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NOTCH3基因多态性与脑白质病变的关联研究
目的 探讨NOTCH3基因多态位点rs1043994与脑白质病变(white matter lesions,WML)的相关性.方法 根据头颅MRI检查结果,将健康体检的337例老年人分为WML组(n=172)和正常对照组(n=165),两组之间性别、受教育程度、糖尿病、高血脂、吸烟、尿酸、Hcy差异无统计学意义(P>0.05),而年龄、高血压存在组间差异(P<0.05).入组者均为2015年1月至2017年1月于温州医科大学附属第一医院门诊健康体检的老年人,纳入标准:(1)年龄≥50岁;(2)能配合进行头颅MRI检查者;(3)理解相关研究并同意留取血标本进行SNP检测.排除标准:(1)既往有神经系统疾病如脑血管病、颅内感染、痴呆、外伤;(2)有精神病病史;(3)患有严重疾病如肝肾功能损害、心脏病、肿瘤等疾病.收集研究对象的临床资料并抽取外周静脉血提取DNA,运用简易智能精神状态量表(MMSE)评估认知功能,应用限制性内切酶酶切法对研究对象进行基因分型,通过Logistic回归分析rs1043994多态性与WML的相关性.结果 与对照组比较,WML组年龄更大、高血压的比例更高(P<0.05),两组间MMSE评分差异有统计学意义(P<0.01).两组间rs1043994的基因型(AA、AG、GG)频率以及等位基因(A、G)频率分布差异均有统计学意义(P<0.05).通过多因素Logistic回归分析表明年龄(P=0.001)、高血压(P=0.012)和AA基因型(P=0.019)是WML的独立危险因素(P<0.05).与AG/GG型个体相比,AA基因型患WML的风险是AG/GG基因型的2.512倍.结论 老年人群中NOTCH3基因多态位点rs1043994与WML相关,A等位基因是WML发生的易感基因,NOTCH3基因rs1043994多态性可能是中国老年人群WML发生的遗传学危险因素.
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NOTCH3基因剪切突变导致的CADASIL一家系报告
目的 报道1个常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)家系患者的临床特征、影像学表现及基因突变特点.方法 总结1个经基因证实的CADASIL家系患者的临床及影像学特点;对先证者及其家系部分成员进行NOTCH3基因测序,并进行反转录PCR检测突变位点对mRNA剪切的影响.结果 该家系患者主要表现为脑梗死和痴呆,无明确偏头痛及精神异常病史;先证者头MRI显示多发腔隙性梗死灶及广泛的脑白质变性.NOTCH3基因分析显示先证者及有症状的家族成员存在c.341-2 A＞G杂合突变,家系中的健康人及100名健康对照未发现该突变;反转录PCR证实c.341-2 A＞G突变导致4号外显子mRNA起始的7个氨基酸(p.114-120)被跨越,产生截短蛋白.结论 该CADASIL家系患者存在NOTCH3基因c.341-2 A＞G剪切部位突变,引起非正常的基因剪切,从而导致编码蛋白的结构和功能改变而致病.与携带该突变的欧洲CADASIL患者相比,本家系患者缺乏偏头痛症状.
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CADASIL患者的临床、影像和Notch3基因突变特点及我国研究现状
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种较为少见的遗传性小动脉病,致病基因为Notch3.我国患者主要表现为皮层下缺血及认知障碍,伴有先兆的偏头痛极少见.影像学特点为多发皮质下梗死灶,侧脑室旁白质多发斑点状异常信号,外囊、前颞区和胼胝体为特征性受累部位.Notch3基因突变热区分布在第11、4和3号外显子,可能存在热点突变.
