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045 共轭亚油酸对脂肪代谢的影响及其作用机制
共轭亚油酸(CLA)是在反刍动物的肉和乳制品中发现的一种不饱和脂肪酸.近些年研究发现CLA有许多生理学功能,具有减少脂肪累积和改变脂肪代谢的功能,能够抑制肿瘤和动脉粥样硬化的发生,增强机体免疫功能和刺激幼鼠生长.CLA有两种重要的异构体,即顺-9,反-11CLA和反-10,顺-12CLA,研究发现两种异构体有各自的生理学功能,并且通过不同的生理学机制来实现它们的功能.顺-9,反-11CLA与抑制肿瘤发生、刺激幼鼠生长关系密切.而反-10,顺-12 CLA对于脂肪细胞有特殊的作用,能够减少体内脂肪累积,改变脂肪细胞代谢,抑制前脂肪细胞分化,减少脂肪的摄取和抑制脂蛋白脂酶和硬脂酰辅酶A脱氢酶等脂肪代谢相关酶的活性.
关键词： 共轭亚油酸 脂肪代谢 脂肪酸 过氧化物酶体增殖物活化受体 -
二甲基甲酰胺对大鼠肝脏抗氧化能力及PPAR mRNA的影响
目的 研究灌胃给予二甲基甲酰胺(DMF)对大鼠肝脏抗氧化能力及过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α和PPARγ的影响.方法 30只雄性8周龄SPF级SD大鼠随机分组,经口灌胃给予DMF 150 mg/kg BW染毒(每组5只),分别在DMF暴露前(D0组),暴露后第1、3、7、14和28天,取外周血进行血常规分析;处死大鼠取肝脏组织,HE染色进行病理观察;试剂盒检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及过氧化氢酶(CAT)的水平;采用实时荧光定量PCR方法检测PPARα和PPARγ的mRNA水平;ELISA检测肝脏促炎症细胞因子白介素-1 β(IL-1 β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平.结果 与D0天(对照组)相比,DMF暴露1天后外周血白细胞水平开始增加[(8.30±0.61)×109/L vs.(12.64±1.02)×109/L,P＜0.05],随着暴露时间延长,白细胞水平进一步升高.此外,DMF暴露后可引起显著的肝脏损伤,包括肝细胞肿胀、淋巴细胞浸润、点状坏死等.与D0天相比,GSH-Px在DMF暴露后第一天出现一过性升高[(1006.00±168.60)U vs.(1437.00±321.00)U,P＜0.05],CAT在DMF暴露后28天出现显著升高[(35.17±4.90) U/mg蛋白vs.(51.80±10.32)U/mg蛋白,P＜0.05].PPARα和PPARγ的mRNA水平在染毒后第7天出现显著升高[(1.35±1.30)vs.(35.70±10.88),(1.04±0.33) vs.(191.10±44.70),P＜0.01].而PPAR信号通路下游促炎症细胞因子水平(IL-1 β、IL-6和TNF-α)降低,其中,与D0天相比,IL-1β在DMF暴露28天显著降低[(34.75±5.94) pg/mL vs.(25.52±1.65)pg/mL,P＜0.05],IL-6在DMF暴露14天降低至谷值[(139.10 ±23.10)pg/mL vs.(97.86±4.15) pg/mL,P＜0.01],TNF-α在DMF暴露后持续降低,在暴露28天时低[(295.40±29.31) pg/mL vs.(217.10±7.43),P＜0.01].结论 DMF代谢过程中产生大量ROS,可引起氧化应激能力损伤,导致肝脏炎症,从而负反馈上调PPAR的转录水平,抑制促炎症细胞因子分泌,以减轻炎症反应.
