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新生儿期发病的经典型异戊酸血症四例分析
目的 探讨新生儿期发病的经典型异戊酸血症的临床特点、治疗及分子诊断,及l例家系的产前诊断. 方法 4例患儿中男1例,女3例,于生后l～4 d发病,均于2004年1月1日至201 5年1月31日在北京大学第一医院儿科就诊和随访.经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱及异戊酰辅酶A脱氢酶(isovaleryl-CoA dehydrogenase,IVD)基因分析诊断异戊酸血症.3例存活的患儿接受了治疗,以左卡尼汀、甘氨酸、低蛋白饮食、祛除亮氨酸的特殊配方奶粉为主. 结果 4例患儿初诊年龄25 d～4岁,主要表现为顽固性呕吐、嗜睡、昏迷、汗脚样体臭、代谢性酸中毒,其中3例伴外周血白细胞减少症或全血细胞减少症,3例血氨增高.4例患儿血液异戊酰肉碱显著增高(3.2～20.7 μmol/L,正常参考值＜0.5 μmol/L),尿液异戊酰甘氨酸浓度显著增高(258.30～2 535.76 mmol/mmol肌酐,正常参考值＜0.4 mmol/mmol肌酐).4例患儿IVD基因共检出7种杂合突变,其中已知突变4种(c.158G＞A、c.1183C＞T、c.1193G＞A、c.1208A＞G),未检索到的新突变3种(c.145C＞T、c.611A＞G、c.676-677insA).3例经治疗后逐渐好转,目前年龄3～14岁,其中2例发育正常,1例智力运动轻度落后.1例为死亡后诊断.死亡患儿之母于第2次妊娠19周时接受羊膜腔穿刺,羊水有机酸正常,羊水细胞IVD基因分析显示胎儿为c.158G＞A杂合突变携带者,未患异戊酸血症,新生儿生后尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析结果正常,脐带血白细胞与羊水细胞IVD基因分析结果相同,验证了产前诊断结果. 结论 异戊酸血症新生儿接受合理的饮食与药物干预可获得良好的疗效.在先证者基因诊断明确的基础上,羊水细胞基因分析及羊水代谢物分析是产前诊断的可靠方法.
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有机酸血(尿)症及其临床处理
有机酸血(尿)症是临床常见的一类遗传代谢病,目前已经发现约50余种,多数在新生儿期或婴幼儿期发病.临床上多表现为顽固性代谢性酸中毒、发作性呕吐、喂养困难、肌张力低下、惊厥和意识障碍等.由于本类疾病临床没有特异性,若不能早期诊断和治疗,易出现猝死或不可逆转的神经系统损伤.利用气相色谱-质谱联用技术和(或)串联质谱技术对疑似有机酸血(尿)症患儿进行早期生化诊断是改善患儿预后和挽救患儿生命的关键.
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戊二酸尿症1型28例的临床与实验室特征
目的 分析戊二酸尿症1型患者的临床、生化和基因突变特点.方法 总结北京大学第一医院儿科2003年7月-2013年10月确诊并随访的28例戊二酸尿症1型患者的临床特点、代谢筛查结果、头颅磁共振成像特点以及GCDH基因分析结果,并结合文献复习.结果 (1)28例患者中3例经新生儿筛查发现,余25例为发病后于2个月～17岁获诊.(2)通过新生儿筛查发现者(3例)无明显临床症状.早发型22例(79％)为婴儿期起病,临床主要表现为智力、运动落后或倒退(21例)、肌张力障碍(20例)、惊厥发作(5例)、手足徐动(2例)、呕吐(2例)、嗜睡(1例)和喂养困难(1例).20例遗留不同程度的智力、运动落后,仅2例发育正常.晚发型3例(11％),8 ～16岁发病,临床主要表现为运动倒退(2例)、阵发性头痛(2例)和惊厥发作(1例),治疗后恢复良好,智力及运动恢复如常.(3)23例接受了头颅核磁共振检查,22例有异常表现:特征性的外侧裂增宽、基底节损害、脑白质异常和脑萎缩.(4)28例共检出了35种不同的GCDH基因突变,c.148T＞ C(p.W50R)常见,发生率为7.7％.未报道的新突变6种(c.628A＞G、c.700C＞T、c.731G＞T、c.963G＞C、c.1031C＞T和c.l109T＞C).结论 戊二酸尿症1型常导致智力、运动障碍、肌张力异常等严重神经系统损害,患者临床表型多样,发病年龄越早症状越重,预后大多不良.患者的临床表型、生化表型与基因型无明显相关性.新生儿筛查是早期发现患者的关键.
