联合来那度胺的化疗方案治疗复发多发性骨髓瘤患者的临床观察

目的 探讨联合来那度胺的化疗方案治疗复发多发性骨髓瘤(MM)患者的疗效及安全性评估.方法 21例MM患者给予联合来那度胺的化疗方案,来那度胺治疗剂量根据患者肌酐清除率进行调整,每天口服,连续21d,休息7d,28d为1个疗程.其中来那度胺联合地塞米松(RD)方案治疗11例,来那度胺联合环磷酰胺及地塞米松(RCD)方案治疗8例,来那度胺联合脂质体阿霉素和地塞米松(RDD)方案治疗1例,来那度胺联合硼替佐米和地塞米松(PRD)方案治疗1例.结果 21例患者平均接受了1～6次以来那度胺为主的化疗方案,其中完全缓解(CR)1例,很好的部分缓解(VGPR)2例,部分缓解(PR) 11例,疾病稳定(SD)5例,疾病继续进展(PD)并终死亡1例,1例患者治疗1次后出现大面积脑梗死死亡.治疗过程中,5例患者出现血液学毒性,4例患者出现食欲下降、恶心、呕吐等消化道副作用,1例患者出现下肢深静脉血栓,1例患者出现大面积脑梗死.结论 联合来那度胺的化疗方案可以改善MM患者预后,缓解率高,且耐受程度良好,可以作为临床治疗方案的选择.

来那度胺抑制小鼠Lewis瘤作用机制的研究

目的 通过观察来那度胺对Lewis荷瘤小鼠T淋巴细胞亚群/树突状细胞比例和程序性死亡受体1及其配体(PD1/PD-L1)通路的影响,探讨来那度胺经免疫途径治疗实体瘤的作用机制.方法 细胞实验中,采用CCK8法和Hoechst 33258染色检测来那度胺对细胞凋亡的影响.动物实验中将小鼠设置为对照组、模型组、低剂量组和高剂量组4组,每组10只,对照组为正常小鼠,模型组、低剂量组、高剂量组为移植Lewis肺癌细胞的荷瘤小鼠,低剂量组采用1mg/kg来那度胺、高剂量组采用10mg/kg来那度胺灌胃,连续14d后处死小鼠,取肿瘤组织并称重.流式细胞术测定肿瘤浸润组织和外周血中T淋巴细胞亚群/树突状细胞比例.Western blot法测定PD1、PD-L1蛋白表达水平.结果 来那度胺对Lewis肺癌细胞株无明显细胞毒性,但在小鼠体内可以抑制肿瘤的生长,增加肿瘤浸润组织和外周血中T淋巴细胞亚群/树突状细胞比例,且高剂量组效果优于低剂量组(均P＜0.05).来那度胺还可以降低肿瘤组织中PD1、PD-L1蛋白表达水平.结论 来那度胺对Lewis肺癌细胞株无细胞毒性,抗肿瘤作用与提高体内免疫功能,减小免疫抑制有关.

人体生物等效性临床试验风险伦理评估要点初探

人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要指标.由于已有大量药物有效性和安全性的数据积累,因而其伦理风险往往容易被申办方和伦理委员会所忽视.本文列出了几个具体案例,对人体生物等效性试验中伦理风险提出了几个评估要点,包括:药品说明书中的不良反应;种族差异;健康志愿者和适应症患者不良反应差异等,以期为人体等效性试验的伦理风险控制提供有益的参考.

来那度胺联合小剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性分析

目的:探讨来那度胺联合小剂量地塞米松治疗骨髓瘤的临床效果及安全性分析.方法:选取某院骨髓瘤100例患者(实施奇偶数分组模式),对照组50例患者给予来那度胺治疗,观察组的50例患者给予来那度胺联合小剂量地塞米松治疗.结果:观察组总有效率,血沉,血红蛋白,骨髓浆细胞,β2微球蛋白,血清M蛋白,不良反应发生率均优于对照组(P<0.05).结论:对骨髓瘤患者实施来那度胺联合小剂量地塞米松治疗效果明显,且副作用低,安全性高.

