组10只和模型组30只,后者又分为4、8和12周3个时相点,正常组喂以普通饲料,模型组喂以高脂饲料;模型组分别在实验第4、8和第12周末随机处理10只,正常组大鼠在第12周末处理.采用荧光实时定量PCR检测各大鼠肝组织PPARα、PPARγ、SREBP、CPT-1、FAS、ACC mRNA表达.结果 模型组大鼠在喂养高脂饲料4周后即出现血脂紊乱、肝细胞脂肪变;在连续喂养8 ～12周血脂异常持续存在,肝细胞脂肪变程度明显加重,且出现逐渐加重的肝组织炎细胞浸润和血清ALT、AST水平增高;从4～8周、12周模型组大鼠肝组织PPARα、PPARγ、CPT-1 mRNA表达逐渐降低,且均较正常组明显降低(P＜0.05,P＜0.01);而SREBP、FAS、ACC mRNA表达水平则逐渐增加,且均较正常组明显增高(P ＜0.05,P＜0.01).结论 高脂饮食诱导的NAFLD大鼠存在明显的脂质代谢紊乱,而调控脂代谢的SREBPs及PPARs信号通路可能在NAFLD的发生发展中起重要作用.
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ABCA1与PPARs在胆固醇流出中的作用及相关性
巨噬细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的重要发病机制.胆固醇从周围组织中的清除是预防AS的关键步骤.ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是ATP结合盒转运体(ABC)超家族的成员之一.ABCA1能促进细胞内胆固醇流出而参与胆固醇的逆向转运过程,从而清除组织过量的胆固醇[1].
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胰岛素抵抗在动脉粥样硬化中作用的探讨
胰岛素抵抗(insulin resistant;IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学效应低于正常水平的一种现象.由于各种原因使胰岛素作用的靶组织(主要为肝、脂肪、骨骼肌、血管内皮细胞等)对胰岛素利用的效率降低.
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氯原酸对高脂膳食喂养的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化改善效应的研究
目的 探讨氯原酸(chlorogenic acid,CGA)对高脂膳食喂养的ApoE /小鼠动脉粥样硬化进程的影响.方法 22只7w龄雄性ApoE-/-小鼠随机分为对照组和氯原酸两组,均给予21％高脂膳食,CGA组采用灌胃方式给予CGA80 mg/(kg bw·d).12w后,观察胸主动脉病理变化,检测血脂和肝脏抗氧化酶活性,以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)表达情况.结果 与对照组相比,CGA组血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)分别显著下降34％(P＜0.01)、16％(P＜0.05)和24％(P＜0.01)；动脉粥样硬化指数(ASI)显著下降16％(P＜0.05)；血清和内脏脂肪中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平分别显著降低63％(P＜0.05)和21％(P＜0.01)；肝脏脂质过氧化物(LPO)含量降低41％(P＜0.05),超氧化物歧化酶(SOD)的活性显著增高(P＜0.05)；肝脏PPAR-β的mRNA和蛋白表达水平均显著上调(P＜0.05). 结论 CGA增强了肝脏抗氧化能力,抑制脂质过氧化,并且上调肝脏PPAR-β3表达,改善血脂紊乱和炎症反应,终延缓高脂膳食喂养的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的进程.
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中医药干预PPARs及其通路治疗冠心病的研究进展
过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)作为一类由配体激活的核转录因子超家族成员,属于Ⅱ型核受体超家族,控制细胞内多种代谢过程,具有广泛的生理和病理学功能.PPARs具有调节与脂代谢和葡萄糖代谢相关基因的功能,可直接下调促炎基因转录或间接影响脂代谢的转录效应来调控炎症反应.PPARs具有多效性,参与多种疾病的病理形成过程,例如肥胖、糖尿病、冠心病以及某些肿瘤疾病,因此是多种疾病的重要治疗靶点.文章就PPARs与冠心病的发生发展关系以及中药的干预作用作一概述.
