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丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究
本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制.应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平.结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬.结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对HL-60细胞和K562细胞的抗肿瘤作用
为了观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸(VPA)、曲古抑菌素(TSA)对K562细胞和HL-60细胞的抗肿瘤作用以及它们同全反式维甲酸(ATRA)之间的协同效应,采用绘制细胞生长曲线,计算半数抑制浓度(IC50)以及集落抑制试验等方法观察VPA,TSA以及全反式维甲酸(ATRA)在不同浓度或不同组合条件下对HL-60细胞和K562细胞的增殖抑制作用.采用细胞化学染色、分化抗原检测、细胞周期测定、联合NBT与MTT还原试验计算A(NBT)/A(MTT)值等方法分析细胞的分化或凋亡特点.结果显示,在体外培养体系中,VPA对HL-60细胞的IC50值低于对K562细胞的IC50值.ATRA能明显增强VPA、TSA对HL-60细胞以及VPA对K562细胞集落形成的抑制.HL-60经VPA处理后出现粒系表型,NBT还原率增加,CD11b表达增强,而K562细胞未显示分化迹象.结论:VPA和TSA抑制HL-60细胞增殖,VPA诱导HL-60细胞向粒系分化,这些作用均能被ATRA增强;VPA和TSA对K562细胞增殖抑制作用较弱,不能诱导K562细胞分化.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 丙戊酸 曲古抑菌素 HL-60细胞 K562细胞 -
丙戊酸抑制大鼠创伤性颅脑损伤后炎症反应
目的 研究丙戊酸对大鼠创伤性颅脑损伤后脑水肿、神经功能及炎症反应的影响,以探讨丙戊酸对大鼠创伤性颅脑损伤的保护及机制.方法 采用改良Feeney DM法建立大鼠脑外伤(TBI)模型,将54只雄性成年SD大鼠,体质量220～250 g,随机(随机数字法)分为3组(n=18):假手术组(Sham),颅脑损伤(TBI)组,颅脑损伤+丙戊酸处理(TBI+ VPA)组.其中TBI+ VPA组大鼠腹腔注射丙戊酸(每次300 mg/kg,12 h/次),分别于伤后1、3、7d进行神经行为学评分(mNSS),断颈处死,取骨窗边缘2 mm处挫伤脑皮质采用干湿质量法测损伤区脑水含量;免疫荧光测定脑组织中巨噬细胞侵润情况;Western blot检查脑组织炎症因子INF-γ、TNF-α、IL-6表达水平的变化.统计分析采用SPSS 13.0进行成组资料方差分析和x2检验.结果 与Sham组比较,其余2组脑水含量和神经功能损伤评分升高,脑组织巨噬细胞侵润,炎症因子INF-γ、TNF-α、IL-6表达上调(均P＜0.05);与TBI组比较,TBI+ VPA组大鼠创伤后脑水含量明显降低[3d:(80.12±0.59)％ vs.(82.14±0.67)％,P=0.04;7d:(74.74±0.72)％ vs.(77.93±0.48)％,P=0.01];神经功能评分也相应改善[3 d:(10.53±0.32) vs.(11.74±0.48),P=0.02;7d:(7.97±0.32) vs.(10.73±0.42),P=0.01];TBI+ VPA组挫裂伤脑组织中巨噬细胞阳性率低于TBI组[(25.93±0.48)％ vs.(36.44±0.72)％,P=0.00],脑组织中炎症因子INF-γ、TNF-α、IL-6表达也明显降低(P＜0.05).结论 丙戊酸对大鼠创伤性颅脑损伤具有神经保护作用,其机制可能是通过抑制伤后脑组织中巨噬细胞侵润,降低炎症因子INF-γ、TNF-α、IL-6表达,减轻伤后继发的炎症反应.
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丙戊酸对神经干细胞修复损伤脊髓功能的影响
目的 观察丙戊酸(VPA)对神经干细胞(NSCs)移植修复成鼠损伤脊髓功能的影响.方法 SD大鼠96只,随机分为单纯损伤组、VPA治疗组、NSCs治疗组和NSCs+VPA治疗组.在T10节段造成半切脊髓损伤,于损伤后第2、4、8周进行BBB评分和神经诱发电位检测,在8周时用核黄和DIL进行示踪检查.结果 NSCs+VPA治疗组核黄和DIL标记的神经元数量多于其他3组;NSCs+VPA治疗组BBB评分和诱发电位各项指标均优于其余3组,其中以运动诱发电位峰潜伏期的优化明显.结论 VPA能促进NSCs移植对成鼠损伤脊髓功能的修复作用.