BiRd方案治疗多发性骨髓瘤(附5例报告)

目的:观察来那度胺联合地塞米松、克拉霉素的BiRd方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤(MM)的疗效和不良反应.方法:本组5例复发难治性MM患者,平均年龄56.2岁(44～71)岁.在为期4周的疗程内来那度胺口服每日25 mg,首个疗程从第3日～第21日,后续的疗程为第1～第21日;地塞米松口服每日40 mg,首个疗程第1,2,3,8,15,22日,后续的疗程第1,8,15,22日;克拉霉素每次500 mg,每日2次.患者分别接受2～7个疗程的治疗.采用IMWG标准观察疗效,并按NCICTCAE(第4版)标准判断不良反应.结果:4例患者对治疗有效,其中1例完全缓解,3例部分缓解,1例病情进展.不良反应方面,1例患者出现腹胀及便秘,对症治疗后好转.2例患者出现白细胞减少,未发生发热及感染.2例患者发生短暂血小板减少,未发生出血,予以对症治疗后好转.2例患者骨痛缓解,1例患者肾功能不全改善,所有患者贫血症状得到改善.结论:BiRd方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤是一种新的治疗选择,不良反应少且易于控制.

抗癌药物来那度胺专利分析

目的 分析来那度胺的专利申请趋势、主要国内申请人、原研公司关于来那度胺重点专利的中国专利法律状态,对国内仿制药企业的后期开发、专利布局提供参考和建议.方法 利用国际联机检索系统STN和中国专利文摘数据库CNABS对小分子抗癌药物来那度胺全球专利申请进行检索筛查,通过数据处理加工获得.结果除化合物专利失效外,Celgene公司关于来那度胺的晶型、组合物、用途等14件专利仍在专利保护期内,且大部分集中在2023～2033年到期.结论 仿制药企业应合理规避有效专利、充分利用失效专利,围绕来那度胺的上下游衍生化产物进行发掘.

来那度胺的临床应用进展

来那度胺为沙立度胺的衍生物,为新一代免疫调节剂,其疗效较好且不良反应较少.本文阐明了来那度胺的药理作用及临床应用,其中主要评价了本品对骨髓瘤、白血病、转移性肾癌、骨髓异常增殖综合征、实体瘤、原发性全身性淀粉样变性、伴骨髓化生的全身性骨髓纤维化疾病的疗效,并简要介绍了其主要不良反应.

来那度胺治疗多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植后 cGVHD 1例并文献复习

目的：探讨来那度胺治疗多发性骨髓瘤异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现激素耐药慢性移植物抗宿主病（ cGVHD）的临床效果。方法回顾1例接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤allo-HSCT 后激素耐药cGVHD患者的临床资料，并复习相关文献。结果患者男，45岁，明确诊断为多发性骨髓瘤IgD-λⅢA期（ D-S）Ⅲ期（ ISS），给予allo-HSCT治疗后出现cGVHD，并反复加重；给予糖皮质激素治疗，出现耐药；allo-HSCT后32个月复发，给予来那度胺及小剂量地塞米松（ Rd方案）治疗，4个疗程后，cGVHD病情未再加重。患者目前应用Rd方案16个疗程，血象无明显抑制，血清蛋白电泳和免疫固定电泳均阴性，骨髓残留病监测未见异常浆细胞，STR为供者带型，疾病处于完全缓解状态。结论来那度胺治疗多发性骨髓瘤allo-HSCT后激素耐药cGVHD的效果较好，未见骨髓抑制等毒性作用。

