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喹唑啉类化合物抗肿瘤作用的定量构效关系研究
在肿瘤的化疗药物中,经典的二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨喋呤(methotrexate,MTX Ⅰ)占有相当重要的地位.遗憾的是肿瘤细胞对其易产生耐药性.研究表明增大二氢叶酸还原酶抑制剂的脂溶性有可能克服肿瘤细胞的耐药性[1,2].因此我们设计合成了一系列2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物(Ⅱ),并通过定量构效关系法研究其化学结构与抗肿瘤作用的关系,以发现抗肿瘤活性较高且可克服肿瘤细胞耐药性的化合物.
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水溶性药物8-氯腺苷多囊脂质体的制备
8-氯腺苷(8-chloyo-adenosine,CA)是我国自行开发的抗肿瘤一类新药,现正进行二期临床试验.大鼠静脉注射CA,剂量为25 mg·kg-1时,第一相生物半衰期为0.83 min,较短的生物半衰期使该药在临床应用中存在问题.制备长循环缓释脂质体在理论上可克服CA不利的体内药代动力学过程.但是水溶性药物脂质体包封率不能提高一直是困扰国内外科研工作者的大问题.本实验以CA为模型药物制备多囊脂质体,实验结果显示可显著提高水溶性药物的包封率.以该方法制备多囊脂质体国内尚未见相关报道.
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二苯乙烯氮杂环类化合物的抗癌定量构效关系
钙调素(calmodulin, CaM)是细胞内重要的钙结合蛋白之一,对调节细胞分裂、增 殖起重要作用.近年来发现钙调素拮抗剂有一定的抗癌活性,其突出特点是:(1)它可 以抑制肿瘤细胞的增殖,可使癌细胞生长阻断在G1-S期转换上[1];(2)它可以使肿瘤 细胞向正常细胞逆转,有报道当用CaM拮抗剂三氟拉嗪处理人胃癌MGC-803细胞时,可使之趋 向于多边形正常上皮细胞形态转化[2];(3)它是一种肿瘤细胞多药耐药性的逆转剂[3].所以钙调素拮抗剂有可能发展成为一种新型的多功能的抗肿瘤药物.
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1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪类化合物的合成及抗肿瘤活性
目的:寻找活性强、毒性低的新抗肿瘤化合物。方法:以哌嗪为起始原料,通过与［二-(4-氟苯)］甲基氯反应得到 1-［二-(4-氟苯)甲基］哌嗪Ⅰ，Ⅰ分别通过烷基化、烷基二硫代甲酰化、酰基化和Mannich反应在哌嗪的4-位引入具有抗肿瘤活性的基团，得到 9 个未见文献报道的 1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪衍生物Ⅱa-i。通过SRB法和MTT法测试了它们对 8 种瘤株生长的抑制率。结果:改进了关键中间体Ⅰ的制备方法，使收率由文献的54%提高到74%。初步生物活性实验结果表明, 该类化合物对瘤株 Skov3（人体卵巢癌）较对其它瘤株有较强的抑制率；比较化合物Ⅱc和Ⅱg的结构和活性，可以发现二硫代酯基的存在与否对不同瘤株生长的抑制率有明显影响；4-位引入苄基可使活性有所提高。结论：1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代苄基哌嗪类化合物值得进一步深入研究。
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香菇多糖键合低分子量的聚乙烯亚胺作为新型非病毒基因载体的研究
目的:构建以香菇多糖为骨架材料键合低分子量聚乙烯亚胺的新型转基因载体,研究其在肿瘤细胞中的基因转染.方法:从香菇中提取香菇多糖作为载体骨架,1,1'-二羰基咪唑(CDI)作为交联剂,键合低分子量的聚乙烯亚胺(PEI 1.2 kDa)形成香菇多糖-聚乙烯亚胺(LNT-PEI)聚合载体材料.将叶酸(folic acid,FA)偶联到LNT-PEI上,形成具有肿瘤细胞靶向性的组装式基因载体LNT-PEI-FA.用核磁共振氢谱(1H-NMR)、傅里叶转换红外光谱(FT-IR)和热重分析(TGA)等对载体材料进行化学表征,以确定其结构.用凝胶电泳阻滞实验观察LNT-PEI-FA对质粒DNA的结合能力,MTT法检测聚合物的毒性,用TEM对LNT-PEI-FA/DNA复合物的粒径大小、形状等进行检测.在A293和B16细胞株上进行转染实验.结果:凝胶阻滞电泳结果显示,LNT-PEI-FA与DNA在W/W为1.8∶1时可以完全缩合DNA,在相同浓度下LNT-PEI-FA的毒性明显低于PEI 25 kDa;体外转染实验显示,在A293和B16细胞株上具有很高的转染效率,荧光素酶表达值分别为1×1010和1×107.结论:以香菇多糖为骨架材料键合低分子量聚乙烯亚胺形成的转基因载体是一种有潜在研究价值的新型非病毒转基因载体.
