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奈必洛尔对西地那非降低大鼠离体肺动脉环张力的影响
目的 观察奈必洛尔与西地那非对大鼠离体肺动脉环和胸主动脉环的舒张特性并研究两药对肺循环和体循环的选择性和协同作用.方法 制备离体肺动脉环和胸主动脉环.按照血管收缩剂不同,分为去氧肾上腺素(Phe)组和5-羟色胺(5-HT)组,Phe组用Phe 1 ×10-6mol· L-1预收缩血管环,加入奈必洛尔1×10-9～1×10-4mol·L-1或西地那非1×10-9 ～1 ×10-4 mol·L-1,或以奈必洛尔3×10-6 mol·L-1孵化血管环后,再给予系列浓度的西地那非1×10-9～1×10-4mol·L-1,测定血管环的张力.5-HT组先给予60 mmol·L-1 KC1使血管环达到大收缩,分别用奈必洛尔1×10-9～1×10-4 mol·L-1或西地那非1×10-9～1×10-4 mol·L-1孵育,再加入5-HT1 ×10-6～1 ×10-4mol· L-1或1 ×10-6 ～5 ×10-4 mol·L-1,观察5-HT累积浓度-反应曲线的变化.对照组不加药物孵育,加入5-HT 1 ×10-6 ～1 ×10-4 mol·L-1或1 ×10-6～5 ×10-4mol·L-1,作其累积浓度-反应曲线;予或不予左旋-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)1×10-4 mol·L-1孵育血管环后,加入奈必洛尔1×10-5 mol·L-1或西地那非1×10-7mol·L-1或1×10-5mol·L-1孵育,得到5-HT 1 ×10-6～1×10-4 mol·L-1或1 ×10-6～5×i0-4 mol· L-1累积浓度-效应曲线并比较.结果 Phe组,奈必洛尔或西地那非可以浓度依赖性地降低肺动脉环和胸主动脉环张力;奈必洛尔对两血管环的舒张作用差异无统计学意义(P＞0.05);西地那非对肺动脉环的舒张作用较胸主动脉环强,差异有统计学意义(均P＜0.01);奈必洛尔增强西地那非的舒张作用,与单用西地那非相比,差异有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01).5-HT组,低、高2个浓度(1×10-7,1 ×10-5mol·L-1)或(1×10-5,1×10-4mol·L-1)的奈必洛尔、低、高2个浓度(1 ×10-9,1 ×10-7mol·L-1)或(1×10-5,5×10-5 mol·L-1)的西地那非分别浓度依赖性地减弱5-HT对肺动脉环或胸主动脉环的收缩作用,与对照组相比,差异均有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01),两药用于胸主动脉环的有效浓度比肺动脉环的高出100倍.L-NAME可减弱奈必洛尔或西地那非对5-羟色胺收缩的两血管环的舒张作用,与对照组比较,差异有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01).结论 奈必洛尔及西地那非浓度依赖性地降低肺动脉环和胸主动脉环的张力,奈必洛尔可增强西地那非的作用,两药对肺动脉环具有更高的选择性.
