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脂联素联合FGF-21、A-FABP在2型糖尿病的早期诊断中的应用价值分析
目的 分析脂联素联合成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)在2型糖尿病的早期诊断中的应用价值.方法 选取我院2015年4月-2016年8月收治的38例T2DM患者,同期糖调节受损的患者38例及健康志愿者38例,对比三组患者的体质量指数、胰岛素分泌指数、ADPN.结果 与正常组比较,异常组和糖调节受损组患者体内ADPN水平含量显著下降,而FGF-21、A-FABP明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 患者体内ADPN、FGF-21、A-FABP含量与2型糖尿病病情密切相关,对三者的联合测试,有利于早期诊断与治疗T2DM,值得临床推广.
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2型糖尿病合并酮症患者血浆FGF-21水平改变
目的 探讨初诊T2DM及其酮症(T2DK)患者血浆FGF-21水平变化与BMI、WHR、血糖、血浆胰岛素水平等的关系. 方法 放免法测定68例T2DM、41例T2DK患者及52例正常人(NC组)血浆FGF-21水平,分析血浆FGF-21水平与BMI、WHR、HOMA-IR、HOMA-IS、血脂、血糖、血浆胰岛素和FFA水平等的关系. 结果 血浆FGF-21水平T2DM组明显高于NC组,T2DK组又明显高于T2DM组.空腹血浆FGF-21水平分别与SBP、DBP、FPG、2hPG、HbA1c、HDL-C和FFA呈明显正相关,与FIns、2hIns和HOMA-IS旱明显负相关.DBP、WHR、2hIns、2hPG和FFA是影响血浆FGF-21水平的独立相关因素.控制年龄、性别、血压等后,血浆FGF-21水平与T2DM及T2DK发病均呈显著相关,其似然比呈上升趋势.结论血浆FGF-21水平的改变与糖脂代谢紊乱和胰岛素分泌有关,并可能参与了T2DM及T2DK的发生和发展.
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FGF-21与胰岛素在调节糖代谢过程中的协同作用及其机制
本研究旨在阐明FGF-21与胰岛素在调节糖代谢过程中的协同作用机制.通过检测FGF-21或(和)胰岛素作用后,HepG2胰岛素抵抗细胞模型葡萄糖的吸收率以及2型糖尿病db/db小鼠血糖变化,证明FGF-21和胰岛素具有协同作用;采用real-time PCR方法检测肝脏中GLUT1和GLUT4转录水平,揭示两者在调节糖代谢过程中协同作用的机制.实验结果表明,两者在调节糖代谢过程中具有协同作用.Real-time PCR结果表明,FGF-21单独作用可上调GLUT1转录水平,且呈剂量依赖性,而对GLUT4转录水平没有作用;胰岛素(4 u)单独作用组仅上调GLUT4转录水平,而对GLUT1转录水平无影响;FGF-21 0.1 mg·kg-1(无效剂量组)单独作用,GLUT1和GLUT4转录水平均没有改变.但是,当FGF-21 0.1 mg·kg-1(无效剂量)与胰岛素(4 u)共同作用时,GLUT1和GLUT4的转录水平均显著增加,且GLUT1转录水平与5倍浓度的FGF-21单独作用相似,GLUT4转录水平显著高于胰岛素单独作用的效果,说明在FGF-21存在的情况下,胰岛素具有增加FGF-21敏感性的作用;在胰岛素存在的情况下,FGF-21同样具有增加胰岛素敏感性的作用.综上所述,FGF-21与胰岛素在糖代谢过程中的协同作用机制是通过彼此增敏来实现的.
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FGF-21对H2O2诱导的大鼠心肌细胞H9c2氧化应激损伤的保护作用
成纤维细胞生长因子-21 (fibroblast growth factor-21,FGF-21)是机体内重要的代谢调节因子,但尚不清楚FGF-21对心血管系统的直接影响.本研究利用H2O2诱导的心肌细胞H9c2氧化应激模型,分别用MTT、流式细胞术、real-time PCR等方法评价FGF-21是否具有对抗氧化损伤引起的心肌细胞凋亡的能力及其相关作用机制.结果显示,FGF-21能提高H2O2处理后的H9c2细胞存活率,降低心肌细胞凋亡,并减少H2O2引起的ROS累积;而且FGF-21通过上调SOD活性以及调控Bcl-2/Bax的表达量,发挥抑制细胞凋亡的作用.研究结果证实,FGF-21能够保护心肌细胞免受氧化应激带来的损伤.