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早发型甲基丙二酸尿症160例新生儿期异常表现
目的 总结早发型甲基丙二酸尿症患儿新生儿期的临床与实验室特点.方法 分析160例存在新生儿期异常表现的早发型甲基丙二酸尿症患儿的临床表现、诊疗经过、生化及基因诊断资料,并对治疗效果进行随访.结果 160例患儿中单独型甲基丙二酸尿症29例(18.1％),甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症131例(81.9％).患者新生儿期多见的临床表现依次为喂养困难(36例)、抽搐(26例)、嗜睡(24例)、呼吸困难(17例)；常规实验室检查以大细胞贫血(21例)、肝功能异常(21例)、高氨血症(14例)、代谢性酸中毒(7例)为多见；初诊以“新生儿缺氧缺血性脑病？”多(35例).5例(3.1％)为死亡后尸检诊断.7例(4.4％)经新生儿筛查被发现.随着年龄增长及疾病进展,患儿出现神经精神异常等复杂表现,148例(92.5％)因“智力运动障碍”、“癫痫”、“营养不良”、“贫血”、“多脏器损害”就医,于1个月～8岁5个月(平均1岁1个月)获得确诊.36例(22.5％)患儿曾有异常家族史,如:母亲不明原因流产或死胎史,同胞不明原因新生儿期死亡、癫(癎)/惊厥、代谢性酸中毒等阳性家族史,初诊时仅有3例被考虑为遗传代谢病.31例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者接受了MMACHC基因分析,证实为CblC缺陷.160例患儿中7例死亡,153例患者经过维生素B12、叶酸、左卡尼汀、甜菜碱及特殊饮食治疗后,临床症状不同程度改善,仅2例经新生儿筛查发现的患者智力发育正常.结论 早发型甲基丙二酸尿症致死率、致残率很高.喂养困难、抽搐、嗜睡、呼吸困难是甲基丙二酸尿症新生儿期常见的临床表现,常规实验室检查亦缺乏特异性,主要表现为大细胞贫血、肝损害、高氨血症及代谢性酸中毒,多数患儿合并高同型半胱氨酸血症.
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有机酸尿症71例临床分析
目的: 探讨智力低下、癫等神经系统疾病患儿中有机酸尿症的发病情况、临床特点、诊断与治疗方法.方法:4年来以1 372例原因不明的智力低下、惊厥、运动障碍、呕吐、代谢性酸中毒、意识障碍等患儿为对象,通过气相色谱-质谱联用(GC-MS)尿有机酸分析等方法逐级进行筛查与诊断,根据病种分别给予治疗,长期随访.结果: 71例(5.17%)有机酸尿症患儿得以确诊.其中甲基丙二酸尿症32例,丙酸尿症13例,生物素基酶缺乏症5例,戊二酸尿症Ⅱ型4例,高草酸尿症4例,氧合脯氨酸尿症3例,全羧酶合成酶缺乏症2例,甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸尿症Ⅰ型、枫糖尿症、酮硫酶缺乏症、异戊酸尿症、黑酸尿症、肉碱棕榈酰转移酶缺陷Ⅱ型、甘油酸尿症各1例.病史调查显示58 例(81.7%)患儿合并智力损害,49例(69.0%)合并惊厥,38例(53.5%)曾有代谢性酸中毒,10例(14.1%)曾有猝死样发作史.确诊后55例(77.5%)接受相应饮食、药物与康复治疗,47例(66.2%)有不同程度改善,其中12 例(16.9%)患儿智力发育正常.13例(18.3%)患儿死亡,其中9例为死亡后诊断.结论:有机酸尿症临床表现复杂,多导致严重神经系统损害,早期诊断、早期治疗是改善预后的关键.对于原因不明的智力运动障碍、惊厥、代谢异常等患儿应及早进行筛查.GC/MS尿有机酸分析是有机酸尿症筛查与诊断的可靠方法.