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常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3基因位点及临床特点分析
目的 探讨常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的NOTCH3基因表达、临床表现和磁共振特点.方法 2009-2016年中国金域检测中心对831例中国大陆临床可疑CADASIL者进行基因学分析并得出结果 ,南方医科大学附属南方医院及南方医科大学附属新会医院在其中的NOTCH3基因阳性患者中选取21例CADASIL作为CADASIL组.另将32例CADASIL评分量表>14分且NOTCH3基因阴性的患者列为相似CADASIL(CADASIL-like)组.对两组的临床特点及磁共振结果 进行分析.结果 在831例检查者中,NOTCH3基因阳性的患者共275例,共有71个位点突变,其中4号外显子有100例,11号外显子有97例.NOTCH3基因11号外显子p.(Arg544Cys)是国内的常见的突变位点,变异率为23.27%.脑白质高信号是CADASIL影像学常见表现,两组几乎所有的患者都表现出明显的脑白质病变,而且多表现为双边和对称性,CADASIL组阳性率为95.2%,CADASIL-like组阳性率为100%.磁共振成像结果 发现两组外囊白质病变比例均较高,差异无统计学意义(71.4%vs 71.9%,P>0.05),而颞极受累比例的差异有统计学意义(42.9%vs 12.5%,P<0.05).在多发性腔梗的发生率上,CADASIL组(95.2%)与CADASIL-like组(90.6%)阳性率差异无统计学意义(P>0.05).CADASIL组磁共振SWI像微出血的阳性率为76.2%(16/21),与CADASIL-like组的阳性率46.9%(15/32)差异有统计学意义(P<0.05).结论 本组突变的NOTCH3基因主要集中在4号和11号外显子,11号外显子p.R544C是常见的突变位点.广泛对称、双边分布的脑室旁和深部白质病变在CADASIL病变中常见,颞极的改变是CADASIL的特征,SWI像发现脑微出血可作为CADASIL的特征表现.
关键词： 常染色体显性遗传性脑动脉病 磁共振成像 NOTCH3基因 脑白质变性 微出血 -
常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病
常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)为成年起病的遗传性动脉病,与第19号染色体短臂Notch3基因突变有关,主要临床表现为反复发作的缺血性病变和进行性认知功能障碍,MRI显示白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征.
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伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病2例及文献复习
目的 分析伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)的临床特点、影像和病理学特征,提高对CADASIL的认识.方法 收集2011年11月-2015年8月解放军第161医院神经内科收治的CADASIL患者2例,对其临床表现、家系分析、影像学表现、Notch3基因检测及皮肤活检进行总结,并结合国内外文献对该病特点进行分析.结果 例1患者中年起病,有家族史,反复发作性头痛、右侧肢体乏力,逐渐出现右侧肢体瘫痪,认知功能障碍,头颅MR示双侧基底节区及半卵圆区多发腔隙性梗死及缺血灶,脑白质稀疏.MRA未见异常.Notch3基因检测提示3号和4号外显子中发现了1个碱基突变.例2患者中年起病,进行性头晕、记忆力减退,头颅MR双侧大脑半球、丘脑、脑干、小脑广泛异常信号.皮肤活检血管内皮细胞胞浆表面和平滑肌的表面见嗜锇颗粒(GOM)沉积.结论 CADASIL的诊断应结合患者的临床表现、家族史及MR检查结果,Notch3基因检测和/或皮肤活检是明确诊断的金标准.
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CADASIL诊断的研究进展
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosonlal dominant arteriopathy with subcortical in-farcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种成年发病的遗传性脑血管病,1993年由Tournier-Lasserve[1]命名,其常见的临床症状为偏头痛、反复脑卒中发作、皮质下痴呆,还有的表现为精神症状、癫痫发作、听力减退及学习障碍[2].本文针对其临床特点、影像学及病理学检查和基因检测进行综述.