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PPARγ与胰岛素抵抗及其中医药干预研究
从PPARS概述、PPARS改善胰岛素抵抗的机制、PPARγ与胰岛素抵抗的中医药干预治疗等论述PPARγ与胰岛素抵抗及其中医药干预.指出:PPARγ可增加靶组织对胰岛素的敏感性、减轻IR、拓宽应用中医药或中西医结合防治IR的途径.
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游离脂肪酸与脂毒性
短期游离脂肪酸升高可促进基础胰岛素分泌,长期游离脂肪酸升高抑制基础胰岛素释放,称为"脂毒性".不同游离脂肪酸对胰岛β细胞的不同作用.瘦素作用缺陷是脂毒性形成的重要原因.长期游离脂肪酸通过影响基础胰岛素信号转导通路中基因表达、葡萄糖与脂肪酸代谢中关键酶的表达,转录因子PPARs、解偶联蛋白-2、ATP敏感的钾离子通道和一些凋亡通路致使β细胞功能下降,β细胞凋亡.研究脂毒性对阻止2型糖尿病发展及治疗糖尿病的脂代谢异常均有重要意义.
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PPARs及其共激活剂PGC-1α在线粒体心肌病中的作用
线粒体中,过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)通过与PPARγ辅助激活因子-1α(PGC-1α)共同作用来调节能量代谢.线粒体心肌病即心肌细胞线粒体数目、结构和功能异常所致的心肌损害和能量代谢异常,但目前对其发病机制的认识仍不充分.作者对PPARs及PGC-1α在线粒体心肌病中的作用进行归纳,以期为线粒体心肌病的深入研究提供一些新线索.
关键词： 线粒体 心肌病 PPARs PPARγ辅助激活因子-1α -
PPARS在消化道肿瘤发生中的作用及其机制
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属Ⅱ型核受体超家族成员。本文介绍PPARs组织分布、结构、配体及激活物，其三种亚型在细胞水平的不同功能。近来研究显示PPARs与消化道肿瘤的发生有一定关系，其机制可能涉及引起肿瘤细胞周期停滞于G1期；促进瘤细胞表达细胞分化标志物肠碱性磷酸酶(IAP)和villin，诱导细胞分化；诱导瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成等。
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过氧化物酶体增殖物活化受体γ及其配体与肾脏疾病
1 过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proli-ferators activated receptor γ,PPARγ)概述PPARs是一类由配体激活的核转录因子,属核激素受体超家族成员.两栖类、啮齿类动物及人类的PPARs均存在3种亚型,即PPARα、PPARβ和PPARδ(亦称PPARγ).人PPARγ基因位于染色体3q25上,可在多种免疫活性细胞、内皮细胞、血管平滑细胞和肿瘤细胞中表达,其高表达可发挥重要的抗炎、抗增生和抗肿瘤作用.在肾脏组织中,PPARγ在肾小球系膜细胞和上皮细胞、近端和远端小管、髓质集合管和血管内膜(或血管中层)中均有广泛表达,但内髓集合管表达水平高[1].
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HIFs、 PPARs及AMPK在低氧训练减控体重中的调节机制
低氧暴露激活低氧诱导因子(hypoxia inducible factors,HIFs),从而上调其靶基因的表达,包括糖代谢相关蛋白如葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)和糖酵解相关酶如乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)、醛缩酶A(aldolase A,ALDA)等基因,因此HIFs参与葡萄糖氧化分解供能,在介导机体低氧应答过程及减控体重中起重要作用.运动训练可激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs),其参与调控脂肪酸代谢、胰岛素敏感性及机体能量平衡,对于减控体重具有积极作用;另外,低氧暴露或者是运动训练均可激活细胞内能量感受器AMP激活的蛋白激酶(5'-AMP activated protein kinase,AMPK),促进葡萄糖和脂肪酸氧化进程,促进肥胖机体减控体重.研究表明,相比于单纯低氧暴露或运动训练,低氧训练的双重刺激更有利于减控体重.低氧训练激活HIFs、PPARs及AMPK,这三种因子作为糖脂代谢的关键调控因子,是否在低氧训练减控体重过程中存在叠加效应？本文结合前人研究,综述HIFs、PPARs及AMPK三者在低氧训练下的相互作用,以及以AMPK-HIFs轴和AMPK-PPARs轴为核心的低氧训练减控体重的可能机制,为低氧训练应用于减控体重实践提供理论依据.