关键词： 有机酸尿症 酸类/尿 神经系统疾病/尿 气相色谱/质谱联用分析 -
气相色谱-质谱联用分析在遗传代谢病筛查和诊断中的应用
遗传代谢病病因及临床表现复杂,常导致严重神经系统损害,需依靠特殊生化分析技术进行诊断.自1966年Tanaka运用气相色谱-质谱联用分析仪(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)发现首例异戊酸血症以来,GC-MS在遗传代谢病的筛查与诊断中广泛应用,并成为有机酸尿症的主要诊断方法[1～3].
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有机酸代谢病的高危筛查
有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸,由于某种酶的缺陷导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积,导致有机酸代谢病.有机酸代谢病又称有机酸尿症(Organic Aciduria)或有机酸血症(Organic Acidemia),是遗传代谢性疾病中较常见的病种.
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有机酸尿症43例误诊为小儿脑瘫分析
目的:探讨小儿有机酸尿症的临床特点及误诊原因,并提出防范误诊的对策.方法:对我院收治的43例有机酸尿症的临床资料进行回顾性分析.结果:本组均否认家族史、遗传病史、异常分娩史或新生儿疾病史,25例其母有先兆流产或羊水过多等妊娠吏,31例伴有外生殖嚣、指或趾、心脏、腭或耳等畸形.本组11例妊娠期及新生儿期均无特异性症状和体征,32例于婴儿期或2～9月时始出现大运动发育落后或伴四肢肌张力高或低而就诊;16例体格生长尚可,27例有程度不同的营养或体格发育障碍;36例经系统或间隙性小儿脑瘫康复治疗,但仍有不同程度的运动、智力及语言障碍,其中31例有抽搐等症状性癫痫样表现,1例异戊酸尿症和3例酮体裂解缺陷症患儿的尿可嗅及汗脚味.43例病初均误诊为小儿脑瘫(痉挛型或肌张力低下型),均经多次CT和(或)MRI头部检查,后经血游离肉碱分析及气相色谱-质谱联用仪检测明确诊断.结论:本病临床表现复杂,加之各医院受实验室检测奈件的限制,易误诊误治,临床应提高警惕.
关键词： 有机酸尿症 误诊 脑性瘫痪 气相色谱-质谱联用仪检测 -
儿童猝死与遗传代谢病
遗传代谢病(IEM)是儿童猝死重要原因之一.IEM包括氨基酸、有机酸、脂肪、糖、线粒体等数百种代谢异常病.在某些代谢压力下,可以急性发作,并且病情迅速恶化甚至猝死,直接死因可能是心肌病、严重心律失常、高氨血症、高乳酸血症、低血糖、异常代谢产物的急性中毒、急性脑病等.随着代谢病诊断水平的提高,特别是开展了血氨基酸分析、酰基肉碱分析、尿有机酸分析以来,代谢病所导致的儿童死亡越来越受到人们的关注.本文就脂肪酸β氧化障碍、尿素循环障碍、有机酸血症与猝死的关系,结合病例进行分析.
