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杂合体在抗真菌、抗结核和抗肿瘤领域的研究进展
杂合体是将两个或多个不同的药效团糅合到一个全新分子中,使其具有抗菌谱更广、对耐药菌活性更强、药代动力学性质更优秀和毒副作用更低等诸多优点.经过20余年的发展,杂合体策略日臻成熟,目前已有多个杂合体进入临床研究阶段,极大地激发了科学家对杂合体的研发热情.本文将综述近年来杂合体在抗真菌、抗结核和抗肿瘤领域的研究进展,并讨论这类化合物的构-效关系,为进一步合理设计新杂合体提供理论支持.
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靶向毒力来发现和鉴定抗念珠菌病药物
白色念珠菌,属于条件性致病真菌,是健康人群正常菌群的一种.目前在真菌病治疗方面存在许多缺点比如医疗药物数量抗真菌的药物毒性的出现等.本文主要涵盖关于白色念珠菌病过程,靶向致病过程的相关分子以及真菌毒力因子等研发新型抗真菌毒力物质的进展.由于白色念珠菌的致病性与丝状化及生物膜的形成息息相关,因此,白色念珠菌丝状化和生物膜形成过程也成为了本文阐述的两大关键点.
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鞘脂作为治疗真菌感染的药物靶点
近几十年来,侵袭性真菌感染显著增加.治疗这些感染常用的药物有三类:多烯类、唑类和棘白菌素类.不幸的是,每种药物都有缺点:多烯具有毒性、唑类的耐药性、棘白菌素具有较窄的抗菌谱.因此,迫切需要开发新的抗真菌药物.鞘脂在真菌中的生物合成途径不同于哺乳动物,因此真菌鞘脂成为新型抗真菌药物的重要靶点.此外,真菌鞘脂在多种病原真菌的毒力调控中起着重要的作用.本文综述阻断真菌鞘脂合成和/或功能的多种策略.
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香豆素杂合体及其抗真菌活性
在干细胞移植者、肿瘤化疗者、器官移植者和HIV感染患者中,侵袭性真菌感染的发病率和致死率居高不下.目前临床上使用的抗真菌药物普遍存在着疗效较差或抗菌谱窄或毒副作用较高等缺点,而耐药性的出现,无疑使真菌的防控形势雪上加霜.因此,亟需研发新型抗真菌药.香豆素可修饰位点较多,且具有包括抗真菌在内的多种生物活性,某些产品已在临床上用于治疗各种疾病.因此,香豆素可作为抗真菌药的潜在结构骨架进行深入研究.将香豆素与其它药效团杂合可能会获得抗菌谱更广、活性更高、毒副作用更低的候选物,这也引起了药物化学家的持续关注.本文归纳了近年来香豆素杂合体在抗真菌活性的新研究进展,着重讨论了此类杂合体的构-效关系,为进一步研究提供理论依据.
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福司氟康唑杂质C的合成
目的 合成高纯度的福司氟康唑杂质C.方法 以1-(2-氟苯基)乙酮为起始原料,经过取代、硫叶立德、磷酸化和钯碳催化加氢等方法制备目标化合物.结果 合成了福司氟康唑杂质C,其结构经过NMR和ESI-MS验证.结论 合成的福司氟康唑杂质C可作为福司氟康唑质量控制的杂质对照品.该方法反应条件温和、原料易得、操作简单、实用性较强.
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酮康唑微囊对部分真菌的抑菌实验
目的考察临床分离的几种致病真菌对酮康唑微囊的体外敏感性.方法采用试管稀释法和琼脂稀释法进行体外药效学研究.结果 21株念珠菌对酮康唑、酮康唑微囊、氟康唑片的MIC分别为0.02～2.5、6.25～100、0.319～100 μg*ml-1;1株酵母菌对这3种药物的MIC分别为0.08～0.16、12.5～25、25 μg*ml-1结论酮康唑微囊具有一定的体外抗真菌活性.
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1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
目的对抗真菌药酮康唑的重要中间体1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成工艺进行研究.方法以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料合成目标化合物,并对工艺进行探索.结果得到目标化合物,总产率优于现行路线.结论该路线有希望用于工业化生产.
关键词： 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪 合成工艺 抗真菌 -
含苯并咪唑片段结构的抗微生物药物研究新进展
含苯并咪唑片段结构的化合物在抗微生物领域研究开发较为活跃.本文结合近年来国内外文献简述了含苯并咪唑片段结构的化合物在抗菌、抗真菌、抗病毒、抗疟、抗结核等方面研究进展状况,着重强调了含苯并咪唑片段结构的抗微生物药物及其构效关系(SAR)的研发近况.随着研究的不断深入,有望成功开发出更多具有克服多药耐药性的高效低毒含苯并咪唑片段结构的抗微生物药物.