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细胞色素 P4502 D6*10基因多态性对单次及多次口服奈必洛尔药代动力学的影响
目的：评价细胞色素P4502D6*10（ CYP2D6*10）基因多态性对单次及多次口服奈必洛尔药代动力学的影响。方法根据CYP2D6*10基因型选择入选15名中国健康受试者，其中CYP2D6*1携带者8名，CYP2D6*10／*10基因型7名。所有受试者单次口服奈必洛尔5 mg和多次口服奈必洛尔5 mg? d－1，qd，连续7 d。用LC－MS／MS法测定奈必洛尔血药浓度，用WinNonlin软件计算主要的药代动力学参数。结果单次口服奈必洛尔后 CYP2D6*1携带者和CYP2D6*10／*10基因型个体中奈必洛尔的主要药代动力学参数：t1／2分别为（9．88±5．47），（12．29±6．19） h； AUCinf分别为（7．26±5．88），（8．56±5．20）μg? L－1? h；Cmax分别为（1．11±0．53），（1．42±0．75）μg? L－1。多次口服奈必洛尔后CYP2D6*1携带者和CYP2D6*10／*10基因型个体中奈必洛尔的主要药代动力学参数：t1／2分别为（8．56±2．38），（7．67±4．75） h； AUCinf分别为（10．62±5．62），（12．74±7．40）μg? L－1? h；Cmax分别为（2．05±0．83），（2．02±0．75）μg? L－1。奈必洛尔主要药代动力学参数在不同基因型组间比较差异无统计学意义（ P＞0．05）。多次给药的清除率在不同基因型中均显著低于单次给药（P＜0．05）。结论 CYP2D6*10基因多态性对单次及多次口服奈必洛尔药代动力学无显著影响。多次给药后奈必洛尔体内消除减慢，且不受CYP2D6*10基因多态性影响。
关键词： 奈必洛尔 细胞色素P4502D6*10 基因多态性 药代动力学 -
新型降血压药奈必洛尔研究进展
奈必洛尔是新型选择性β-受体阻滞剂,是一种兼有血管扩张作用的新型降压药物.主要介绍其药效学、药代动力学、疗效、耐受性和国内外对其合成工作的研究进展.
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抗高血压新药第三代β受体阻滞剂奈必洛尔
奈必洛尔是新型的第三代β受体阻滞剂,是一种兼有血管扩张作用的新型降压药.本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学,临床应用和疗效、安全性和国内外的临床研究工作.
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新的β受体阻滞剂在高血压中的应用
β受体阻滞剂用于治疗高血压病已有几十年的历史,新的β受体阻滞剂在高血压病治疗中仍然具有一定的优势.拉贝洛尔是一种具有α1受体阻滞活性的非选择性β受体阻滞剂,临床上主要用于降低舒张压;卡维地洛是一种不具备内交感活性的非选择性β受体阻滞剂,用于高血压、心力衰竭、心肌梗死后左心功能不全的治疗;奈必洛尔是一种具有高度选择性的β1受体阻滞剂,对于高血压合并糖尿病患者,奈必洛尔表现出良好的降压作用.
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奈必洛尔与第二代β受体阻滞剂治疗高血压效果比较的Meta分析
目的 通过Meta分析的方法 ,比较奈必洛尔与第二代β受体阻滞剂治疗高血压的效果.方法 检索建库至2015年12月PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据(WanFang Data),筛选奈必洛尔与美托洛尔等第二代β受体阻滞剂治疗高血压患者的病例对照研究,获取患者用药后血压变化、心率变化、不良反应等资料,应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析.结果 共纳入7篇文献,包含481例高血压患者.奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后收缩压 [MD=0.18,95%CI(-1.50, 1.86),P=0.83]比较,差异无统计学意义,舒张压[MD=1.07,95%CI(0.24,1.90),P=0.01]、心率[MD=-4.20,95%CI (-5.19,-3.20),P＜0.00001]比较差异有统计学意义,不良反应发生情况[MD = 0.52,95%CI(0.27,0.99),P= 0.05]比较,差异无统计学意义.结论 奈必洛尔治疗高血压后,舒张压下降幅度大于第二代β受体阻滞剂,心率变化值更小,安全性相当.
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奈必洛尔对非对称性二甲基精氨酸诱导损伤人脐静脉内皮细胞的保护作用研究
目的 观察奈必洛尔对非对称性二甲基精氨酸(ADMA)诱导损伤人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的保护作用.方法 用ADMA16μmol/l培养HUVECs24h,不加或加入阿替洛尔20 μmol/L、奈比洛尔(5μmol/L、10 μmol/L、20 μmol/L)预处理1h.0.25％胰酶消化细胞,获取细胞悬液,离心收集细胞上清液,检测一氧化氮(NO)水平、一氧化氮合酶(NOS)活性.提取HUVECs总RNA,用RTPCR分析内皮型一氧化氮合酶(eNOS) mRNA表达.结果 ADMA16μmol/L刺激HUVECs 24 h后,上清液NO含量和NOS活性降低,eNOS mRNA表达下调.奈比洛尔可剂量依赖性抑制ADMA所致的上述损伤.阿替洛尔对ADMA诱导的损伤无显著改善.结论奈必洛尔可保护ADMA诱导损伤HUVECs.