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丙戊酸对大鼠急性脊髓损伤的保护作用
目的:探讨丙戊酸对脊髓损伤后神经细胞凋亡和热休克蛋白70(HSP70)表达的影响.方法:44只雄性SD大鼠随机分为3组:假手术组(C组)、损伤组(SCI组)和丙戊酸保护组(VPA组).采用改良的Allen法制作脊髓损伤动物模型.于损伤后第6、24、48、72小时取材.利用BBB评分标准进行不同时段的行为学评分,通过TUNEL法、免疫组化法等观察各组大鼠脊髓损伤后神经细胞凋亡和HSP70表达的变化.结果:VPA组的BBB评分与SCI组相比,在损伤后第48小时和第72小时显著增高(P＜0.01).SCI组和VPA组均出现大量神经细胞凋亡和HSP70阳性表达,VPA组各时间点凋亡指数均明显低于SCI组(P＜0.05),而HSP70表达VPA组均明显高于SCI组(P＜0.05).结论:丙戊酸通过减少神经细胞凋亡和诱导HSP70表达,对脊髓损伤起到保护作用.
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癫痫患者UGT2B7*2基因多态性与丙戊酸血药浓度的相关性研究
目的：检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）2B7*2基因多态性在癫痫患者中的分布频率，进一步研究UGT2B7*2基因多态性对丙戊酸（VPA）血药浓度的影响。方法应用化学发光免疫分析仪测定患者VPA的血药浓度，通过PCR-RFLP方法对UGT2B7*2进行基因多态性分析。结果 VPA组117例， UGT2B7*2突变型10例（8.55%），杂合型47例（40.17%），野生型60例（51.28%）。根据年龄分组，≥6岁患者共84例，结果UGT2B7*2基因型与标准血药浓度经单因素方差分析F=4.386，P=0.016，显示3组间标准血药浓度差异有统计学意义。突变型与杂合型、野生型组间差异有统计学意义（P=0.023，P=0.004）。结论 UGT2B7*2基因多态性对VPA血药浓度有一定影响。突变型患者标准血药浓度明显低于其他两组基因型。
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拉莫三嗪联合丙戊酸治疗丙戊酸治疗无效的癫痫患者的效果分析
目的：：对丙戊酸治疗无效癫痫患者给予丙戊酸联合拉莫三嗪治疗的效果分析。方法：选择应用丙戊酸治疗无效的癫痫患者126例，依不同治疗方式设研究组(68例)与对照组(58例)。研究组患者给予行丙戊酸联合拉莫三嗪治疗；对照组患者给予行拉莫三嗪治疗。观察两组患者的不良反应，治疗后平均发作时间与次数及拉莫三嗪的血药浓度变化。结果：研究组患者的不良反应总发生率4.41%，比对照组低(17.24%)；治疗6个月后，研究组患者的平均发作时间与次数(11.19±5.57) min、(1.29±0.88)次比对照组少[(16.41±6.45) min、(2.30±1.21)]，比较差异明显(P<0.05)；研究组患者的拉莫三嗪血药浓度(8.72±2.90)μg/ml比对照组高[(3.80±1.63)μg/ml]，比较差异明显(P<0.05)。结论：丙戊酸治疗无效的癫痫患者给予丙戊酸联合拉莫三嗪治疗，可缩短其发作时间，减少发作次数，提高拉莫三嗪的血药浓度，减少不良反应发生。
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拉莫三嗪(LTG)联合丙戊酸(VAP)治疗癫痫患者的疗效观察
目的:观察拉莫三嗪(LTG)联合丙戊酸(VAP)治疗癫痫患者的疗效.方法:选取126例癫痫患者临床资料,依据给药方式的不同,分设为研究组和对照组,每组各63例.对照组患者行丙戊酸药物治疗;研究组患者行拉莫三嗪联合丙戊酸药物治疗.比较两组患者的脂代谢指标、认知功能评分及不良反应情况.结果:研究组患者的低密度脂蛋白-C(LDL-C)、高密度脂蛋白-C(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及总胆固醇(TC)水平等脂代谢指标及皮疹、恶心呕吐以及嗜睡等不良反应发生率均显著低于对照组,差异具统计学意义(P<0.05);研究组患者的社会认知、交流等认知功能评分显著高于对照组,差异具统计学意义(P<0.05).结论:拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫患者,降低其血脂水平,提高认知功能的效果优于单纯丙戊酸.
