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肝靶向胆酸-脂肪酸偶合物的研究进展
脂肪酸-胆酸结合物(FABACs)是由脂肪酸与胆酸通过酰胺键偶联形成的一类化合物.FABACS体外能够增加胆汁中胆固醇的溶解度,抑制人工胆汁和天然胆汁中胆固醇的结晶;仓鼠和小鼠po给药后,FABACS能够预防由高脂饮食所致的胆结石,并且对已形成的胆固醇结石有溶解作用;在Wister大鼠、仓鼠和多种小鼠模型上,FABACS口服给药后能够预防由高脂饮食所致的脂肪肝:进一步的研究表明FABACS还能够预防高脂饮食所致的动脉粥样硬化:作用机制研究结果表明,FABACs对肝脏中的胆固醇合成有抑制作用,对HMGCOA活性有一定的降低作用,对CYP7A1活性有增强作用,这些作用抑制了胆固醇的合成,促进了胆固醇的代谢和排出.
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肝靶向一氧化氮释放药物对肝损伤的抑制作用及其细胞毒性的评价
目的:评价新型肝靶向一氧化氮释放药物NO-040527抗小鼠肝损伤的药效学及细胞毒性,为进一步的临床前研究开发奠定基础.方法:通过腹腔注射四氯化碳、D-氨基半乳糖或对乙酰氨基酚,制备肝损伤动物模型;分别于造模前1 h和造模后12 h灌胃给予不同剂量的待测药物,于第2次给药后24 h,眼眶取血,留取血清标本,测定血清中的ALT,AST水平.取对数生长期的HepG2细胞,接种于96孔培养板,长成单层,加入不同浓度的待测药物.继续培养24 h,用MTT法,测定细胞的存活率.结果:肝靶向药物NO-040527能够显著降低CC14所致小鼠肝损伤的转氨酶升高(P<0.01),降酶作用具有良好的剂量依赖性;在相同剂量(55 mg/kg)下,NO-040527的降酶作用强于阳性对照药NCX-1000(P<0.05).同样,肝靶向药物NO-040527能够显著降低对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高(P<0.01),各剂量组之间降酶作用无显著性差异,在相同剂量(55 mg/kg)下,NO-040527的降酶作用与NCX-1000相当.NO-040527对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,中低剂量组的小鼠血清ALT、AST值较模型组相比没有显著差异,高剂量组转氨酶甚至略高于模型组.NO-040527在500 μmol/L浓度显示出细胞毒性,细胞存活率为45.96%±29.46%(P=0.058);在1 000 μmol/L浓度具有显著的细胞毒性(P<0.005);在50 μmol/L和100 μmol/L浓度时,NO-040527显示出促细胞生长的作用,细胞存活率分别为137.67%±8.47%和152.65%±10.084%,显著高于溶剂组(P<0.05).结论:NO-040527能够显著降低CCl4和对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高,但NO-040527和NCX-1000对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,高剂量甚至加重转氨酶升高.NO-040527在高浓度显示出细胞毒性,低浓度显示出促细胞生长的作用.
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靶向肝星状细胞的肝纤维化治疗研究进展
肝纤维化是各种形式慢性肝损伤进展的共同病理特征.目前临床尚无有效的肝纤维化治疗药物.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的活化和增生是肝纤维化进展的关键步骤,是肝纤维化治疗的靶细胞.将药物选择性递送于HSCs,能够有效降低其系统不良反应.甘露糖6-磷酸酯-人血清白蛋白偶合物、维生素A及透明质酸是常用的靶向载体.将具有抗肝纤维化活性的血管紧张素1受体阻断剂、活化素样激酶5抑制剂、小干扰RNA、肝细胞生长因子基因、一氧化氮等与靶向载体偶联,能够特异性分布于HSCs,发挥抗肝纤维化作用.
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肝靶向基因给药系统AsOR-PL+PEG-PEl的研究
目的:研制含有靶向配基、DNA聚合亚基、溶酶体活性成分及聚乙二醇等多种组分的肝靶向的DNA给药系统.方法:分别制备As0R-PL偶合物及PEG-PEI偶合物.然后按照不同的比例先后与报告基因DNA形成复合物,再进行Huh-7细胞的体外转染试验和静脉给药后小鼠体内的表达试验.结果:AsOR-Pt/PFG,-PEt/DNA复合物对受体阳性的Huh-7细胞具有较高的转染效率;小鼠尾静脉给药后能够在肝脏特异性表达.结论:含有靶向配基、DNA聚合亚基、溶酶体活性成分及聚乙二醇等多种组分的载体系统能将DNA选择性的投放于小鼠肝脏,显示了较好的应用前景.