关键词： 奈必洛尔 非对称性二甲基精氨酸 一氧化氮 内皮型一氧化氮合酶 阿替洛尔 -
奈必洛尔对L-NAME致高血压大鼠左心室重构和Cx43表达的影响
目的 观察奈必洛尔对L-NAME致高血压大鼠左心室重构及心肌连接蛋白43(connexin 43,Cx43)表达的影响. 方法 将24只Wistar大鼠随机分为4组:空白对照组、模型组、奈必洛尔组和阿替洛尔组.除空白对照组,其余三组给予L-NAME(60 mg/kg)制备高血压模型鼠,药物治疗组同时分别给予奈必洛尔(8 mg/kg)和阿替洛尔(80mg/kg).给药8周,期间每周测定一次收缩压.实验结束后,3％戊巴比妥钠(30 mg/kg)麻醉大鼠,快速分离心脏,免疫组化和Western blot观察左心室Cx43分布和蛋白表达. 结果 与空白对照组比较,模型组大鼠在给予L-NAME 1周后血压逐渐升高,到给药第8周时高达(192.36±6.95)mmHg.奈必洛尔组血压较模型组显著降低,且明显较阿替洛尔组低.模型组左心室重构,Cx43蛋白表达降低.奈必洛尔抑制左心室重构,增加Cx43表达,改善L-NAME致高血压大鼠Cx43排列紊乱,但阿替洛尔仅增加Cx43表达(P＜0.05),对左心室重构无显著影响. 结论 奈必洛尔在显著降压的同时,可改善L-NAME高血压大鼠左心室重构,增加心肌Cx43表达.
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新型肾上腺素β受体阻滞药奈必洛尔在心血管疾病中的应用进展
奈必洛尔是一种新型的第三代肾上腺素β受体阻滞药,对β1受体具有高选择性,可通过内皮L-精氨酸/一氧化氮途径扩张血管,清除自由基,改善内皮功能,还具有不干扰糖脂代谢、抗血小板聚集等优点.本文综述了奈必洛尔的结构特点、药动学、作用机制和临床研究进展.
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6-氟-3,4-二氢-2H-2-环氧乙基-1-苯并吡喃的合成
6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸依次经酯化、叶立德反应、卤化、还原及环合反应制得奈必洛尔关键中间体6-氟-3,4-二氢-2H-2-环氧乙基-1-苯并吡喃,总收率70％.
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奈必洛尔关键中间体的合成新工艺
本研究采用新路线合成奈必洛尔关键中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮.以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为原料,经与氯甲酸乙酯缩合、与重氮甲烷重氮化、氯代反应“一锅法”制得目标化合物,收率85％,纯度≥99％.本工艺对产物的手性几乎没有影响,终合成的产物与所选用的原料手性一致,手性纯度≥99.5％.本工艺已经过中试放大验证.
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酶催化制备(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇
采用基因重组大肠杆菌表达(R)-羰基还原酶,通过优化诱导温度、碳源类型和补料速度,初步确定佳产酶条件:诱导温度为28℃,碳源类型为葡萄糖,佳补料速度为20 ml/h,产酶活力提高至63.1 U/g.利用葡萄糖脱氢酶耦合(R)-羰基还原酶催化制备奈必洛尔关键中间体(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇,确定葡萄糖脱氢酶和羰基还原酶的佳投酶量.当底物2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙酮投料量为5 g时,葡萄糖脱氢酶和(R)-羰基还原酶的佳投酶量为1 000U和120U,所制备目标化合物纯度98.3％,收率91％,手性HPLC纯度为99.6％,手性GC纯度为98.5％.