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抗真菌药物氟康唑研究新进展
氟康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药物,因其毒副作用小、对深部真菌感染疗效显著及药代动力学好等特点,成为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物.随着氟康唑的广泛使用,对其进行深入研究与开发也日趋活跃,已取得了众多杰出成果,显示出了其在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用.本文结合自己的工作,参考国内外文献总结了近些年来抗真菌药物氟康唑的研究与开发新近况,主要包括:(1)合成方法研究；(2)结构优化和修饰研究；(3)超分子化学及其超分子药物开发研究；(4)临床用药研究；并对其发展趋势与前景做了展望,希望有助于氮唑类抗真菌药物的进一步发展.
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含哌嗪类抗微生物药物研究进展
含哌嗪类化合物在抗微生物药物方面的研究开发较为活跃.本文结合国内外文献简述了在抗疟、抗菌、抗结核、抗真菌、抗病毒等方面已经上市及正在进行临床试验的含哌嗪类抗微生物药物,着重强调了含哌嗪的抗微生物药物及其构效关系的研发近况.随着研究的深入,有望成功地开发出更多具有克服多药耐药性的高效低毒哌嗪类抗微生物药物.
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含三唑的抗微生物药物研究进展
含三唑的化合物是目前抗微生物药物研究开发中的热点领域之一.本文结合国内外文献简述了在抗菌、抗真菌、抗结核、抗病毒方面已经上市及正在进行临床试验的含三唑的药物,着重强调了含三唑的抗微生物药物及其构效关系的研发近况.随着研究的进一步发展,有望成功地开发出更多具有显著生物学活性的新药.
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阿尼芬净关键中间体棘白菌素B的加压毛细管电色谱分析
目的 建立抗真菌药物-阿尼芬净关键中间体棘白菌素B(Echinocandin B,ECB)加压毛细管电色谱分析(pCEC)方法.方法 采用流动相为乙腈-4.35mmol/L的磷酸盐缓冲盐(pH 5.5)(52∶48,V/V),等度洗脱,流速为0.08mL/min,紫外检测波长212nm,分离电压-15kV.结果 各组分在0.015～3.84mg/mL范围内线性良好;检出限和定量限分别为15和30μg/mL;日间和日内精密度均小于5％;加样回收率均高于98％.结论 该方法简单方便,重现性好,准确可靠,回收率较高,为阿尼芬净中间体ECB的分析和质量控制提供了新的方法.
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特比萘芬的抗真菌作用及机制的研究
目的 研究特比萘芬的抗真菌作用及机制.方法 采用微量液基稀释法测定特比萘芬MIC值;电镜观察特比萘芬对红色毛癣菌超微结构的影响;薄层色谱法和高效液相色谱法研究其对细胞膜麦角甾醇生物合成通路的影响.结果 特比萘芬具有很强的抗真菌活性;扫描电镜下观察特比萘芬作用于红色毛癣菌后,真菌细胞表面皱缩不平,有严重皱褶、破裂现象;透射电镜下可见,真菌细胞壁不完整,局部有缺损,厚薄不均;细胞膜轮廓不清、破损;胞内细胞器损伤严重,多见空泡化,细胞内成分聚集成电子密度较高的团块;特比萘芬对细胞膜麦角甾醇生物合成通路有明显影响.结论 具有很强抗菌活性的特比萘芬通过作用红色毛癣菌细胞膜麦角甾醇的生物合成发挥抗真菌作用.
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附子内生放线菌EA12432抗真菌次级代谢产物研究
目的 对一株分离自四川江油附子的放线菌EA12432,研究其产生的抗真菌次级代谢产物.方法 采用多相分类方法对菌株进行鉴定;采用有机溶剂萃取、硅胶柱层析和制备型HPLC分离获得活性单体,通过紫外可见光谱、质谱和核磁共振谱测定分析及天然产物数据库检索,对化合物进行结构确证;采用微量液体稀释法对化合物进行抗烟曲霉、抗白色念珠菌和抗新型隐球菌的活性测定.结果 鉴定内生菌EA12432为白长链霉菌,其发酵产物中分离获得5个次级代谢产物,其结构分别与文献报道的SF2738A、B、C、D及F同质.化合物1、2和4具有较强抗真菌活性,其IC90值的范围为1.74～57.92μmol/L.结论 首次报道了从江油附子样本中分离出内生白长链霉菌EA12432,其产生5个2,2＇-联吡啶类己知化合物,化合物4(SF2738D)具有中等强度的抗真菌活性.
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内生真菌SIIA-F13642产生的抗真菌次级代谢产物研究
目的 研究植物内生真菌SIIA-F 13642产生的抗真菌次级代谢产物.方法 基于rDNA-ITS序列对菌株进行分子分类学鉴定;采用乙酸乙酯萃取、C18硅胶柱层析和制备型HPLC分离目标化合物;采用波谱学数据解析其结构.结果 鉴定SIIA-F13642为地杨梅粘鞭霉(Gliomastix luzulae(Fuckel) E.W.Mason ex S.Hughes),产生3个主要的已知抗真菌化合物virescenosideA,virescenoside B和[Thr2,Leu5,Ala10]Cyclosporin,抗新型隐球菌SIA1017的MIC值分别为0.2、0.78和0.78mg/mL.结论 地杨梅粘鞭霉SIIA-F 13642产生3个主要次级代谢产物virescenoside B(1)、virescenoside A(2)和[Thr,Leu5,Ala10]Cyclosporin(3),具有抗新型隐球菌的活性.
