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SMAD4泛素化调控介导TGF-β通路信号转导的研究进展
TGF-β超家族蛋白成员作为一种多效细胞信号分子普遍存在于各种基本生物进程当中,包括诱导胚胎胚芽层生长、维持成人组织体内稳态等[1]。与其多效性相对应的,TGF-β信号通路缺陷与癌症发生、组织纤维化、生长缺陷密切相关[2]。TGF-β配体与胞膜上的跨膜激酶受体复合体结合,导致R-SMAD的丝氨酸C端残基磷酸化,磷酸化后的R-SMADs与SMAD4结合转运至胞核,与转录因子特异性启动子相结合调节基因表达。因此,SMAD4作为TGF-β通路上的关键蛋白,对介导该通路的信号传导具有重要作用[3,4]。
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表达A型H5N1血凝素的重组副流感病毒5能使小鼠抵抗高致病性禽流感病毒H5N1的攻击
安全有效的疫苗是阻止高致病性( HPAI)禽流感病毒H5 N1在人群中大规模暴发的好方法。目前FDA批准的H5 N1疫苗有明显的局限性,因此,迫切需要更加有效的H5N1疫苗问世。副流感病毒5( PIV5)是一种副黏病毒,在人群中不引起任何疾病,因此是一种可行的疫苗载体。在我们的研究中,用单剂量的表达有来自一 H5 N1亚型病毒血凝素(HA)的重组活PIV5(rPIV5-H5)免疫小鼠,发现对致死剂量的HP AI H5 N1攻击具有免疫作用。另外,我们试验了把H5N1 HA插入到PIV5基因组中不同位置对PIV5制成的疫苗有效性的影响。有趣的是,当把H5N1的HA插在前导序列,即PIV5启动子和第一个病毒基因(其编码核蛋白NP )之间时,不能产生有活力的病毒。当把 H5 N1的 HA 插在NP和下一个基因V/磷蛋白( V/P )之间时,能引起病毒生长缺陷。当把H5 N1的HA插在小疏水基因(SH)和血凝素-神经氨酸酶基因(HN)交界处时,其制成的疫苗对HPAI H5N1有好的免疫力:在小鼠试验中,只要用1000 PFU的剂量便已足够。本研究说明了表达有H5N1 HA 的重组PIV5有潜力成为HP AI H5 N1的候选疫苗。
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脂质 A的磷酸基团是鼠伤寒沙门菌毒力的要素并发挥天然和适应性免疫作用
脂质A是革兰阴性菌外膜的一个关键组成部分,通过Toll样受体4( TLR4)-MD2-CD14途径刺激促炎反应。它的内毒素活性依赖于酰基链的数量和长度以及其磷酸化的状态。在鼠伤寒沙门菌中,除去脂质A中的次级月桂酸酯或肉豆蔻酸酯链导致细菌的减毒和在体外的生长缺陷。然而,脂质A的这两个磷酸基团,在细菌毒力和免疫原性中所起的作用仍然未知。在这里,我们用携带有五酰基化脂质A的鼠伤寒沙门菌msbB pagL pagP lpxR 突变株为亲本菌株,构建了一系列合成1-去磷酸化、4′-去磷酸化,或非磷酸化五酰基化脂质A的突变株。去磷酸化的突变株对脱氧胆酸盐的敏感度增加了,及对多黏菌素B的抵抗力增强。去除两个磷酸基团的突变株在BALB/c小鼠口服用药时出现重度减毒,但突变株定植在淋巴组织,并具有足够的免疫原性以保护宿主免受野生型鼠伤寒沙门菌的攻击。小鼠接种含有1-去磷酸化或非磷酸化五酰基化脂质A的鼠伤寒沙门菌后细胞因子水平降低。减毒和去磷酸化的沙门菌疫苗能够诱导针对异源(肺炎链球菌的PspA )和同源抗原[脂多糖( LPS )和外膜蛋白( OMPs)]的适应性免疫。