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筛选糖尿病候选药物FGF-21受体激动剂的新型细胞模型的建立
建立以成纤维细胞生长因子-21(fibroblast growthfactor-21,FGF-21)信号通路为靶点的药物筛选细胞模型,用于筛选FGF-21受体激动剂类的新型治疗糖尿病药物.FGF-21的生理功能主要是通过细胞表面的FGFR及辅助受体βklotho传递信号,从而激活细胞内相关调控的一系列信号通路以及基因转录来实现的.本实验将βklotho基因构建到逆转录病毒表达载体pBMN-IRES-EGFP.将该载体导入包装细胞,收集病毒上清液并感染3T3-L1细胞,筛选到稳定表达βklotho细胞系.该细胞模型在FGF-21作用下可以促进细胞葡萄糖转运蛋白-1表达及转运水平升高,从而提高细胞糖吸收能力.构建该细胞系可以方便对FGF-21及类似药物进行高通量筛选,为糖尿病药物的研究提供了一种新方法.
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FGF-21的研究进展
FGF基因家族由22个成员组成,它[J]具有多种生物学活性,如促进有丝分裂、刺激新生血管的形成,促进胚胎组织的发育和分化,参与创伤的愈合和组织再生、神经营养、调节内分泌作用等.而有的研究则发现FGF基因家族中的一些成员还参与了代谢过程的调节.FGF-21是近发现的FGF基因家族中的一位新成员.
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筛选糖尿病候选药物FGF-21受体激动剂的新型细胞模型的建立
目的 建立了成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)的药物筛选模型,用于FGF-21受体激动剂药物的筛选.方法 本研究将P klotho基因采用分子克隆技术构建了pBMN-IRES-EGFP病毒载体,包装病毒并感染3T3-L1细胞株,通过筛选得到了能够稳定表达P klotho细胞.结果 构建的筛选模型可以筛选FGF-21及其受体的药物.结论 该筛选模型的构建为治疗糖尿病药物的研发提供了新的前景.
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不同体质指数儿童青少年瘦素、脂联素、FGF-21与胰岛素抵抗的相关性分析
目的:探究不同体质指数(BMI)儿童青少年脂肪炎性因子瘦素(LEP)、脂联素(APN)、人成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)与胰岛素抵抗(IR)的相关性.方法:收集7～16岁12 476例儿童青少年体检资料,根据BMI分为肥胖、超重及正常组;选取30例志愿者为研究对象,检验空腹血糖、胰岛素和血清LEP、APN、FGF-21等,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)并分析LEP、APN、FGF-21与之的相关性.结果:与正常组相比,两组LEP明显升高,肥胖组HOMA-IR、FGF-21明显升高,APN明显降低;与超重组相比,肥胖组HOMA-IR、LEP与FGF-21明显升高(P＜0.05).Pearson相关分析提示HOMA-IR与LEP、FGF-21呈正相关(r=0.563、0.301;P＜0.05);与ANP呈负相关(r=-0.376;P＜0.001).结论:儿童青少年肥胖易产生胰岛素抵抗,可能与脂肪组织分泌脂肪炎性因子有关,检测血清LEP、APN、FGF-21可以为预测胰岛素抵抗提供参考.
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甲状腺功能减退患者血清FGF-21的表达水平及其生化指标相关性分析
目的 探讨甲状腺功能减退患者血清中FGF-2的表达水平及其生化指标相关性分析.方法 选择甲亢患者62例做为甲亢组,甲减患者52例做为甲减组,同期体检健康者54例做为对照组;分别采用酶联免疫吸附法(E LISA)检测FGF-21,化学发光仪检测TSH、FT3、FT4,生化分析仪检测TC、TG、LDL、HDL等指标水平.结果 甲减组血清FGF-21、TSH、TC、TG、LDL高于对照组(P＜0.05),FT3、FT4、HDL低于对照组(P＜0.05);甲亢组血清FGF-21、TSH、TC、TG、LDL均低于对照组(P＜0.05),FT3、FT4、HDL高于对照组(P＜0.05).甲减患者FGF-21水平与年龄、性别、TSH、TC、LDL呈正相关.结论 血清FGF-21在甲减患者中表达水平升高,同时与TSH、TC、TG、LDL指标有相关性,可能是导致甲状腺功能异常的危险因素并参与疾病的发生发展;甲减患者随TC、TG、LDL升高,也可能是导致血脂异常的主要原因之一.