关键词： 低氧诱导因子 PPARs AMP激活的蛋白激酶 糖脂代谢 减控体重 -
糖尿病和动脉粥样硬化发病机制的交会点-PPARs
糖尿病作为冠心病危险等同因素,糖尿病人易患动脉粥样硬化,其分子机制过去所知甚少,近年来对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)研究进展很快,对其在糖尿病和动脉粥样硬化发病机制中的作用有了新的发现和认识.本文就该方面的研究进展综述如下.
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PPARγ与肺癌关系研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体(per-oxisome proliferator activated receptors,PPARs)是1990年英国科学家Isseman 和Green[1]首先从小鼠肝脏克隆出来的,是一类由配体激活的核转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族的成员之一,因可使过氧化物酶体增殖物激活而得名.有PPARα、PPARβ、PPARγ3种亚型,三者在组织中的分布和表达不尽相同,其中相对PPARγ的研究较多.
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20-HETE在苯扎贝特保护糖尿病肾病中的作用
目的 探讨苯扎贝特(BEZ)对糖尿病肾病小鼠的保护作用及20-HETE的变化.方法 利用高糖高脂饮食(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)建立糖尿病模型,以尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿白蛋白、肾脏病理检测为指标,确定糖尿病肾病模型建立;Western blot法检测过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)和CYP4A蛋白表达;ELISA法检测20-HETE含量.结果 HFD喂养4周后,连续5 d腹腔注射STZ(40 mg·kg-1·d-1),7 d后,模型组小鼠空腹血糖(FBG)持续超过11.1 mmol·L-1,糖尿病形成且保持稳定;4周后,糖尿病小鼠BUN、Scr、尿白蛋白增加(P<0.01),肾脏指数和肾小球体积增大(P<0.01),同时胶原纤维增加、基底膜增厚,提示糖尿病肾病模型形成.给予BEZ(75 mg·kg-1·d-1)治疗4周,肾脏结构和功能明显改善;同时,BEZ使糖尿病肾病小鼠PPARs、CYP4A表达升高,20-HETE含量增加(P<0.01).结论 BEZ对糖尿病肾病有保护作用,该作用可能与其激活CYP4A-20-HETE有关.
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PPARs:脂代谢调节与胰岛素增敏治疗药物的作用靶标
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族成员之一.PPARα、PPARγ可分别被氯贝特类和TZD类药物特异性激活,调节脂代谢、改善胰岛素抵抗;有研究表明PPARβ也参与脂肪代谢.因此,以PPARs为药物靶标,发现和优化单一或双重激动剂将为肥胖和2型糖尿病的预防和治疗提供有效药物.
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OXPAT蛋白与脂质代谢的关系探讨
OXPAT是近年发现镶嵌于脂滴表面的一种结构蛋白,是PAT家族蛋白的成员(包括perilipin、ADRP、TIP47、S3-12、OX-PAT)之一,与其他成员具有高度同源的N末端PAT结构域.OXPAT又称MLDP或LSDPS或LSDA5或PLIN5,主要表达于氧化能力较高的组织,如骨骼肌、肝脏、心脏,并且对脂质稳态具有重要作用.大量研究表明,OXPAT在脂质代谢中具有重要作用,并且此过程需要ATGL等来协助共同完成.本文将对近年的研究进展作一概述.