关键词： 二甲基甲酰胺 肝脏 过氧化物酶体增殖物活化受体 -
过氧化物酶体增殖物活化受体γ在哮喘气道血管重构中的作用
目的 探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)在哮喘小鼠气道血管重构中的作用.方法 50只小鼠随机分为5组:对照组、激动组、拮抗组、激素组和哮喘组.卵白蛋白雾化吸入建立小鼠哮喘模型,观察支气管肺泡灌洗液、肺组织中炎症反应和重构情况;并以western blot技术测定肺组织中PPARγ的表达水平,比较其与重构程度的关系.结果 哮喘组血管管壁厚度[(4.66±0.73) μm]和血管旁胶原纤维沉积量[(22.1±2.42) μm2/μm]较对照组[(2.87±0.46) μm、(1.73±0.73) μm2/μm]明显增加;激动组和激素组中这一变化均较哮喘组明显减轻,且两组间比较无显著性差异.血管管壁厚度与气道平滑肌厚度或气道旁胶原纤维面积(r=0.576、0.692,P<0.01)以及血管旁胶原纤维面积与气道平滑肌厚度或气道旁胶原纤维面积呈正相关(r=0.825、0.928,P<0.01).除激素组外,核内PPARγ的表达水平与气道平滑肌厚度、气道旁胶原纤维面积和血管旁胶原纤维面积呈负相关(r=-0.73、-0.85、-0.91,P<0.01),而与血管管壁厚度无相关性.结论 PPARγ激动剂通过促进PPARγ的核定位,抑制哮喘的气道炎症和气道重构.
关键词： 哮喘 重构 过氧化物酶体增殖物活化受体 血管 -
PPARγ、STAT-3和BAD在肝细胞肝癌的表达及相互作用研究
目的 研究肝细胞肝癌中过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators activated receptorsγ,PPARγ)、信号转导和转录激活因子3(STAT-3)及bcl-2相关促凋亡蛋白(BAD)的表达情况及其与临床病理特征的关系.方法 利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCS)和Westernblotting技术分别对30例肝细胞肝癌,相应癌旁组织和正常组织包括部分硬化组织中上述三种指标的mRNA及蛋白含量进行半定量分析,将结果与临床资料进行统计分析.结果 PPARγ、STAT-3及BAD mRNA和蛋白在肝细胞肝癌,癌旁和正常组织中的表达有统计学意义,其中mRNA表达分别为PPARγ(x2=77.268,P＜0.05),STAT-3(F=370.187,P＜0.05),BAD(F=82.647,P＜0.05),蛋白表达分别为PPARγ(x2=7.590,P＜0.05),STAT-3(x2=22.419,P＜0.05),BAD表达与组织分化程度有关((F=141.625,P＜0.05),其中mRNA分别为PPARγ(t=-2.628,P＜0.05),STAT-3(t=-3.810,P＜0.05),BAD(t=5.042,P＜0.05),蛋白分别为PPARγ(M=0.000,P＜0.05),STAT-3(t=-3.759,P＜0.05),BAD(M=61.500,P＜0.05)与肿瘤大小,瘤栓有无,微转移灶及是否发生复发转移等无关.PPARπ与STAT-3mRNA及蛋白表达均为正相关(r=0.750,P＜0.05,r=0.717,P＜0.05).PPIARγ与BAD mRNA蛋白表达均为负相关(r=-0.401,P＜0.05,r=-0.417,JP＜0.05).STAT-3与BADmRNA蛋白表达均为负相关(r=-0.617,P＜0.05,r=-0.485,P＜0.05).结论 PPARγ、STAT-3在肝细胞肝癌高表达而BAD低表达并与其组织分化和发展有关.
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抗2型糖尿病药物靶标计量分析及趋势研究
本文借助Thomson Reuters Pharma信息平台,以不同靶标药物在各研发阶段的数量分布为主要参考指标,辅以相关文献和典型药物资料,对抗2型糖尿病药物的研发现状进行了统计、分析和研究(截至2012年5月),并对其可能的发展趋势和方向做出了判断和预测.得出以下主要结论:①IR是目前2型糖尿病常用药物普遍采用的靶标,但在研药物靶标正呈现多样化.②GLP-1受体和DPP-Ⅳ是新药开发具潜力的靶标,大批新药项目在研,已上市药物也取得了巨大成功.③PPAR靶标药物已被大量研究用于2型糖尿病的治疗,在研药物关注瞄准两个以上PPAR靶点的多重激动剂,然而,一大批终止研发的PPAR新药项目以及对PPAR药物安全性的忧虑使PPAR靶标药物的研发前景蒙上阴影.④SGLT2靶标药物已有多例进入Ⅲ期临床试验,距离成功只有一步,考虑到该类药物终止研发的数量较少以及还未发现明显的不良反应,SGLT2靶标药物具有较大的研发空间和良好的发展前景.⑤GK和GPR119是抗2型糖尿病领域的新兴靶标,高研发阶段为Ⅱ期临床试验.