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小鼠FGF-21 siRNA腺病毒载体的构建与鉴定
目的 构建含FGF-21 siRNA基因的重组腺病毒载体并鉴定.方法 首先用BamH Ⅰ+HindⅢ双酶切本课题组前期构建的质粒pSi-lencerl.0-shFGF-21,得到0.3 bp的目的片段,并将目的片段亚克隆入穿梭质粒(pShuttle-shFGF-21,),用I-Ceul和Ｉ-Scel双酶切处理pAdxsi组腺病载体及pShuttle-shFGF-21,连接,转化DH5α感受态细胞,筛选、鉴定、测序后,后在293细胞内包装扩增为重组腺病毒.结果 设计并构建了小鼠FG F-21基因特异性siRNA腺病毒载体,并经酶切和测序鉴定.空斑形成实验测得腺病毒滴度为1×1010 PFU/ml.结论 成功构建了小鼠FGF-21基因特异性siRNA腺病毒载体.
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初诊2型糖尿病患者短期胰岛素泵强化治疗对血浆FGF-21水平及胰岛素敏感性的影响
目的 探讨短期胰岛素泵强化治疗对初诊2型糖尿病(T2DM)患者胰岛素敏感性和血浆成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)水平的影响.方法 采用自身前后对照,运用高胰岛素-正葡萄糖钳夹术评价30例新诊断T2DM患者接受2 w短期胰岛素泵 (CSII) 强化治疗前后胰岛素敏感性的变化,并采用酶免法测定治疗前后血浆FGF-21水平.结果 T2DM患者血浆FGF-21水平明显高于对照组[(1.6±0.1) vs (1.1±0.4) μg/L,P<0.01].T2DM患者经胰岛素泵强化治疗2 w后,血浆FGF-21水平较治疗前明显下降[(1.6± 0.1) vs (1.3 ± 0.1) μg/L,P<0.05].多元逐步回归分析表明,WHR、2 h PBG、SBP及FFA是影响血浆FGF-21水平的独立相关因素(YFGF-21=0.625XWHR+0.034XPBG+0.003XSBP-0.419XFFA+0.626).结论 短期胰岛素泵强化治疗可明显降低T2DM患者血浆FGF-21水平,血浆FGF-21水平与代谢紊乱有关,并可能参与了T2DM的发生和发展.
关键词： 2型糖尿病 强化治疗 高胰岛素-正葡萄糖钳夹术 胰岛素敏感性 FGF-21 -
2型糖尿病合并大血管病患者血浆纤维组织母细胞生长因子-21的水平及临床意义
目的 探讨2型糖尿病及其合并大血管病变患者血浆纤维组织母细胞生长因子(FGF)-21水平变化,并研究胰岛素强化治疗对血浆FGF-21水平的影响.方法 实验对象分为三组,A组:正常对照组,B组:2型糖尿病组,C组:2型糖尿病合并大血管病组,其中B组为新诊断2型糖尿病患者.B及C组患者进行2 w的胰岛素强化治疗,血浆FGF-21水平采用ELISA法测定,血浆胰岛素采用放射免疫法,血糖采用酶法.结果 B组及C组患者血浆FGF-21水平分别为(4.66±1.12) μg/L和(2.68±0.16) μg/L,明显高于对照组(1.02±0.06) μg/L(P＜0.05),C组血浆FGF-21水平高于B组(P＜0.05).B及C组患者经胰岛素强化治疗后患者餐前及餐后血糖都能控制在比较理想的范围内,经治疗后血浆FGF21 水平明显下降.结论 2型糖尿病合并大血管病变血浆FGF-21水平较高,胰岛素强化治疗可明显降低空腹及餐后血糖,并可降低血浆FGF-21水平.