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以椎-基底动脉系统短暂性脑缺血发作为主要临床表现的CADASIL家族
目的报道一个以椎-基底动脉系统短暂性脑缺血发作为主要临床表现的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)家族,探讨其临床、影像学以及基因和病理特点.方法先证者为中年女性,出现反复发作的头晕和智能减退.对其进行临床、电生理、影像学分析和腓肠神经病理检查,并调查其家族中其他成员的发病情况.家族中连续3代有7例发病,两性均累及,发病年龄在40～50岁之间,均反复出现头晕、卒中和痴呆,症状呈阶梯性加重.结果 MRI检查显示基底节、丘脑、脑桥、胼胝体及脑室旁白质出现多发腔隙性低密度灶,白质疏松,累及双侧颞极.腓肠神经活检发现小动脉壁平滑肌细胞变性,其表面出现大量的颗粒样嗜锇性物质沉积.Notch3基因检查显示R607C突变.结论 CADASIL可以主要表现为椎-基底动脉系统的缺血性卒中和痴呆,其病理改变主要累及小动脉壁平滑肌细胞.含有小动脉的腓肠神经超微病理检查可能更有利于此病的诊断.基因检查可以进一步证实该病的诊断和筛查其他家族成员.
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常染色体显性遗传病伴皮质下梗死和白质脑病的临床研究进展
常染色体显性遗传病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种临床上罕见的以中年人发病的遗传性微小动脉疾病,由19号染色体上Notch3基因突变所致的遗传性卒中疾病.该病患者初期多有偏头痛发作史,中年时反复发作短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)或缺血脑卒中,病程晚期患者可出现进行性加重的痴呆及精神症状.头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查显示双侧大脑半球多发的白质病变,为本病特征性的影像学表现.本文总结了该病临床研究进展,包括临床表现、神经影像学表现、CADASIL量表、病理学及分子遗传学,以加深对该病的认识,从而有助于早期诊断,减少误诊和漏诊.
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下调Notch3对小鼠T淋巴细胞体外活化增殖及NF-κB的影响
研究siRNA下调Notch3对小鼠T淋巴细胞体外增殖的影响,并初步探讨其免疫调节机制.从小鼠脾脏分离制备T淋巴细胞悬液;将化学合成的靶向Notch3基因的siRNA在Lipofectamine 2000介导下转染小鼠淋巴细胞;通过Westernblot检测各组细胞中Notch3蛋白水平的变化;以不同浓度的Notch3 siRNA作用于该小鼠T淋巴细胞模型,流式细胞术检测CD3~+T细胞早期活化标志CD69分子的表达;MTT检测Notch3-siRNA对小鼠淋巴细胞增殖的抑制作用;EMSA检测NF-κB活性.在淋巴细胞体外培养试验中,转染Notch3 siRNA可以明显降低小鼠淋巴细胞内Noteh3的表达,下调Notch3可以显著抑制刀豆蛋白A(ConA)诱导的T细胞CD69的表达;同时下调Notch3对小鼠淋巴细胞的增殖有抑制作用;而且发现下调Notch3能明显抑制ConA诱导的NF-κB活化.实验结果提示,下调Notch3信号可通过抑制NF-κB活化对小鼠T淋巴细胞活化与增殖发挥抑制作用.
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1例伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的家系分析及基因检测
目的 分析伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的临床特点.方法 对1例先证CADASIL患者的临床表现、实验室检查、家系研究及基因检测进行分析,通过家系分析结合基因检测揭示该家系的遗传特征,结合文献资料探讨CADASIL的诊断和治疗进展.结果 先证患者以反复发生缺血性脑卒中为主要临床表现,头颅MRI提示双侧基底节区、半卵圆中心、桥脑多发腔隙性梗死灶.家系分析4代34人中有13例CADASIL患者,症状轻重不等,已有8例患者可能因该病死亡,现患病者5例；另有头晕及一过性肢体无力症状2例,未经诊治.基因检测提示NOTCH3基因的第4号外显子点突变.结论 该CADASIL患者及家系中患同病者符合常染色体显性遗传规律,家系分析和基因检测对CADASIL的诊断有重要意义,可揭示该病的遗传特征.