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甲基丙二酸尿症肾脏损伤诊疗对策
甲基丙二酸尿症(MMA)是有机酸代谢病中常见的类型,常导致多器官损伤,以神经系统损伤常见,其中部分患者合并或仅表现为肾脏损伤,需引起重视.MMA所致的肾脏损伤以肾小管间质性损伤为主,临床表现多为血尿、蛋白尿、水肿、高血压,如果未能治疗,疾病逐步进展,可导致肾功能衰竭血浆总同型半胱氨酸、血液氨基酸及酯酰肉碱谱、尿有机酸检测及基因分析是MMA的重要病因诊断方法,多数MMA维生素B12治疗有效,肾脏损伤是可逆的,可获得改善或康复.对不明原因的肾脏疾病者应注意进行鉴别诊断,早期诊断、早期干预是改善MMA预后的关键.
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有机酸尿症的血液系统损害临床分析
目的 探讨有机酸尿症中血液系统损害的临床特点.方法回顾性分析36 例有机酸尿症患儿的临床特点、实验室检查结果及血液系统异常情况.结果 36 例患儿中出现血液系统异常19 例(52.8%),其中贫血(Hb<100 g/L)8 例(22.2%),血常规提示两系(贫血、中性粒细胞缺乏)减少8 例(22.2%),三系减少2 例(5.6%),单纯血小板减少1 例(2.8%).血液系统损害可先于、同时或晚于神经系统受累.36 例患儿中甲基丙二酸尿症31 例,其中19 例为维生素B12 有效型,11 例(61.1%)有血液系统异常;而12 例维生素B12 无效型中仅1 例(7.7%)有血液系统异常,两者差异有统计学意义(P=0.003).结论对于不明原因或治疗效果不好的血液系统疾病患儿要注意神经系统体征检查,及时完善尿有机酸分析,避免漏诊.
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乙基丙二酸脑病患儿的临床研究及ETHE1基因新突变1例报告
目的：1例经EHTE1基因分析确诊的罕见的常染色体隐性遗传病——乙基丙二酸脑病。方法回顾性分析1例确诊乙基丙二酸脑病患儿的临床经过、基因突变特点等。结果女性患儿，7个月起出现顽固性腹泻，并逐渐出现智力运动发育落后及倒退，23个月时检测患儿血液丁酰肉碱4.48 mmol/L，异戊酰肉碱0.7 mmol/L；尿乙基丙二酸及甲基琥珀酸浓度显著增高；颅脑MRI显示双侧基底节区对称性异常信号，符合乙基丙二酸脑病；ETHE1基因分析发现2个杂合突变，其中c.488G>A(p.R163Q)为已知突变，c.203T>C(p.L68P)为未报道的新突变。患儿经免乳糖饮食，以及左卡尼汀、辅酶Q10、维生素B1、维生素B2、维生素C支持治疗后，全身情况改善，智力运动发育有所进步，但仍明显落后。结论尿液乙基丙二酸增高可见于线粒体脂肪酸代谢障碍等多种疾病，血液丁酰肉碱、异戊酰肉碱浓度增高是乙基丙二酸脑病的常见生化表现之一，ETHE1基因分析有助于确诊。
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3例非典型异戊酸尿症患儿临床及基因型研究
目的：探讨迟发型非典型异戊酸尿症患儿的临床、治疗及IVD基因突变特点。方法3例非典型异戊酸尿症患儿，经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析发现异戊酸尿症，并经IVD基因突变检测确诊。患儿给予左卡尼汀、甘氨酸补充治疗及限亮氨酸饮食干预并进行随访。结果3例患儿于1～2岁间发病，有不明原因呕吐、嗜睡，伴汗脚样体臭及代谢性酸中毒。3例患儿智力正常，均伴随显著的白细胞减少症，其中1例伴红细胞减少症。3例患儿血液异戊酰肉碱水平显著增高(4.6～8.2μmol/L)，尿液异戊酰甘氨酸水平显著增高(36.1～1783.56 mmol/mmol肌酐)。3例患儿IVD基因共检出6种突变，其中已知突变4种(c.157C>T，c.214 G>A，c.1183C>G，c.1208A>G)，新突变2种(c.1039G>A，c.1076 A>G)。经治疗后患儿顺利康复，目前1岁7个月～14岁，智力、运动及体格发育正常。结论迟发性异戊酸尿症临床表现复杂，于婴幼儿期发病，可有反复呕吐、酸中毒，通过血液酰基肉碱谱、尿液有机酸分析及基因分析确诊，左卡尼汀及饮食干预，疗效显著。
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3-羟基丁酸尿症伴小脑性共济失调病例报告