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过氧化物酶体增殖物活化受体γ与糖脂代谢
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)属于核受体超家族一员,与其他甾体类激素受体一样,也是配体激活的转录因子.2型糖尿病与肥胖等代谢性疾病严重影响人类的健康,噻唑烷二酮类(TZDs)药物作为PPAR的激动剂,在脂肪细胞分化、糖脂代谢、胰岛素抵抗中起重要作用.PPAR的常见基因多态性与2型糖尿病、肥胖、脂代谢异常等有关,现仅就PPARγ与糖脂代谢的关系综述如下.
关键词： 过氧化物酶体增殖物活化受体 代谢性疾病 基因多态性 -
过氧化物酶体增殖物活化受体与免疫调节
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核受体超家族.新近发现PPARs在免疫细胞上广泛表达,PPARs活化后可以负性调节炎症反应基因的转录,PPAR激动剂抑制促炎症因子表达.利用更特异的PPAR配体和基因敲除技术,研究PPARs在调节炎症及免疫反应方面的重要作用,PPAR配体可能成为治疗慢性炎症性疾病的新药物.
关键词： 过氧化物酶体增殖物活化受体 炎症 免疫调节 -
代谢性核受体与代谢综合征
核受体中有一大类与代谢作用相关的核受体转录因子,主要包括过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)、肝X受体(LXRs)和法尼酯衍生物X受体(FXRs)等.代谢综合征(MS)因其全球发病率升高以及与之相关的糖尿病和心脑血管病患病风险增加而越来越受到关注.许多研究表明,代谢性核受体与MS,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压之间存在密切联系,也参与动脉粥样硬化的发生、发展,已经作为MS的治疗靶点应用于实验及临床研究中.
关键词： 代谢性核受体 代谢综合征 过氧化物酶体增殖物活化受体 -
大黄酸改善胰岛素敏感性的作用及其机制研究
改善胰岛素敏感性对防治2型糖尿病(T2DM)有重要意义.我国中医药治疗糖尿病效果显著但机制尚不甚清楚,本课题组从改善胰岛素敏感性的角度入手,先后通过药物筛选、细胞和动物实验3个部分研究中药大黄单体成分--大黄酸对糖尿病的治疗作用,其机制可能与上调机体外周组织的过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)-慵捌咸烟亲说鞍?GLUT)表达,从而促进外周组织葡萄糖摄取并改善机体胰岛素敏感性有关.本文将分别对这3部分实验内容进行介绍并就大黄酸改善胰岛素敏感性的作用机制展开讨论.
关键词： 大黄酸 胰岛素敏感性 过氧化物酶体增殖物活化受体 葡萄糖转运蛋白 2型糖尿病 -
过氧化物酶体增殖物活化受体γ与血管保护作用
过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, PPARγ)是由配体激活的转录因子核受体家族的一个成员[1,2].主要存在脂肪组织,并促进脂肪细胞分化和参与脂肪酸代谢基因的表达.多种脂肪酸和类花生酸可作为PPARγ生理性配体,通过激活PPARγ发挥作用.近年来研究表明许多非脂肪组织也有PPARγ的存在,如骨骼肌、心脏、肾近曲小管、结肠组织、中性粒细胞、巨噬细胞、骨髓基质细胞、肝脏星状细胞、血管平滑肌细胞[1-3]、肺Ⅱ型细胞等均有PPARγ不同程度的表达[4].说档明对该受体的功能有新的发现和认识.PPARγ在许多生理和病理情况下,尤其在糖尿病及血管并发症发生发展过程中是近年来研究热点.提示PPARγ及其配体对机体代谢功能影响的重要性.笔者就PPARγ的血管保护作用进行综述.
关键词： 动脉粥样硬化 过氧化物酶体增殖物活化受体 噻唑烷二酮类 -
过氧化物酶体增殖物活化受体γ在哮喘气道血管重构中的作用
目的 探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)在哮喘小鼠气道血管重构中的作用.方法 50只小鼠随机分为5组:对照组、激动组、拮抗组、激素组和哮喘组.卵白蛋白雾化吸入建立小鼠哮喘模型,观察支气管肺泡灌洗液、肺组织中炎症反应和重构情况;并以western blot技术测定肺组织中PPARγ的表达水平,比较其与重构程度的关系.结果 哮喘组血管管壁厚度[(4.66±0.73) μm]和血管旁胶原纤维沉积量[(22.1±2.42) μm2/μm]较对照组[(2.87±0.46) μm、(1.73±0.73) μm2/μm]明显增加;激动组和激素组中这一变化均较哮喘组明显减轻,且两组间比较无显著性差异.血管管壁厚度与气道平滑肌厚度或气道旁胶原纤维面积(r=0.576、0.692,P＜0.01)以及血管旁胶原纤维面积与气道平滑肌厚度或气道旁胶原纤维面积呈正相关(r=0.825、0.928,P＜0.01).除激素组外,核内PPARγ的表达水平与气道平滑肌厚度、气道旁胶原纤维面积和血管旁胶原纤维面积呈负相关(r=-0.73、-0.85、-0.91,P＜0.01),而与血管管壁厚度无相关性.结论 PPARγ激动剂通过促进PPARγ的核定位,抑制哮喘的气道炎症和气道重构.