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NOTCH3基因外显子区rs3815188单核苷酸多态性与徐州地区汉族人群缺血性脑卒中及其亚型的相关性
目的：探讨NOTCH3基因外显子区rs3815188单核苷酸多态性与中国徐州地区汉族人群缺血性脑卒中的关系。分析NOTCH3基因rs3815188位点基因多态性对缺血性脑卒中(TOAST分型)发病的影响。方法采用病例-对照研究方法，入选缺血性脑卒中445例(脑卒中组)和同期门诊体检者200例(对照组)。应用PCR-RFLP方法进行NOTCH3基因分型。比较各基因型和等位基因频率分布与缺血性脑卒中及其亚型的关系。结果脑卒中组按TOAST分型，其中大动脉粥样硬化性脑卒中(LAA)214例、小动脉闭塞性脑卒中(SAO)203例。脑卒中组AA及AG基因型频率均低于对照组(χ2=8.158，P=0.017)，A等位基因频率显著低于对照组(χ2=4.897，P=0.027，OR=0.765，95%CI：0.604~0.970)。LAA亚组与对照组比较，AA、AG及GG基因型差异无统计学意义；SAO亚组A等位基因频率显著低于对照组(χ2=5.986，P=0.014，OR=0.707，95%CI：0.535~0.934)。多变量Logistic回归分析显示A等位基因是缺血性脑卒中及SAO亚型的独立保护性因素(P=0.011，OR=0.634，95%CI：0.457~0.905；P=0.007，OR=0.564，95%CI：0.372~0.854)；高血压病、糖尿病、冠心病等是缺血性脑卒中发生的独立危险因素。结论中国徐州地区汉族人群中，NOTCH3基因外显子区rs3815188位点单核苷酸多态性可能与缺血性脑卒中发生风险相关；携带A等位基因可能是缺血性脑卒中的独立保护因素，尤其在SAO。
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CADASIL的研究进展
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)与Notch3基因突变有关,该基因的突变引起一系列的生化、病理生理学和血流动力学改变.CADASIL的临床表现复杂多样,只有与神经影像学检查、皮肤活检和基因检测结合起来才能做出正确诊断.
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伴皮质下梗死及白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病的NOTCH3基因诊断
目的 分析伴皮质下梗死及白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病((CADASIL)的NOTCH3基因突变类型.方法 对临床诊断为CADASIL的4例先证者、来自3个家系10例患者及4例无类似临床表现成员、以及100名健康对照者进行NOTCH3基因PCR扩增及变性高压液相色谱分析(DHPLC)检测;对DHPLC阳性结果进行DNA双向测序,明确致病性突变或多态类型.结果 在CADASIL先证者及其家系患者中共发现134半胱氨酸→酪氨酸(Cys134Tyr)、141精氨酸→半胱氨酸(Arg141Cys)、90精氨酸→半胱氨酸(Arg90Cys)3种突变类型,存在于第3、第4外显子,为杂合错义突变.同时发现15种多态类型.其中家系1和家系2中分别发现1名成员与先证者存在相同位点的NOTCH3基因致病性突变,尚未出现与先证者相应的临床表现,被确定为临床前期患者.结论 NOTCH3单基因突变是CADASIL的分子遗传学基础,第3、4外显子可能是中国CADASIL家系的热点突变区.第4外显子Cys134Tyr突变类型为国内首次报告.
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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种影响青、中年的神经血管性疾病,由位于19号染色体长臂上的Notch3基因突变引起.其临床表现有偏头痛、精神障碍、局灶性神经功能缺失、短暂性脑缺血发作、脑卒中和痴呆.其病理特点包括典型的动脉壁变性和血管中层非动脉粥样硬化、非淀粉样物质沉积,电镜下发现嗜锇颗粒(GOM)可作为诊断依据.作者从临床、影像学、病理学等方面对CADASIL进行简要回顾.