目的：报告3-羟基丁酸尿症伴小脑性共济失调的病例。方法收集以共济失调为首发症状的3-羟基丁酸尿症患者的临床资料，结合文献复习进行分析。结果3-羟基丁酸尿症患者经临床体检发现有小脑共济失调的体征和尿中3-羟基丁酸、乙酰乙酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸显著升高。结论发现1例3-羟基丁酸尿症伴小脑性共济失调病例。
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3-羟基-3-甲基戊二酸尿症研究进展
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(3-HMG)是一种罕见的有机酸尿症,这种遗传代谢疾病为常染色体隐性遗传,由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶基因突变引起,多于新生儿期和婴幼儿期起病.近年来,随着遗传代谢病筛查水平的提高,3-HMG患儿陆续被发现,据欧洲、美国报道该病的发病率约为1/10万,我国发病情况不详.本文对3-HMG的发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述,以提高对该病的认识,为其临床诊治提供参考.
关键词： 3-羟基-3-甲基戊二酸尿症 有机酸尿症 遗传代谢病 进展 -
单纯型甲基丙二酸尿症126例的临床表型与基因型研究
目的：探讨单纯型甲基丙二酸尿症患者的临床、生化及基因特点。方法选取2001年1月至2014年12月北京大学第一医院诊断的126例单纯型甲基丙二酸尿症患者，男81例，女45例。其中60例行基因分析。对患儿的临床经过、生化特点、影像学异常、基因型及预后等进行研究。结果126例患儿中仅3例（2.4％）为新生儿筛查发现，于1个月左右开始饮食与维生素 B12、左卡尼汀支持治疗，无症状；123例（97.6％）患儿为临床高危筛查发现，于出生后数小时~7岁11个月发病，主要表现为反复呕吐、喂养困难、发育落后、嗜睡、呼吸困难、昏迷、抽搐、皮肤损害、黄疸等。27例（21.4％）有异常家族史，有同胞不明原因死亡或残障。一般辅助检查常见异常为代谢性酸中毒、贫血。头颅 MRI 异常以双侧基底核对称性损害及白质改变为主。60例接受基因分析的患者中，MUT 缺陷58例，MMAA 缺陷、MMAB 缺陷各1例。MUT 基因缺陷中共检出46种突变，其中12种为新突变。112例患儿经治疗后临床症状改善，但仍遗留不同程度的智力运动障碍及多脏器损伤。11例（8.73％）患儿死亡。仅3例智力运动发育正常。结论单纯型甲基丙二酸尿症患者临床表现复杂，易出现代谢危象，MUT 基因缺陷是主要病因，早期诊断、合理治疗至关重要。新生儿筛查是早期发现甲基丙二酸尿症的关键。
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气相色谱-质谱联用技术在3-羟基-3-甲基戊二酸尿症诊断中的应用
目的 建立尿素酶预处理气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)定量检测3-羟基-3-甲基戊二酸的方法,用于临床鉴别诊断3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(3-HMG).方法 尿3-羟基-3-甲基戊二酸经尿素酶预处理,残余物进行三甲基硅烷化(BSTFA-TMCS)衍生,衍生化后进行GC-MS测定分析,采用总离子扫描模式进行检测.3-羟基-3-甲基戊二酸存在2种衍生化形式,即2个硅烷化(di-TMS)和3个硅烷化(tri-TMS)形式,分别选择特征离子m/z 175(di-TMS)和363(tri-TMS)为定量离子,内标十七烷酸选择特征离子m/z 327为定量离子.分析该法精密度、稳定性、样本回收率.用该法检测10例代谢性酸中毒、低血糖、未伴酮症、高度怀疑3-HMG的患儿尿样.结果 3-羟基-3-甲基戊二酸定量范围为6.17 ～1 234.56μmol·L-,线性方程为Y =0.284 3X-0.003,线性相关系数为0.998 6,低、中、高水平批内变异系数为2.17％、7.79％、5.78％；批间变异系数为4.19％、4.73％、9.24％；回收率为88.25％～108.47％.诊断3-HMG 1例,尿3-羟基-3-甲基戊二酸水平为219.86 mmol·mol-1肌酐.结论 尿素酶预处理GC-MS测定尿3-羟基-3-甲基戊二酸具有较高的回收率、精密度和准确性,可为临床诊断3-HMG提供参考依据.