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托吡酯预防成人偏头痛发作的临床研究
三项较大规模的随机双盲研究证明,托吡酯可以预防成人偏头痛的发作.与较经典的偏头痛预防性治疗药物相比,托吡酯对成人偏头痛的发作次数、头痛天数、头痛强度及头痛指数的降低不低于经典预防方法,如B受体拮抗剂普萘洛尔、三环类抗抑郁药阿米替林、抗癫痫药丙戊酸等,且较上述治疗方法的副作用小.
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高效液相色谱法监测丙戊酸血药浓度回顾性分析
丙戊酸(Vaproic acid,VAP)是治疗癫痫失神发作、不典型失神发作、肌阵挛性发作及全身性强直阵挛发作的首选药物，疗效较好［1］。由于癫痫患者需长期服用药物，患者的个体差异较大，临床上难以控制用药剂量和对治疗效果作出正确的判断。为此，我们利用高效液相色谱法对服用丙戊酸的癫痫患者进行血药浓度监测，现将监测结果及分析总结报道如下。1 材料和方法1.1 仪器与试剂 ①仪器：日本岛津公司液相色谱系统。②试剂：丙戊酸对照品(纯度99.8%，河南省人民医院提供)，W-溴苯乙酮(中国青浦合成试剂厂提供)，甲醇为色谱纯；正已烷、三乙胺均为分析纯；重蒸馏水。③标准贮备液：丙戊酸1mg/ml的甲醇液，W-溴苯乙酮0.5 mg/ml的乙腈液。1.2 样品处理与测定方法 ①采血时间 患者服药2～4wk达稳态后静脉抽血。②样品处理 将静脉血离心，取200 μl血清，加1 mol/L硫酸0.2 ml，正已烷2 ml旋涡混旋后离心15min，取有机层100 μl，入具塞锥形试管中，加2 g/L三乙胺应用液40 μl，再加W-溴苯乙酮液40 μl密塞，55℃～60℃水浴衍生化20min去塞，55℃～60℃水浴氮气流吹干，100 μl甲醇重溶，取10 μl～20 μl进样。③色谱条件 150mmODS×4.6mmODS柱。流动相：甲醇∶水＝80∶20，流速：1ml/min，紫外检测波长254 nm。
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拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸无效的癫痫临床疗效观察
目的 观察临床癫痫以丙戊酸治疗无效者使用拉莫三嗪添加-替换治疗的可行性.方法 以该院住院部2014年11月-2017年2月收治的75例丙戊酸治疗无效癫痫者为研究对象,患者入院后行拉莫三嗪添加-替换治疗(即先行拉莫三嗪、丙戊酸联合治疗,后逐渐转变为拉莫三嗪单药),评估联合用药、拉莫三嗪单药治疗患者癫痫控制效果,比较两个阶段用药前后患者拉莫三嗪血药浓度,对治疗期间用药安全性情况进行统计.结果 不同阶段患者体内药物血药浓度比较,联合用药为(8.57±2.46)μg/ml,单药治疗为(3.74±1.06) μg/ml,联合用药血药浓度显著高于单药治疗(P＜0.05);联合用药阶段不良反应发生率为12.0％,与单药治疗6.67％比较,差异无统计学意义(P＞0.05);联合用药癫痫控制率为90.7％,明显高于单药治疗的80.0％,联合用药更利于疾病有效控制(P＜0.05).结论 对癫痫患者以丙戊酸治疗无效后,行拉莫三嗪添加治疗疾病控制效果优于行拉莫三嗪替换治疗效果.