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Beagle犬血浆中奈必洛尔的LC-MS/MS法测定及其药动学
建立了液相色谱-串联质谱法测定Beagle犬血浆中的奈必洛尔.以苯海拉明为内标,采用电喷雾电离源正离子模式(ESI+)、多反应监测(MRM)进行定量分析.监测离子对m/z 406.2→m/z 151.0(奈必洛尔)和m/z 256.1→m/z 167.0(苯海拉明).Beagle犬血浆中的奈必洛尔在40～10 000 pg/ml范围内线性关系良好,方法回收率为85.72％～108.8％,日内、日间RSD小于13.2％.6条Beagle犬空腹及餐后口服单剂量盐酸奈必洛尔片(5mg)后的主要药动学参数分别为:cmax(2 897±712)和(3 714±1 209) pg/ml,t1/2 (2.63±0.56)和(3.52±1.24)h,AUC0→t(9 710±2 643)和(11 892±3 547)pg·h.ml-1,AUC0→∞(9 922±2 716)和(12 329±3 330)pg·h·ml-1.结果表明饮食对奈必洛尔吸收程度有一定影响.
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盐酸奈必洛尔的合成
6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛与亚硫酸氢钠和氰化钠反应制得2-羟基-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙腈,经硅胶柱色谱分离,得到未见文献报道的顺式(3A)和反式(3B)非对映异构体.分别合成顺式-2-羟基-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醛(5)和反式-N-[2-羟基-2-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基]苄胺(8).5和8经催化氢化及缩合、还原脱苄基、成盐后重结晶等步骤得到抗高血压药盐酸奈必洛尔.
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(S,R,R,R)-奈必洛尔合成路线图解
奈必洛尔(nebivolol,1),化学名为2,2′-[亚氨基二(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇],是一种兼有血管扩张作用的选择性β1受体阻滞剂,临床用于降血压[1,2].1具有6种手性对映异构体,以(S,R,R,R)-1疗效佳[3],临床用其盐酸盐[4].可以4-氟苯酚为原料,经以下不同路径制得.
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中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型的建立
建立中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型( PPK),评价奈必洛尔临床药代动力学的显著影响因素.收集25名健康志愿者的临床资料,进行单剂量和多剂量给药试验,志愿者口服奈必洛尔5 mg后,以LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,用非线性混合效应模型法(NONME M)建立奈必洛尔PPK模型,并用自举法进行验证.结果表明:奈必洛尔在健康志愿者体内的药代动力学可用二房室模型描述,个体间变异符合乘法模型.奈必洛尔中央室分布容积及清除率的群体典型值分别为1.84×103 L和7.68×102 L/h.体重、舒张压、血尿素氮和代谢表型均对奈必洛尔的PPK参数有显著影响.自举法的验证结果与模型计算值相符.所建立的PPK模型可以较好的解释奈必洛尔药代动力学个体差异显著的原因,为奈必洛尔在中国人群中的临床合理用药提供药代动力学参考.