关键词： 3-羟基-3-甲基戊二酸 气相色谱 质谱 有机酸尿症 -
以急性脑干脑炎及脊髓炎起病的单纯型甲基丙二酸尿症1例
MUT基因突变引起的甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷是我国单纯型甲基丙二酸尿症的主要病因。该文报道我国首例以急性脑干脑炎和脊髓炎样形式起病的MUT型患者，探讨甲基丙二酸尿症的复杂临床表型。患儿，女，3岁2个月时因发热伴肢体进行性无力3 d，呼吸困难伴意识障碍1 d就诊。头颅MRI扫描提示双侧苍白球及脑干背侧对称片状高信号，脊髓MRI扫描提示急性脊髓炎样改变。临床诊断为“病毒性脑炎、中枢型呼吸衰竭？”，血液丙酰肉碱（6.83μmol/L，参考值1.0~5.0μmol/L）增高，尿甲基丙二酸（133.2 mmol/mol肌酐，参考值0.2~3.6 mmol/mol肌酐）显著增高，血清总同型半胱氨酸正常。MUT基因存在c.1663C>T和c.1630_1631GG>TA突变，其中c.1663C>T（p.A555T）为新突变，确诊为MUT型甲基丙二酸尿症。经特殊饮食、维生素B12、左卡尼汀治疗后，患儿病情逐渐好转。甲基丙二酸尿症临床表现复杂，早期的代谢筛查及基因诊断是鉴别病型、指导治疗的关键技术。
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戊二酸尿症1型的复杂临床表型与基因型
戊二酸尿症1型为罕见的有机酸尿症,为常染色体隐性遗传病.戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因缺陷导致戊二酰辅酶A脱氢酶活性降低或缺陷,导致戊二酸、3-羟基戊二酸在体内蓄积,引起纹状体等神经核团损害,导致神经退行性疾病.患者临床表型及基因型复杂,个体差异显著,胎儿期至成年均可发病,轻症患者发病前几乎无临床症状,重者表现为严重的急性代谢性脑病,导致死亡或残障.婴幼儿时期常因发热、外伤、饥饿、高蛋白饮食、疫苗接种等诱因引发急性脑病.患者发病年龄越早症状越重,预后越差.尿有机酸、血液酯酰肉碱谱分析及GCDH基因检测是诊断戊二酸尿症1型的重要方法,新生儿筛查是早期诊断、改善预后的关键.
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3-氧代硫解酶缺乏症1例报告及其尿中异常代谢产物的尿有机酸分析
目的:报告用气相色谱-质谱联用技术尿有机酸分析(GC-MS)诊断的3-氧代硫解酶缺乏症1例.方法:留取患儿尿液使用尿素酶处理标本,,再进行气相色谱/质谱分析.结果:尿有机酸分析结果显示3-氧代硫解酶缺乏症的特征性产物:大量3-羟基丁酸、2-甲基-3-羟基丁酸,中量乳酸、甲基巴豆酰甘氨酸.结论:采用尿气相色谱/质谱技术,对有机酸尿症可以进行快速诊断,并且准确性、敏感性高.
关键词： 硫解酶缺乏症 有机酸尿症 尿有机酸(GC-MS)分析