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丙戊酸镁缓释片治疗癫痫的临床观察
目的 观察丙戊酸镁缓释片治疗各种类型癫痫的疗效和安全性.方法 分别用单药和添加治疗各类癫痫患者88例,添加组39例,在原有抗癫痫药基础上,按成人每日0.5～1.5 g,儿童15～30 mg·kg-1·d-1,于早、晚两次口服丙戊酸镁缓释片;单药组49例,成人起始剂量为每日口服丙戊酸镁缓释片0.5 g,每周增加剂量不超过0.5 g,大剂量不超过每日2.0 g;儿童按15～30 mg·kg-1·d-1,大不超过40 mg·kg-1·d-1.服药24周根据发作频率减少情况进行疗效评定.结果 对各种类型的癫痫发作治疗总控制率为43.2%,总显效率为23.9%,总有效率为81.8%,无一例出现发作次数增多.单药治疗组控制率为51.0%,显效率为22.4%,总有效率为83.7%;添加治疗组控制率为33.3%,显效率为25.6%,总有效率为79.5%.两组相比,单药组治疗效果略高于添加治疗组,但差异无统计学意义.单药治疗疗效较为明显者为失神发作、强直发作、肌阵挛发作、失张力发作等,而局灶性发作仅占50.0%;添加治疗组其疗效较为明显者是继发强直阵挛性发作(90.0%).不良反应主要为头昏、体重增加、嗜睡、脱发、血小板减少、一过性氨基转移酶升高等,多数患者反应较轻,只要从小剂量开始,加药速度慢,注意肝功能等检查,就能够坚持服药.虽然此药比较安全,但在发育期女性及孕妇中应用仍然要慎重.随访一年以上患者依从性较好.结论 丙戊酸镁缓释片具有较好的临床疗效和药物依从性,是较理想的抗癫痫药物.
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丙戊酸钠对不同发作类型癫痫患者白细胞毒性的临床检验学特征
目的：探讨丙戊酸钠（VPA）对不同发作类型癫痫患者白细胞毒性的临床检验学特征，分析丙戊酸钠致血液系统毒性发生的一般规律及特点，初步探讨其可能的发生机制。方法对61例明确诊断癫痫患者，使用丙戊酸钠单药治疗，空腹采取中指外周血，立即送检，用SYSMEX血细胞自动分析仪测其外周血象包括红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板数目。应用SPSS 13．0统计学软件进行数据处理，治疗前后白细胞计数比较采用t检验。结果61例癫痫患者，服用丙戊酸钠治疗后，其中55例患者白细胞数量降低，3例患者红细胞数量降低，10例患者血小板降低，丙戊酸钠致血液毒性反应复杂多样。不同发作类型癫痫VPA治疗后，白细胞计数均降低[如全身强直阵挛发作：治疗前（5861．03±979．39）109／L，治疗后（3455．17±283．58）109／L；单纯部分发作治疗前（5587．50±859．30）109／L，治疗后（3512．50±279．99）109／L，差异有统计学意义（t ＝14．88，7．388；P ＜0．05）]。而VPA治疗不同发作类型癫痫前后，各类型间白细胞差异无统计学意义。结论丙戊酸钠可导致部分癫痫患者白细胞、红细胞及血小板水平降低，白细胞数量减少与发作类型无关。
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成人原发性癫痫患者血清酰基化ghrelin和nesfatin-1水平变化的意义
目的 探讨成人原发性癫痫患者治疗前与卡马西平(CBZ)、丙戊酸钠(VPA)治疗6个月后血清酰基化ghrelin(AG)和nesfatin-1水平变化的意义.方法 选取2013年2月至2015年2月济宁医学院附属医院神经内科收治的成人原发性癫痫患者,共50例,其中30例为部分性发作继发全面性发作(SGE),20例为原发性全面性发作(PGE).分别给予CBZ、VPA治疗6个月,于治疗前和药物治疗后用酶联免疫吸附法测定血清AG和nesfatin-1水平.结果 SGE组治疗前血清AG水平[(32.67±5.64)ng/L]低于对照组[(42.49±8.24)ng/L](t=2.08,P<0.05),CBZ治疗6个月后AG水平[(54.31±7.91)ng/L]较治疗前增高(t=2.80,P<0.05).PGE组治疗前血清AG水平[(31.56±6.32)ng/L]低于对照组(t=2.09,P<0.05),VPA治疗6个月后血清AG水平[(51.37±7.56)ng/L]较治疗前增高(t=3.22,P<0.05).SGE组治疗前血清nesfatin-1水平[(6.57±0.93)μg/L]高于对照组[(0.66±0.02)μg/L](t=2.18,P<0.05),CBZ治疗6个月后nesfatin-1水平[(2.74±0.56)μg/L]较对照组仍升高(t=2.05,P<0.05).PGE组治疗前血清nesfatin-1水平[(9.04±1.32)μg/L]较对照组升高(t=3.83,P<0.05),VPA治疗6个月后血清nesfatin-1水平[(3.28±0.43)μg/L]较对照组仍升高(t=2.24,P<0.05).结论 血清AG水平高可能有抗癫痫和神经保护作用,nesfatin-1可能作为癫痫诊断的生物标记物.