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初诊2型糖尿病患者血浆成纤维细胞生长因子-21与氧化应激和脂联素的关系及意义
目的 探讨初诊2型糖尿病(T2DM)患者血浆成纤维细胞生长因子(FGF)-21水平变化及与脂联素、氧化应激的关系.方法 测定初诊T2DM患者及正常人(NC组)糖脂代谢参数、血浆FGF-21、脂联素、氧化应激指标,并分析血浆FGF-21水平与糖脂代谢参数、脂联素、氧化应激指标间的关系.结果 T2DM组的体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛系抵抗指数(HOMA-IR)显著高于NC组(P<0.01),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显低于NC组(P<0.01).T2DM组血浆FGF-21、丙二醛(MDA)水平显著高于正常对照组(P<0.001);血浆脂联素、还原型谷胱甘肽(GSH)水平明显低于NC组(<0.001).血浆FGF-21与脂联素呈负相关(P<0.001);与MDA、HOMA-IR、HbA1c均呈显著正相关(P均<0.005);血浆脂联素、HOMA-IR是血浆FGF-21独立相关因素(r=0.513、r=0.286,P均<0.05).结论 初诊2型糖尿病患者的血清FGF-21水平显著升高,与胰岛素抵抗有关;脂联素与其密切相关,可能为其下游调控激素.
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FGF-21的研究进展
人成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)是新发现的和糖脂代谢有关的因子.FGF-21能改善胰岛β细胞的功能；FGF-21能促进脂肪组织中的葡萄糖吸收,减少脂肪堆积,并可在过氧化物酶体增生物激活受体PPARα调节下,可以作为肝脏中稳定的脂类调节剂,避免脂肪肝的发生；FGF-21是FGFs家族中目前发现的唯一没有促有丝分裂的基因,从而大大降低了临床用药的风险.目前FGF-21已成为国际上研究的热点基因.本文着重描述了FGF-21的来源与结构、生物学功能、表达纯化及其发展前景.
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新型抗糖尿病候选药物FGF-21类似物的研究进展
已上市新型抗糖尿病药物如肠促胰岛素类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、胰淀粉样多肽类似物等已广泛应用于临床,通过不同的作用机制用于糖尿病的血糖控制.近年来发现的代谢调节因子FGF-21可以有效调控糖尿病动物模型的糖脂代谢,具有胰岛素样作用.FGF-21类似物候选药物,如辉瑞公司的PF-05231023和礼来公司的LY-2405319,已进入Ⅰ期临床研究,可明显改善非胰岛素依赖型糖尿病患者的脂质代谢相关指标,但降糖作用没有非临床研究中显著.对目前非临床和临床试验结果进行综述,为追踪该类新药的研发动态提供参考.
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利拉鲁肽对2型糖尿病非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪含量及血浆脂联素、FGF-21的影响
目的:观察利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪含量及血浆脂联素、成纤维细胞生长因子21(FGF-21)浓度的影响.方法:选取2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝患者46例,随机分为两组,均采用二甲双胍作为基础药物治疗,23例加用利拉鲁肽皮下注射3个月(利拉鲁肽组),另外23例加用胰岛素治疗3个月作为对照组.干预前后分别采用ELISA法检测患者血浆FGF-21及脂联素浓度,采用定量腹部超声评估肝脏脂肪含量.结果:两组HbA1c水平较治疗前均显著降低,利拉鲁肽组降低的幅度与胰岛素组无明显差异(P>0.05).利拉鲁肽组肝脂肪含量、体重、肝酶、血脂谱较干预前显著改善,FGF-21浓度显著降低,且肝脂肪含量变化和降低的FGF-21浓度、肝酶、三酰甘油水平及体重变化正相关.采用利拉鲁肽干预后患者血浆C反应蛋白显著降低(P<0.05),脂联素水平显著升高(P<0.01),但两者与肝脂肪含量变化相关性均不显著.结论:2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝患者采用利拉鲁肽干预可有效控制血糖,同时能明显减少肝脂肪含量,改善肝功能,降低血清FGF21水平,升高脂联素水平.