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以胆酸为载体的肝靶向疗法
通过肝靶向给药技术将化学治疗药物选择性地投放于肝脏,能够减轻或避免其全身的毒副作用.胆酸是唯一的口服有效的小分子肝靶向载体,以胆酸为载体的肝靶向疗法为肝病及肝脏代谢性疾病提供了新的疗法.如胆酸-一氧化氮供体靶向偶合物能够选择性地将一氧化氮投放于肝脏,产生治疗肝硬化的作用;胆酸-脂肪酸靶向偶合物能够选择性地调节肝脏的脂代谢,具有治疗胆结石、脂肪肝和动脉粥样硬化的作用;胆酸-米非司酮偶合物能够选择性地作用于肝脏,产生特异性的降糖作用,而没有全身副作用.
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低相对分子质量壳聚糖-乙酰半胱氨酸偶合物肾脏靶向递送系统的研究
目的 合成低相对分子质量壳聚糖-乙酰半胱氨酸(LMWC-NAC)偶合物,并且评价其在急性肾损伤模型动物体内的肾脏靶向性及疗效.方法 以碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺为缩合剂,将乙酰半胱氨酸通过酰胺反应嫁接到低相对分子质量壳聚糖上,并且采用核磁共振进行结构确证.在体外细胞实验中,考察LMWC-NAC偶合物被肾小管上皮细胞(HK-2)摄取的能力以及参与摄取过程的megalin受体.此外,用荧光材料吲哚菁绿标记LMWC-NAC偶合物,并对其在裸鼠体内的分布情况进行考察.腹腔注射脂多糖(20 mg·kg-1)构建急性肾损伤动物模型,给药72 h后检测各组小鼠的血肌酐、血尿素氮、炎症因子(TNF-α和IL-1β)、氧化应激(MDA),HE染色观察肾脏组织的病理学改变.结果 通过酰胺反应得到LMWC-NAC偶合物,体外实验证实其通过megalin受体的介导被HK-2细胞摄取,而体内分布实验表明,LMWC-NAC偶合物在肾脏组织具有较好的分布,AKI小鼠尾静脉注射LMWC-NAC偶合物后,血清尿素氮和肌酐得到显著改善(P＜0.01),炎症因子和氧化应激指标也显著下降(P＜0.01),减轻肾脏病理损伤.结论 LMWC-NAC偶合物对肾脏具有较好的靶向性和改善其功能的能力,表明其可用于急性肾损伤的治疗.
关键词： 乙酰半胱氨酸 低相对分子质量壳聚糖 偶合物 肾脏靶向递送系统 抗氧化 -
ELISA法检测抗HCG方法的建立及在不孕症中的初步应用
上海市计划生育科学研究所不孕症试管婴儿中心(200032)汪玉宝 1927年Ascheim和Zondek直接肯定并详细描述了人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)的特点.通过多年研究确认HCG是妊娠过程中非常重要的激素之一.对维持妊娠起重要作用.通过试验证明,HCG-β亚单位和破伤风类毒素偶合物,注入人体后产生抗HCG的抗体,其作用可维持一年,起到避孕作用[1],说明抗HCG抗体能引起不孕,我们在原来酶免检测抗HCG方法的基础上进行改良,建立了夹心法检测抗HCG,通过试验证明此方法具有灵敏度高、特异性强、操作简便的特点.证明抗HCG与不孕症有密切的关系.
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布洛芬-去甲丹皮酚偶合物的制备及其稳定性评价
目的 制备布洛芬-去甲丹皮酚偶合物(IB-RP),并考察其稳定性.方法 碳酰亚胺法制备IB-RP,利用红外光谱、核磁共振和质谱对其进行结构表征,高效液相色谱法考察不同pH环境和大鼠血浆对其稳定性的影响.结果 结构表征结果显示成功制备IB-RP,偶合物稳定性在高温条件下发生降解,随着pH值的上升其降解速度呈明显上升的趋势.另外,偶合物在血浆中迅速发生降解,其半衰期约为3 min.结论 建立制备IB-RP的方法,其稳定性受pH值的影响,血浆中可迅速降解.
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氨基糖苷类化合物的研究动向--含胍基的氨基糖苷类衍生物
氨基糖苷类化合物的抗菌机制研究表明该类化合物能识别一类特殊的RNA分子结构,这类特殊的RNA分子结构在多种细胞和病毒中普遍存在.目前,以这类特殊RNA结构为目标靶位的氨基糖苷类新衍生物的设计合成为该领域内的研究热点之一.尤其值得关注的是以HIV-1内TAR和RRE调节位点为目标靶位的含胍基氨基糖苷类新衍生物的研究,该类新化合物的体外活性实验已取得良好结果.其中,精氨酸糖苷偶合物不但可以通过识别、结合TAR位点而抑制HIV-1相关结构蛋白的合成,同时也可以阻碍HIV-1进入CD4T型淋巴宿主细胞,从而抑制HIV-1生长繁殖.精氨酸糖苷偶合物是一类新的具备巨大开发潜力的双功能活性物质.