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丙戊酸类药物和卡马西平与药物代谢酶基因多态性的研究进展
癫痫是一种常见的神经系统疾病，其有效治疗主要为药物治疗，而且大多数患者用药疗程长，部分患者需终身服药。卡马西平与丙戊酸类药物均为一线抗癫痫药物，在临床工作中广泛应用。丙戊酸类药物主要有丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺等。二者对肝脏及血液系统均有潜在影响，而且可能发生皮疹，尤其卡马西平可能发生致死性剥脱性皮炎。另外，有些患者可产生耐药性；还有患者表现出对药物的敏感性。上述表现终可能与药物代谢酶基因多态性有关；因此，深入研究药物代谢与其代谢酶基因多态性的关系有助于指导临床用药。
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老年人丙戊酸钠脑病10例并文献复习
目的 分析老年患者丙戊酸钠(VPA)脑病的临床特点,提高对丙戊酸钠脑病的认识.方法 回顾性分析我院2003年4月至2011年4月诊治的10例老年VPA脑病患者的临床表现、生化、脑电图(EEG)变化及治疗结果,并结合文献进行总结. 结果 10例患者中男性8例,女性2例；年龄65～88岁,平均(75.4±10.3)岁；10例中7例单用丙戊酸钠(VPA),另3例合用其他抗癫痫药(AEDs)；10例病例的血清VPA水平62.1～122.7 mg/L,平均(92.3±30.1)mg/L；共同临床表现均为意识障碍、认知功能下降；血氨水平56.7～225.1μmol/L,平均(101.4±55.2) μmol/L；肝功能均在正常范围；EEG主要表现为弥漫性的慢波增多,以θ和δ波占优,1例有癫痫样放电增多,1例合并有三相波；所有病例在停用VPA 3～21 d后症状改善. 结论 VPA脑病在老年患者中并不罕见,突出表现是意识障碍、认知功能下降,多数VPA脑病预后良好,停药后可逐渐恢复正常.
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拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸治疗无效的癫痫心血管患者的疗效分析
目的：分析拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸治疗无效的癫痫患者的疗效。方法选取丙戊酸治疗无效癫痫患者100例，先添加拉莫三嗪治疗，后转为拉莫三嗪单独治疗，对比单用（总有效率74.0%）和联用（总有效率73.0%）的效果和安全性。结果单用和联用拉莫三嗪疗效相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者用药安全性相比较，单用跟联用差异无统计学意义（P＞0.05）。结论丙戊酸治疗无效癫痫患者用拉莫三嗪添加-替换疗效均比较好，且安全性高，值得推广。
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丙戊酸对前列腺癌治疗作用的研究进展
1 背景前列腺癌是欧美国家男性常见的恶性肿瘤,也是全球男性继肺癌之后第2位的恶性肿瘤.在我国前列腺癌发病率远低于欧美国家,但近年来随着居民生活水平的提高、饮食结构和营养状况的改善、平均寿命的延长、PSA检测的普及以及影像学技术的提高,我国前列腺癌的发病率和检出率呈快速上升趋势[1].
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丙戊酸逆转EMT抑制前列腺癌的侵袭转移
前列腺癌(prostae cancer,PCa)是欧美国家男性常见的恶性肿瘤,据美国癌症协会发表的2010癌症数据[1]显示,PCa的新发病例在男性肿瘤中居第一位,死亡率仅次于肺癌.近年来,我国前列腺癌发病率呈明显快速上升趋势.前列腺癌患者起病隐匿,一旦确诊即有半数已处于前列腺癌的晚期,失去了手术根治的时机,只能采用抗雄激素治疗,然而对于雄激素非依赖性前列腺癌的治疗方法仍然十分有限,患者通常存活时间仅为2～3年.针对该类患者的治疗已成为临床关注的焦点之一[2].
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丙戊酸治疗无效的癫痫采用拉莫三嗪添加-替换治疗的临床观察
目的:研究丙戊酸治疗无效的癫痫采用拉莫三嗪添加-替换治疗的临床效果.方法:将62例癫痫患者分为治疗组和对照组,给予对照组患者拉莫三嗪治疗,给予治疗组患者丙戊酸+拉莫三嗪治疗,治疗后,对比治疗效果.结果:2组治疗总有效率相比,P＞0.05;2组拉莫三嗪血药浓度相比,P＜0.05.结论:丙戊酸可提高拉莫三嗪血药浓度,改善患者预后,应推广应用.
