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急性髓系白血病靶向治疗研究进展
尽管近年来联合化疗的应用使得成人急性髓系白血病(AML)的治疗取得了长足进步,但总体长期生存率仍然不高,主要原因是复发率高和化疗耐药的影响.复发难治性AML再治疗化疗方案强烈,由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别,往往产生显著的不良反应而危及患者生命.为改善患者生活质量及生存率,迫切需要新的治疗策略.随着科学研究的深入,不断有肿瘤细胞分子新靶点包括细胞表面分子异常表达、基因突变和基因异常甲基化等被发现.针对上述异常改变的靶向药物的出现,改善了AML患者的预后,为AML治疗提供了新的途径.本文仅就AML分子靶向治疗新研究进展做一简述.
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中国人急性髓系白血病中IDH2基因突变及其临床特征分析
本研究检测192例急性髓系白血病(AML)患者IDH2基因突变并探讨其临床特征.提取AML患者初发时外周血或骨髓单个核细胞基因组DNA,通过PCR扩增产物直接测序法检测IDH2基因第4号外显子第140及第172氨基酸突变情况,同时也检测FLT3/ITD,NPM1,CEBPA,c-kit,IDH1,WT1及Dnmt3a突变.结果显示,192例急性白血病患者中共发现IDH2基因突变14例,突变率7.29％,其中R140Q突变9例,R140W突变1例,R172K突变4例.14例IDH2突变患者9例为AML-M5型白血病,与其他类型白血病相比有统计学差异(P＜0.05).IDH2突变组患者的年龄、性别、白细胞数、血小板数、血红蛋白水平、骨髓原始细胞数与IDH2野生型组相比均无统计学意义(P＞0.05).免疫分型中,IDH2突变较野生型易表达CD34(P ＜0.05)和CD13(P ＜0.05),不易表达CD36 (P＜0.05).IDH2突变在正常核型中的突变率为8.47％ (5/59),与异常核型组比较无明显差异(P＞0.05)；7例合并FLT3/ITD阳性,与野生型比较有无明显差异(P =0.018)；5例合并Dnmt3a突变,与野生型有明显差异(P=0.001)；不易合并IDH1突变发生(P＜0.05).14例突变中仅1例合并BCR/ABL融合基因,说明其不易发生伴融合基因(P＜0.05).7例IDH2 R140突变患者中6例达诱导后完全缓解,较野生型高,但无统计学意义.结论:IDH2基因R140及R172突变在中国人急性髓系白血病发病率为7.29％,以R140Q突变为主,其在CN-AML中发生率为7.81％；IDH2突变易发生在AML-M5中,易表达CD34和CD13,不易表达CD36,易合并FLT3/ITD,Dnmt3a突变发生,不易伴IDH1突变及融合基因发生,对完全缓解率无明显影响.
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血管免疫母T细胞淋巴瘤发病机制及治疗进展
血管免疫母T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)是外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)中较为常见的类型,其恶性细胞起源为滤泡辅助T细胞(follicular T helper cell,TFH).近年来研究发现有较多基因突变与之发病相关,如TET2、DNMT3A、IDH2和RHOA等.治疗上以蒽环类化疗药物为基础的一线治疗效果欠佳,目前更多的研究关注于化疗与新药联合是否有助于提升疗效.随着对发病机制的深入研究,越来越多的靶点将成为潜在治疗药物的基础.
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真性红细胞增多症基因组学与疾病进展的关系
目的：研究135例真性红细胞增多症(PV)患者ASXL1、TET2、IDH1、IDH2、SETBP1、MPL515、JAK2V617F及JAK2 exon12基因突变情况，综合评判PV后骨髓纤维化（PPMF）疾病进展与基因组学特征。方法用Sanger方法对ASXL1、TET2、IDH1、IDH2、SETBP1、MPL515和JAK2 exon12基因进行测序；用巢式等位基因特异性PCR方法检测JAK2V617F突变，对突变患者用Taqman-MGB探针检测突变负荷。分析基因突变与PPMF疾病进展的关系。应用Logis-tic多因素分析分析PV后继发PPMF的危险因素。结果 PV患者ASXL1、TET2、IDH1、IDH2的突变率分别为7.69%（8/104）、5.26%(1/19)、0.08%(1/120)、和0.08%(1/121)。未发现SETBP1、MPL515突变者。PV患者JAK2总突变率为82.22%（111/135）。其中JAK2 exon12突变率为2.96%(4/135)。PPMF患者中，ASXL1突变率高达31.82%（7/22）。ASXL1与JAK2V617F负荷(V617F%)呈正相关（rs=0.298，P=0.002），ASXL1突变组的血红蛋白低于未突变组，白细胞、V617F%≥50%比例、血栓栓塞比例及继发PPMF比例高于未突变组（P＜0.05）；ASXL1突变、V617F%≥50%和脾大是PPMF的危险因素。结论 ASXL1突变可能通过某种机制促进V617F%增高，参与PPMF的发生和发展。
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脑胶质瘤分子标志物IDH1、IDH2、p53基因突变和Ki-67蛋白表达与病理分级临床特征的关系
目的 通过联合检测脑胶质瘤样本异柠檬酸脱氢酶1、2(IDH1、IDH2)基因突变/p53基因突变以及Ki-67蛋白表达情况,明确不同脑胶质瘤基因型特征,探讨其表达与胶质瘤病理分级和临床特征的相关性,为临床诊断与治疗提供分子病理学依据.方法 采用直接测序法检测46例胶质瘤样本IDHl基因第132位密码子、IDH2基因第172位密码子突变及p53基因第5~8外显子突变,免疫组织化学方法检测样本Ki-67蛋白表达,分析分子标志物与样本临床特征和病理分级相关情况.结果 共检出32.6%(15/46)的样本发生IDH1基因R132H突变,WHOⅡ~Ⅳ级样本中突变率分别为40.0%、58.3%、17.4%,IDH1基因突变与较低年龄(P=0.028)、肿瘤位置发生于额叶(P=0.002)、WHOⅡ~Ⅲ级组织学分级(P=0.047)、Ki-67蛋白低表达(P=0.034)显著相关;检出4例胶质母细胞瘤样本发生p53基因突变,突变位点位于第7、8外显子,并伴IDH1基因野生型;所有样本Ki-67均有阳性表达,在Ⅱ~Ⅳ级胶质瘤中Ki-67表达呈上升趋势,不同级别胶质瘤间Ki-67阳性表达程度有统计学差异(P<0.01),Ki-67低表达组IDH1突变率高于Ki-67高表达组,IDH1基因突变与Ki-67表达呈负相关.结论 不同病理分型胶质瘤的IDH1基因突变比例存在差异,在WHOⅡ~Ⅲ级中高,IDH1、Ki-67表达水平与胶质瘤分级密切相关,p53基因突变在原发性胶质母细胞瘤中更常见,IDH1、p53、Ki-67联合检测有利于胶质瘤的诊断分级和预后评估,具有一定的临床价值.