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口服奈必洛尔片在健康人体内的药动学研究
目的:研究口服奈必洛尔在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征.方法:16名健康受试者采用随机、开放、2×2交叉试验设计,单次给药剂量为5、10 mg;多次给药为每天5 mg,连续7d.给药后于不同时间点采集肘静脉血,采用LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,药动学参数采用WinNonlin软件计算.结果:单次口服5 mg盐酸奈必洛尔片后奈必洛尔的主要药动学参数:t1/2为(11.1±5.6)h;AUClast为(9.3± 7.7) μg·h·L-1;AUCinf 为 (8.2 ±7.2) μg·h·L-1;Cmax为(1.3±0.7)μg,/L;CL/F为(1.9±1.5) L/h;MRT为(12.3±5.5) h.单次口服10 mg盐酸奈必洛尔片后奈必洛尔的主要药动学参数:t1/2为(11.1±5.7)h;AUClat为(20.0±17.3) μg·h·L-1;AUCinf为(18.3±16.2) μg·h·L-1;Cmax为(2.4±1.2) μg/L;CL/F为(2.0±1.7) L/h;MRT为(13.4±6.9)h.多次给药主要药动学参数:t1/2为(8.3±3.2)h;AUClast为(15.7± 12.8) μg·h·L-1;AUCinf为(14.7±12.7)μg·h·L-1;Cmax为(2.4±1.2) μg/L;CL/F为(0.6±0.3) L/h;MRT为(9.3±3.4)h.单次给药的AUC值显著低于多次给药.结论:奈必洛尔体内药动学在5 mg和10 mg剂量范围内呈现出比例化剂量反应关系的趋势.按每天5 mg给药7d,奈必洛尔血药浓度可达稳态,体内呈现明显的蓄积趋势.
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超临界流体色谱法拆分奈必洛尔关键手性中间体
目的 建立奈必洛尔关键手性中间体6-氟-3,4-二氢2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的超临界流体色谱法(SFC).方法 采用分析型超临界流体色谱法结合大赛璐Chiralpak IG(4.6 mm×150 mm,5μm)手性色谱柱直接拆分该手性中间体,分别考察了固定相的种类、改性剂的种类及比例、流速、温度和背压等因素对手性分离的影响.结果 建立了分析型的色谱拆分条件:流动相为超临界CO2-甲醇(75:25,V/V),流速为2.0 mL?min-1,检测波长为220 nm;柱温为308 K,背压为100 bar.结论 该方法对映体分离度好(4.22),保留时间短,适合分析及制备放大.
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奈必洛尔与第2代β受体阻断药治疗高血压的有效性及安全性的Meta分析
目的：系统比较奈必洛尔与第2代β受体阻断药(阿替洛尔、美托洛尔及比索洛尔)治疗高血压的有效性与安全性。方法计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、中国知网、维普数据库和万方数据库，检索时限均为从建库至2014年9月。由两名评价者按照纳入与排除标准及Cochrane 协作网推荐的方法独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan 5.3版软件进行Meta 分析。结果共纳入9项研究，1069例患者。奈必洛尔与第2代β受体阻断药比较，二者在降低患者收缩压的差异无统计学意义(P>0.05)，而降低患者舒张压的疗效，前者显著优于后者[MD＝0.77，95％CI(0.13，1.42)，P＝0.02)]。奈必洛尔对亚洲患者心率的影响较小[MD＝－4.06，95％CI(－5.33，－2.78)，P<0.00001)]，但可显著升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)[MD＝3.89，95％CI (2.97，4.81)，P<0.00001)]，而对低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)及血糖的影响，两者的差异无统计学意义(P>0.05)。奈必洛尔的不良反应发生率显著低于第2代β受体阻断药[OR＝0.55，95％CI(0.33，0.94)，P＝0.03]。结论奈必洛尔具有良好的抗高血压有效性及安全性，可用于治疗舒张压显著升高的高血压患者，但由于纳入的病例数量较少，结论有待进一步论证。
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奈必洛尔与阿替洛尔治疗原发性高血压的疗效对比
目的:比较奈必洛尔和阿替洛尔治疗原发性高血压的疗效及安全性.方法:将52名原发性高血压患者随机分为2组,分别给予阿替洛尔(n=26)(50mg),奈必洛尔(n=26)(5mg),qd,疗程均为8周,观察治疗前后患者的血压、心率、超声心动指标以及不良反应.结果:阿替洛尔和奈必洛尔均可有效地降低血压和心率,改善超声心动指标,但奈必洛尔组改善超声心动指标的效果较阿替洛尔明显,差异具有统计学意义(P＜0.05).而2组不良反应发生率相似,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:2组降压效果明确,超声心动指标改善明显,但奈必洛尔对超声心动指标改善优于阿替洛尔.