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真菌2176菌株及其抗真菌活性成分的研究
目的 筛选具有抗多种植物致病真菌活性的菌株,研究其活性成分的化学结构,并对该菌株进行初步的分类鉴定.方法 以常见植物致病真菌为检定菌筛选活性菌株,结合菌落形态、产孢结构、孢子形态特征以及菌株ITS-5.8S rDNA核酸序列分析进行菌株的初步鉴定;利用硅胶柱色谱、凝胶色谱和制备型高效液相色谱等手段分离纯化活性成分;通过UV、IR、ESI-MS、NMR分析进行化合物结构解析.结果 得到1株编号为2176号真菌的阳性菌株,初步鉴定为草酸青霉(Penicillium oxalicum),其抗真菌活性成分有5种.结论 草酸青霉的发酵产物对多种植物致病真菌具有良好的抗菌活性.
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改良琼脂培养基稀释法在抗真菌药物体外敏感性试验中的应用研究
目的:初步观测改良琼脂培养基稀释法和微量液体培养基稀释法在测定白色念珠菌对伊曲康唑体外敏感性上的差异.方法:采用CLSI M27-A2推荐的微量液体培养基稀释法和改良琼脂培养基稀释法同时测定20株临床近期分离无重复白色念珠菌对伊曲康唑的体外敏感性.结果:两种方法对检测的20株真菌的体外小抑菌浓度一致.结论:改良琼脂培养基稀释法有可能成为一种评价抗真菌药物体外敏感性的一种直观、简单、快速的方法.
关键词： 改良琼脂培养基稀释法 抗真菌 白色念珠菌 -
莫匹罗星软膏治疗化脓性皮肤病60例疗效观察
我科从1999年1月至2001年5月,应用莫匹罗星软膏治疗皮炎、湿疹、手足癣合并化脓性感染性皮肤病60例,现将临床治疗报告如下:1 对象与方法1.1 病例选择:在我科门诊病人中选择皮炎湿疹,手足癣合并化脓性感染性皮肤病患者共60例,其中皮炎继发感染26例,湿疹继发感染23例,手足癣继发感染11例,全部病例具典型症状、体征,炎症程度为轻中度,无发热等全身症状,1个月内未接受过全身抗生素,抗真菌药或皮质类固醇治疗,1周内未使用过局部抗生素,抗真菌或皮质炎固醇治疗.其中男35例,女25例,年龄5-67岁,病程5-21天,平均5.641.2 药物使用方法:嘱病员将莫匹罗星软膏涂抹于患处,并轻揉十几秒钟,每天3-4次,疗程10天.1.3 疗效判定标准,治疗前及治疗后10天,对患者的自觉症状(如瘙痒、疼痛等)客观症状(包括红斑、丘疹、渗液、糜烂等)进行客观评定.治疗前病灶处细菌培养阳性.疗效评定:痊愈症状和体征消失,细菌培养阴性,显效:症状和体征恢复＞75%,细菌培养阴性,有效:症状和体征恢复50%-75%,细菌培养阳性,无效,症状和体征恢复＜50%或加重,细菌培养阳性.有效率＝(治愈+显效)病例数/总病例数×100%.
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声带曲霉菌感染4例的观察与整体化护理
真菌性喉炎临床较罕见,其临床表现多为上呼吸道感染症状,反复咳嗽,声带嘶哑等,发病前多有大剂量使用广谱抗生素及多种抗生素联合使用及激素治疗情况,临床上往往误诊为"上呼吸道感染".经纤维喉镜检查可见声带区有坏死组织、脓肿形成,在脓肿周围伴有霉菌团.病理检查示:炎性坏死组织,脓肿形成伴霉菌感染,经抗真菌治疗,一般10-30天均能治愈.我科2001年至2003年收治该类病人共4例,现将该4例病例及其护理报告如下:
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早期氟康唑治疗ICU真菌感染患者的临床效果分析
目的 观察ICU重症肺炎合并呼吸衰竭患者早期应用氟康唑抗真菌感染的临床治疗效果,为临床工作者提供参考.方法 对2010～2012年入住我科的重症肺炎合并呼吸衰竭患者采用美国弗吉尼亚大学IFI危险因素评分系统对真菌感染情况进行评估,将评分＞40分的81例重症肺炎合并呼吸衰竭患者随机分为对照组40例和观察组41例,入组后均进行真菌检测,对照组进行抗真菌治疗;观察组早期应用氟康唑进行预防性治疗.治疗后对病原学结果进行检测,并对两组患者的治疗效果进行统计分析.结果 观察组有效率为90.2％,对照组有效率为60.0％,两组治疗效果比较,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组患者真菌清除率与对照组比较,差异亦有统计学意义(P＜0.05).结论 对ICU重症肺炎合并呼吸衰竭患者早期应用氟康唑进行预防性治疗,有助于提高抗真菌感染的临床疗效.