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重组人成纤维细胞生长因子21降糖作用研究
目的 利用肝细胞、肌肉细胞,前脂肪细胞及ob/ob小鼠进行rhFGF21体内外降糖作用研究.方法 培养人正常肝细胞(HL-7702),大鼠肌肉细胞(L-6),小鼠前脂肪细胞(3T3-L1),用GOD-POD试剂盒测定细胞葡萄糖吸收量;FGF-21按照每天0.6 μg·g-1的剂量颈部皮下连续注射7 d,分别在d 0、d 3、d 7给药后1 h检测空腹血糖,以生理盐水做对比;rhFGF-21按照每天0.6 μg·g-1的剂量颈部皮下连续注射9 d,末次给药后1 h开始口服糖耐量实验,灌胃给予2 mg·g-1的葡萄糖溶液,分别于给予葡萄糖溶液后30、60、120 min检测血糖;rhFGF-21按照每天2.5 μg·g-1的剂量颈部皮下注射连续7 d,在d 0、d 3、d 7给药后1 h检测餐后血糖.结果 在3.9 mg·L-1~100 mg·L-1间rhFGF21促进HL-7702细胞葡萄糖的吸收且呈现浓度-效应关系,与对照组相比差异有显著性(P<0.01);在0.3 mg·L-1~250 mg·L-1间rhFGF21促进L6肌细胞对葡萄糖的吸收,与对照组相比差异有显著性(P<0.05);在12.6 mg·L-1~100 mg·L-1间rhFGF21促进分化的3T3-L1细胞葡萄糖的吸收且呈现浓度-效应关系,与对照组相比差异有显著性(P<0.05);ob/ob小鼠血糖测试证明,rhFGF-21具有降血糖和改善葡萄糖耐受量的作用.结论 rhFGF21体外可促进肝细胞、肌肉细胞及脂肪细胞葡萄糖的吸收;rhFGF-21可降低ob/ob小鼠空腹血糖及餐后血糖,具有改善其葡萄糖耐受量的作用.
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成纤维细胞生长因子-21改善胰岛素抵抗肝细胞对葡萄糖的吸收及机制
目的 建立正常人肝细胞(HL-7702)胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)模型,探讨成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)对胰岛素抵抗的改善作用及其机制.方法 培养HL-7702细胞,利用高浓度胰岛素和地塞米松(dexamethasone,DEX)诱导IR模型.GOD-POD试剂盒测定细胞葡萄糖消耗量,Western blot检测GLUT1和磷酸化ERK1/2表达水平.结果 FGF-21促进HL-7702细胞葡萄糖的消耗且呈剂量依赖性,与胰岛素联合用药提高葡萄糖消耗量.在随后IR模型实验中,FGF-21改善IR模型细胞葡萄糖消耗量.FGF-21作用24 h,GLUT1的表达量明显增高,p-ERK1/2的含量增强.当加入ERK1/2特异性抑制剂PD98059,FGF-21促ERK1/2的磷酸化作用被抑制.IR模型中,FGF-21仍能提高p-ERK1/2的含量.结论 FGF-21促进HL-7702细胞对葡萄糖的消耗,改善IR HL-7702细胞葡萄糖消耗量,提高葡萄糖转运蛋白GLUT1和ERK1/2磷酸化的表达.
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糖尿病治疗的新视点——成纤维生长因子21
成纤维细胞生长因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)是近几年发现的一个不依赖胰岛素调节血糖的细胞因子,有望成为治疗2型糖尿病的备选药物.虽然该蛋白近才进入研究人员的视野,但是关于它的分子机制和生物活性正在被快速的揭示.很多蛋白因子和信号通路已被证明参与到FGF-21生物活性当中,令我们对FGF-21的认识不断完善和更新.该文主要阐述FGF-21的作用机制和药物研究的新进展.
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脂联素联合FGF-21、A-FABP对2型糖尿病早期临床诊断及风险预测的临床价值研究
目的:探究脂联素(Adiponectin,ADPN)联合成纤维细胞生长因子-21 (FGF-21)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)对2型糖尿病早期诊断及风险预测的临床价值.方法:选取2013年1月～2014年12月我院接诊的42例T2DM患者为T2DM组,同期糖调节受损患者45例为糖调节受损组及健康体检者47例为对照组.比较三组腰臀比(WHR)、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、FGF-21、A-FABP、胰岛素分泌指数(HOMA-IS)及ADPN.同时,对照组根据HOMA-IS不同分为异常组22例和正常组25例.比较正常组、异常组和糖调节受损组FGF-21、A-FABP、ADPN水平.随访2年.结果:T2DM组、糖调节受损组WHR、BMI、HOMA-IR、FGF-21、A-FABP、FGF-21、A-FABP均高于对照组,HOMA-IS、ADPN、ADPN明显低于对照组(P＜0.05);T2DM组WHR、BMI、HOMA-IR、FGF-21、A-FABP明显高于糖调节受损组,HOMA-IS、ADPN明显低于糖调节受损组(P＜0.05);2年后,异常组和糖调节受损组ADPN明显低于正常组,且FGF-21、A-FABP显著升高(P＜0.05).结论:ADPN、FGF-21、A-FABP水平与T2DM密切相关,三者联合检测利于早期诊断T2DM,可将ADPN、FGF-21、A-FABP作为预测T2DM高危人群的重要指标.
