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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床、影像和病理学一例分析
目的 探讨伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的临床特点、影像和病理学特征,提高对CADASIL的认识.方法 对一例CADASIL患者的临床表现、影像学表现及皮肤活检进行总结.结果 患者妊娠晚期发病,表现为反复的缺血性卒中发作,头颅MRI见皮质下梗死和白质脑病的改变,皮肤活检提示微小动脉的平滑肌细胞表面出现颗粒样嗜锇物质(GOM).结论 有阳性家族史,无常见脑血管病危险因素且发病年龄较早的缺血性脑血管病患者要考虑到CADASIL的可能,同时妊娠可能会对促进本病的发展有一定的影响.
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单基因遗传相关脑血管病的诊治特点
少数缺血性脑血管病可由单基因遗传病引起,包括同型胱氨酸尿症、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)和法布里病等.单基因遗传相关的脑血管病有各自独特的临床诊治特点.神经科医师应加强对单基因遗传相关脑血管病的认识,在临床诊治过程中注意有无家族史、典型体征及影像学表现,对可疑患者给予基因检测,以期提高临床诊治水平,改善患者预后.
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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
近年来的研究表明,以家族遗传方式起病,中年发病且逐渐进展的缺血性卒中样病程,弥漫性多发性白质病变,明确的MRI白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的基本特征.分子遗传学研究表明,Notch3基因的多种点突变与cADASIL有关.基因诊断与外周组织活检相结合有可能是CADASIL有价值的生前诊断手段.从发病机制、临床表现等多个方面研究CADASIL,有助于提高临床诊断率.
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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 NOTCH3 基因突变的研究(附 1 家系报告)
目的 分析伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( CADASIL)一家系罕见的NOTCH3基因突变及诊断方法. 方法 回顾性分析1例CADASIL先证者的临床资料并进行家系调查. 结果 本例先证者主要表现为脑卒中反复发作及认知障碍. 先证者及其姐姐既往均采用Sanger法对NOTCH3基因突变热区进行基因测序,未检测到基因突变;而采用高通量测序法检测后发现NOTCH3基因第20号外显子存在一杂合错义突变( c.3226C>T). 家系中现存3例患者及其子女均采用高通量测序法检测出此突变基因. 家系调查显示为常染色体显性遗传. 结论 NOTCH3基因第20号外显子的杂合错义突变( c.3226C>T)为该家系的致病因素,高通量测序法能更全面发现罕见突变基因,减少漏诊.
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转染突变型Notch3基因对线粒体融合蛋白-2表达及下游信号通路的影响
目的 探讨Notch3基因突变后对线粒体融合蛋白-2(mfn-2)的表达及其下游信号通路的影响,从而进一步阐明伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的病理机制.方法 利用脂质体法将Notch3野生型重组表达质粒(pcDNA3.1-Notch3)、突变型重组表达质粒(pcDNA3.1-Notch3-R90C)以及pcDNA3.1空载质粒分别瞬时转染到人主动脉平滑肌细胞中并培养.Real-time PCR及western-blot检测各组Notch3的表达；Real-time PCR检测各组mfn-2、bcl-2、survivin基因mRNA的表达；Western-blot检测各组mfn-2蛋白的表达；AV/PI双标法检测各组细胞凋亡情况.结果 与空载质粒组和野生型组比较,转染突变型Notch3基因组中mfn-2表达水平明显增加(P＜0.05)、bcl-2和survivin基因表达下调(P＜0.05)以及细胞凋亡明显增加(P＜0.05).结论 Notch3基因突变后引起的mfn2表达上调及下游凋亡调控基因表达失衡可能是CADASIL发病的重要病理机制.
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突变型NOTCH3(R90C)对少突胶质系细胞HS683增殖的影响及相关分子机制
目的 探讨伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的一种突变型基因NOTCH3 (R90C)对少突胶质系细胞HS683增殖能力的影响及相关的分子机制.方法 (1)以pCMV-Sport6.0为表达载体,采用定点突变法构建突变型基因NOTCH3(R90C)表达载体,真核细胞转染技术分别转染pCMV-Sport6.0空白对照载体、野生型NOTCH3(p.NOTCH3)质粒与突变型NOTCH3(p.R90C)质粒到HS683细胞,分别为转染空白对照载体组、转染野生型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因组.转染后24 h、48 h、72 h、96 h用CCK8法检测3组细胞的增殖水平;转染后72 h Western blotting检测细胞NOTCH3蛋白和细胞周期相关蛋白p53,磷酸化(p)-p53与p21的表达.(2)实验分转染野生型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因+Pifithrin-α组,分别转染野生型、突变型、突变型NOTCH3基因,后2组再分别加入0μmol/L、1μmol/L的Pifithrin-α.转染后24 h、48 h、72 h、96 h采用CCK-8法检测细胞的增殖水平. 结果 (1)转染48h、72 h、96 h后,与转染野生型NOTCH3基因组比较,转染突变型NOTCH3基因组的细胞吸光度值降低,差异有统计学意义(P＜0.05);转染72 h后,转染野生型NOTCH3基因组与转染突变型NOTCH3基因组细胞的NOTCH3蛋白表达量显著高于转染空白对照载体组;Western blotting检测显示转染突变型NOTCH3基因组细胞增殖周期相关蛋白p53、p-p53以及p21的表达量均明显高于转染野生型NOTCH3基因组和转染空白对照载体组,差异有统计学意义(P＜0.05);(2)转染后48 h、72 h、96 h,与转染突变型NOTCH3基因组比较,转染突变型NOTCH3基因+Pifithrin-α组的细胞吸光度值增加,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 突变型NOTCH3(R90C)蛋白通过p53依赖的方式抑制少突胶质细胞的增殖,这可能是NOTCH3(R90C)突变导致CADASIL患者脱髓鞘的另一个新的致病因素.
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表现为秃头、腰痛及帕金森症状的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
目的 探讨1例临床表现为秃头、腰痛及帕金森症状的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的临床表型.方法 分析患者的临床及影像学资料,并对其家系成员进行基因检测.结果 患者有反复发作的卒中、痴呆、情感障碍等典型表现,以及秃头、腰痛、帕金森症状等.头颅磁共振扫描显示大致对称的白质病变及多发腔梗.基因检测发现NOTCH3基因c.1672C
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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者软脑膜脑动脉管壁特点的研究
目的：观察伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( CADASIL)患者软脑膜动脉管壁结构及血管弹性指数的变化。方法对6例有基因突变的CADASIL患者组成的观察组的额叶、颞叶皮层脑组织切片与对照组的脑组织切片进行penta-chrome染色,对所有切片内的软脑膜血管的内膜、中膜、外膜厚度、血管腔内径和外径进行测量,计算血管弹性指数( SI)。结果 CADASIL患者的软脑膜血管的内膜与对照组相比显著增厚(P<0.0001),中膜厚度与对照组相比明显变薄(P<0.01),外膜与对照组相比差别无显著性,CADASIL的血管腔内径与对照组相比并无狭窄,血管弹性指数SI与对照组相比显著增高(P<0.00001)。结论 CADASIL的软脑膜动脉的主要病理性改变是内膜显著增厚和中膜变薄,但血管内径无明显改变。