关键词： 哮喘 重构 过氧化物酶体增殖物活化受体 血管 -
罗格列酮对大鼠血管再狭窄的影响及其发生机制
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后再狭窄的预防和治疗问题是心血管领域的研究热点和难点.再狭窄的实质是局部血管损伤后的一种过度修复反应,其中血管中膜层平滑肌细胞大量增殖并迁移至内膜及随后细胞外基质(ECM)的积累是再狭窄的关键环节.本研究旨在探讨过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-γ)合成型配体罗格列酮(RSG)对球囊损伤大鼠颈总动脉再狭窄模型新生内膜形成的影响,并进一步分析其可能涉及的分子机制,为PTCA术后再狭窄的防治提供新的思路.
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过氧化物酶体增殖物活化受体γ及其配体与肾脏疾病
1 过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proli-ferators activated receptor γ,PPARγ)概述PPARs是一类由配体激活的核转录因子,属核激素受体超家族成员.两栖类、啮齿类动物及人类的PPARs均存在3种亚型,即PPARα、PPARβ和PPARδ(亦称PPARγ).人PPARγ基因位于染色体3q25上,可在多种免疫活性细胞、内皮细胞、血管平滑细胞和肿瘤细胞中表达,其高表达可发挥重要的抗炎、抗增生和抗肿瘤作用.在肾脏组织中,PPARγ在肾小球系膜细胞和上皮细胞、近端和远端小管、髓质集合管和血管内膜(或血管中层)中均有广泛表达,但内髓集合管表达水平高[1].
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PPAR-γ与肝纤维化关系研究现状
过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)属于激素核受体超家族,是一类可以被过氧化物酶体增殖物(peroxisome proliferator,PP)激活的核转录因子.在PP激活PPARs后,使过氧化物酶体(peroxisome,P)曾生,发挥脂肪酸β-氧化等作用.过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma,PPAR-γ)是PPARs的一种亚型,其配体包括合成型的降血脂药物和抗糖尿病药物以及天然型的15dPGJ2.现在认为PPAR-γ在脂质代谢、抑制炎症反应、细胞分化、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡等方面发挥重要作用[1].PPAR-γ至少有三种亚型,包括PPAR-γ1、PPAR-γ2和PPAR-γ3.在配体作用下,PPAR-γ发挥转录活性,与靶基因的PPs反应元件(PPRE)结合相互作用,促使靶基因表达.维甲酸X受体(RXR)可以与PPAR-γ形成异二聚体,与PPRE结合发挥作用,并且两者的反应元件相似[1].
关键词： 过氧化物酶体增殖物活化受体 肝纤维化 -
以核受体为靶标的胆汁淤积治疗药物研究进展
胆汁淤积的治疗药物匮乏，熊去氧胆酸是目前唯一被FDA 通过的治疗原发性胆汁性肝硬化的药物，但其药效却限于疾病早期，因此迫切需要开发新的胆汁淤积治疗药物。核受体能调控胆汁酸稳态，它作为胆汁淤积治疗的靶标是目前研究的热点。该综述对目前报道多的核受体进行总结，分析其作为胆汁淤积药物治疗靶标的利弊及应用前景。
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过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂抗支气管哮喘作用机制研究进展
过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）激动剂是一类广泛应用于2型糖尿病治疗的药物，在降血压、调节血脂代谢、抗动脉粥样硬化、抑制炎性反应方面也具有一定作用。近年研究表明，PPARγ激动剂对不同哮喘动物模型显示出良好的疗效，能够显著的减少促炎细胞因子的产生，还能够减轻气道重塑，抑制气道高反应性，为哮喘新药物的出现提供了理论基础，现就 PPARγ激动剂的抗哮喘作用机制作一简要综述。
关键词： 支气管哮喘 过氧化物酶体增殖物活化受体 药理作用分子作用机制 -
过氧化物酶体增殖物活化受体γ及配体与胰腺疾病相关性研究进展
过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子,属于核激素受体超家族.其广泛存在于各类组织细胞中,参与各种炎症反应、肿瘤等细胞因子基因的转录表达过程,越来越受到人们关注.