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Notch3基因c ．1630C＞T突变致CADASIL家系的临床特征
目的：研究伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL ）家系的基因突变情况及临床特征。方法收集同一家系中2例疑似CADASIL患者的临床资料，并对2例患者及先证者子女的Notch3基因突变热点区进行基因检测。结果2例患者均为中年起病，临床表现不同，分别以认知障碍及卒中为主要表现，但2例患者头颅磁共振均显示双侧基底节区、皮质下及脑干多发缺血梗死灶，并在基底节区和脑干可见多发微出血；2例患者均检测出 Notch3基因11号外显子区c ．1630C＞ T突变。结论 Notch3基因c ．1630C＞ T突变所致的该CADASIL家系的临床特征无明显特异性，但同一家系不同成员的临床表现可以不同。
关键词： CADASIL NOTCH3基因 c .1630C> T突变 临床特征 -
CADASIL病
CADASIL(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)的研究是近年来证实遗传因素参与脑血管病发病的重要进展之一,其主要临床特点为家族遗传方式起病、中年发病、逐渐进展的缺血性脑卒中样病程、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、先兆症状的偏头痛发作和精神症状.脑内广泛多发的白质灶、明确的MRI白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征.分子遗传学研究发现19号染色体Notch3基因突变与本病有关.
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CADASIL 的 MRI 特征及 NOTCH3基因的研究
目的：探讨伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL ）的M RI特点和基因突变类型。方法收集5例经临床确诊的CADASIL患者，对其颅脑M RI的特点和基因检测结果进行回顾性分析。结果 M RI显示为双侧大致对称的脑白质病灶，双侧颞极白质病灶（O｀sullivan征），外囊T2高信号（“人”字征），皮层下腔隙灶（SLLS征），基底节区、丘脑腔隙性梗死，桥脑T2高信号，脑萎缩，微出血灶。4例患者进行了基因检测，其中3例（75％）为Notch3基因外显子4位点突变，1例（25％）为Notch3基因外显子3位点突变。1例患者病理检查证实为血管平滑肌细胞表面出现嗜锇颗粒沉积。结论 MRI结合Notch3基因突变可以诊断CADASIL。
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转染突变型Notch3基因对线粒体融合蛋白-2表达及下游信号通路的影响
目的 探讨Notch3基因突变后对线粒体融合蛋白-2(mfn-2)的表达及其下游信号通路的影响,从而进一步阐明伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的病理机制.方法 利用脂质体法将Notch3野生型重组表达质粒(pcDNA3.1-Notch3)、突变型重组表达质粒(pcDNA3.1-Notch3-R90C)以及pcDNA3.1空载质粒分别瞬时转染到人主动脉平滑肌细胞中并培养.Real-time PCR及western-blot检测各组Notch3的表达；Real-time PCR检测各组mfn-2、bcl-2、survivin基因mRNA的表达；Western-blot检测各组mfn-2蛋白的表达；AV/PI双标法检测各组细胞凋亡情况.结果 与空载质粒组和野生型组比较,转染突变型Notch3基因组中mfn-2表达水平明显增加(P＜0.05)、bcl-2和survivin基因表达下调(P＜0.05)以及细胞凋亡明显增加(P＜0.05).结论 Notch3基因突变后引起的mfn2表达上调及下游凋亡调控基因表达失衡可能是CADASIL发病的重要病理机制.
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CADASIL-Like一家系资料分析
目的 对一临床诊断为伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的患者及其家系成员的临床资料进行分析,并行Notch3基因突变及皮肤组织病理学检测,为该病确诊提供科学依据.方法 收集2012年被山西医科大学第一医院神经内科临床诊断为CADASIL的一例患者及其家系成员的临床及影像学资料,并行CADASIL量表评分,对评分≥15分的先证者及其大姐分别留血样行Notch3基因突变检测,并分别取左上肢皮肤组织,进行活检.结果 先证者及其大姐均有多次卒中样发作.二者查体均存在轻度认知功能障碍、球麻痹及双侧锥体束征.头颅MRI提示大脑半球多发腔隙性梗死及白质病变.CADASIL量表评分均为17分.Notch3基因检测结果:除1、17、21～23和33号外显子未行检测外,其余27个外显子均未发现突变.皮肤活检未发现颗粒样嗜锇物质(Granular elecgtron dense osmiophilic material,GOM)的沉积.结论 对临床诊断为CADASIL患者,需进行皮肤活检及基因检测确诊.如二者均未发现异常,可将这类患者诊断为类CADASIL (CADASIL-Like)病,应进一步追踪并寻找病因.