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过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂减轻血管紧张素Ⅱ诱导的肾小球足细胞损伤作用
目的 1.探讨氧化应激在血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤中的作用;2.观察过氧化物酶体增殖物活化受体γ (PPAR γ)激动剂罗格列酮对Ang Ⅱ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤的抑制作用.方法 雄性C57BL/6小鼠24只随机分为:健康对照组、AngⅡ模型组、Tempol治疗组和罗格列酮治疗组.尿8-isoprostane和清蛋白采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测;应用透射电镜观察肾小球足细胞损伤;实时定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测肾组织中nephrin和podocin表达.结果 1.Ang Ⅱ灌注后尿中8-isoprostane和清蛋白排泄分别是健康对照组的5.45倍和16.65倍;肾小球足细胞出现广泛足突融合;肾组织中nephrin和podocin表达显著降低,分别是健康对照组的56%和49%.2.Tempol治疗后尿8-isoporstane和清蛋白排泄分别降低68%和77%;肾小球足细胞损伤明显减轻;肾组织中nephrin和podocin表达显著增加,分别是模型组的1.43倍和1.51倍.3.罗格列酮治疗后尿中8-isoprostane和清蛋白排泄分别降低57%和74%;Ang Ⅱ诱导的肾小球足细胞损伤在罗格列酮治疗后明显好转;肾组织中nephrin和podocin表达亦显著增加,是模型组的2.05倍和1.58倍.结论 Ang Ⅱ通过诱导氧化应激而导致蛋白尿和肾小球足细胞损伤;PPARγ激动剂通过抑制氧化应激阻断Ang Ⅱ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤.
关键词： 血管紧张素Ⅱ 氧化应激 过氧化物酶体增殖物活化受体 足细胞 -
PPARα激动剂非诺贝特在高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖中的作用
目的 研究过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂非诺贝特在高糖诱导的肾小球系膜细胞中的作用,探讨其对糖尿病肾脏疾病的可能保护作用.方法 将肾小球系膜细胞分为6组:正常对照组(5 mmol/L葡萄糖)、高糖组(40 mmol/L 葡萄糖)和高糖+不同浓度PPARα激动剂组(FN,40 mmol/L葡萄糖加1、10、50、100 μmol/L非诺贝特).应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot检测各组肾小球系膜细胞PPARα的表达;通过转染含PPAR反应元件的p4XPPRE-luc重组质粒,双荧光素酶分析法检测体外不同组细胞PPARα活性的改变;MTT法检测细胞增殖;Western blot检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅳ型胶原蛋白的表达情况.结果 高糖刺激组系膜细胞PPARα mRNA及蛋白表达均上调;非诺贝特组上述表达水平则显著升高,且呈浓度依耐性;正常肾小球系膜细胞弱表达PPARα受体,高糖组PPARα活性无显著升高,而合适浓度的非诺贝特干预后PPARα受体活性明显增加;高糖组α-SMA及Ⅳ型胶原蛋白表达明显上调,非诺贝特干预后上述指标明显下调.结论 非诺贝特可通过抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质蛋白的表达而对糖尿病肾脏疾病起保护作用
关键词： 非诺贝特 细胞增殖 过氧化物酶体增殖物活化受体 -
罗格列酮对高尿酸性肾病大鼠肾形态和肾功能的影响
随着生活水平的提高,高尿酸血症的发病率明显增加[1],与之密切相关的痛风性肾病的发病率也明显增加[2].降低血尿酸水平可明显缓解肾脏疾病的发展和转归[3].罗格列酮是一种过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂,不但降低血糖水平,而且可降低代谢综合征患者血尿酸水平[2].25周龄OLETF大鼠是目前国际公认的自发2型糖尿病伴代谢综合征动物模型.我们选择25周龄OLETF大鼠为实验对象,观察罗格列酮干预能否改善痛风性肾病大鼠肾形态和功能,并对其机制进行初步探讨.