来那度胺诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡机制

目的 探讨来那度胺通过降解转录因子伊卡洛斯家族锌指蛋白(Ikaros family zinc finger,IKZF)1、IKZF3诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡的机制.方法 对数生长期人源多发性骨髓瘤细胞株RPMI 8226细胞分为0μmol/L组、1μmol/L组、2.5 μmol/L组、5μmol/L组、10 μmol/L组、20μmol/L组,分别添加浓度为0、1、2.5、5、10、20 μmol/L来那度胺至细胞培养基中,培养24 h后采用台盼蓝染色法测定各组细胞活力,采用流式细胞术检测各组细胞凋亡情况,应用实时PCR检测各组细胞CRBN mRNA表达水平,采用ELISA法检测各组细胞内IKZF1、IKZF3、干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)蛋白表达水平.结果 0μmol/L组、1μmol/L组、2.5 μmol/L组、5μmol/L组、10 μmol/L组、20 μmol/L组的RPMI 8226细胞生存率[(100.00±0.00)％、(98.25±0.63)％、(80.02±2.37)％、(57.24±4.55)％、(22.86±4.13)％、(18.41±3.06)％]依次降低,细胞凋亡率[0、(1.88±0.21)％、(18.64±3.50)％、(41.04±5.62)％、(70.49±10.11)％、(79.70±12.35)％]依次升高,CRBN mRNA上调倍数(0、0.68±0.11、1.35±0.24、2.23±0.30、2.99±0.35、3.21±0.38)依次升高,IKZF1 [(36.75±3.04)、(33.18±3.11)、(30.55±3.84)、(28.71±2.18)、(25.60±2.05)、(20.44±1.84)μg/L]、IKZF3[(41.04±3.13)、(38.26±3.45)、(33.60±3.02)、(30.58±2.87)、(22.03±2.22)、(19.66±2.15)μg/L]、IRF4[(12.30±1.65)、(11.66±1.33)、(10.24±0.87)、(8.35±1.21)、(6.04±1.03)、(5.74±1.00)fμg/L]和IL-2[(8.63±1.21)、(8.02±1.15)、(6.80±0.96)、(5.34±0.69)、(4.87±0.52)、(4.22±0.37)μg/L]水平依次降低,组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 来那度胺可调节CRL4-CRBN复合物的活性,增加转录因子IKZF1和IKZF3的泛素化,降低IKZF1和IKZF3蛋白活性,下调IRF4、IL-2蛋白表达水平,终诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡.

单药来那度胺治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病疗效的Meta分析

目的:评价来那度胺单药治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效.方法:计算机检索PubMed/Medline,Embase,中国期刊网数据库,万方数据库,维普网,中国生物医学文献数据库,以及ClinicalTrials.gov,美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局网站,对纳入的文献进行治疗评价并提取相关数据.采用R软件和Cochrane协作网提供的RevMan5.3对提取数据进行Meta分析,计算有效率、相对风险率、相对危险度(RR)和95％置信区间(95％ CI).结果:共纳入8个队列研究进行后续分析.结果显示,来那度胺单药治疗难治复发CLL的总有效率为24％(95％CI 16％～35％,I2 =66.6％),来那度胺单药大耐受剂量对难治复发CLL的有效率为27％(95％CI 19％～36％,I2=52.1％).28 d为1个周期,用药28 d,休息0 d(28/28)的给药方案好,有效率为36％(95％CI 30％～43％,I2=40);28 d为1个周期,用药21d,休息7 d(21/28)方案次之,有效率为18％(95％CI 10％～31％,I2=0).二者相比,相对风险率为2.00(95％CI 1.05～3.62).对遗传学高危[17p和(或)11q]患者疗效的比较可见,来那度胺单药治疗后,与其他患者相比,二者有效率差异无统计学意义(RR=0.56,95％CI 0.25～1.28).结论:对于不适用于其他治疗或遗传学高危的难治复发CLL患者,来那度胺单药是一个可供选择的治疗方案.

一项有关来那度胺联合低剂量地塞米松治疗中国复发/难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性Ⅱ期临床试验:MM-021试验(全译文)

目的:在中国,复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗方案不能满足患者的需求.来那度胺联合低剂量地塞米松可有效治疗白种人RRMM患者,并且通常具备良好的耐受性,但是过去的研究并未评估该疗法对中国RRMM患者的疗效.方法:MM-021是一项多中心、单治疗组、开放性Ⅱ期临床试验,旨在评估来那度胺联合低剂量地塞米松治疗中国RRMM患者的疗效、安全性和药物代谢动力学特征.既往接受过≥1种抗骨髓瘤疗法治疗的患者服用来那度胺十低剂量地塞米松,直至疾病进展或停止用药.存活患者需在入选后接受≥1年的随访.来那度胺剂量为25 mg/d,并根据基线肾功能进行调整.大多数受试者均为晚期病患(85.6％为Durie-SalmonⅢ期),并且既往接受过大量治疗(56.7％既往接受过≥4种抗骨髓瘤治疗;69.5％既往接受过沙利度胺治疗;63.1％既往接受过硼替佐米治疗);5.3％患者为免疫球蛋白D型(IgD).结果:安全性研究群体共有199例入选患者.在疗效研究群体187例患者中,疾病控制率(至少疾病稳定)为94.7％,总缓解率(至少部分缓解)为47.6％,患有肾功能损害及IgD型的患者亦取得高缓解率.至15.2个月中位随访期后,中位缓解持续时间为8.8(0.4～18.8)个月,中位无进展生存期为8.3个月(95％CI6.5～9.8).常见3～4级不良事件(AE)为贫血(26.1％)、中性粒细胞减少(25.1％)、血小板减少(14.6％)、肺炎(13.1％)、白细胞减少(9.5％)和中性粒细胞计数减少(8.5％).AE导致40.2％的患者减少来那度胺剂量和(或)暂停使用,并导致约9.0％的患者停止用药.来那度胺药物代谢动力学特征与白种人和日本患者报道的结果相似.结论:既往接受过多次治疗的中国RRMM患者(包括肾功能损害和IgD亚型患者)对来那度胺联合低剂量地塞米松治疗方案具有可接受的安全性和高缓解率.这些研究发现显示了此治疗方案对于目前治疗方案均无效的中国RRMM患者具有临床应用潜力.

5q-综合征生存23年1例

来那度胺在套细胞淋巴瘤中的研究及应用进展

Mantle cell lymphoma (MCL) accounts for about 6％ of all non-Hodgkin lymphomas,and it is hard to be treated.Lenalidomide,a novel immunomodulatory agent,is a kind of thalidomide derivative.Many clinical studies have shown that lenalidomide has a good efficacy for many kinds of blood and lymphatic system diseases,and it has minor adverse events.This paper expounds the clinical research and application of lenalidomide in mantle cell lymphoma.

新药治疗慢性淋巴细胞白血病的进展

非生发中心弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展

来那度胺联合地塞米松为主的方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤的临床观察

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种终末分化的B淋巴细胞来源的血液系统恶性肿瘤,占恶性血液系统肿瘤的10％～15％[1],近年来发病率呈逐渐上升趋势且难以治愈.既往采用M2(卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、泼尼松、长春新碱),MP(马法兰、泼尼松),VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)等化疗方案完全缓解率很低,且缓解时间短暂.

核磁共振波谱法测定来那度胺含量

目的 采用氢核磁共振定量法测定来那度胺含量.方法 以氘代DMSO为溶剂、测试温度为300 K、弛豫时间为20 s、脉冲宽度为9.54μs和扫描次数为64次的条件下采集来那度胺与马来酸混合物图谱.结果 以来那度胺化学位移在δ6.77～6.83作为定量峰和马来酸化学位移在δ 6.26的质子信号峰为内标峰,对其峰面积比与质量比进行线性回归得线性方程:y=2.778x+0.1638(r=0.9991).3批来那度胺的绝对含量分别为87.82％、86.96％和87.04％,平均绝对含量为87.27％,RSD为0.54％.测定结果与质量平衡法定值结果基本一致.结论 本研究建立的氢核磁共振定量法专属性强,结果准确快速,可用于来那度胺绝对含量的测定.

去化疗时代的开启:利妥昔单抗联合来那度胺一线治疗套细胞淋巴瘤

1 文献来源Ruan J,Martin P,Shah B,et al.Lenalidomide plus Rituximab as initial treatment for mantle-cell lymphoma[J].N Engl J Med,2015,373(19):1835-1844.2 证据水平2a.3 背景套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)现无标准治疗方案,常以高强度免疫化疗为首选,毒性大.但此病高发于老年人,多不能治愈,中位生存期仅4～5年,有必要探索低毒、有效的一线治疗方案以延长患者的生存期、提高生活质量.

含有来那度胺的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床分析

目的：分析含有来那度胺的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床效果及其不良反应。方法以2011年1月～2014年1月在某院接受治疗42例多发性骨髓瘤患者作为研究对象。全部患者先前均经过VAD、MP、M2、BMP、BD等治疗方案治疗，效果欠佳。对所有患者按本次治疗方法的不同分为A、B两组。A组采用地塞米松＋来那度胺方案（LD）；B组采用地塞米松＋马法兰＋来那度胺方案（LMP）。观察两组的短期疗效及不良反应。结果所有患者中完全缓解（CR）4例（9.5%），非常好的部分缓解（VGPR）10例（23.8%），部分缓解（PR）22例（52.4%），无效以及死亡6例（无效4例，死亡2例）（14.3%），总有效率为85.7%。不良反应主要是Ⅲ度、Ⅳ度中性粒细胞减少，Ⅲ度血小板减少；嗜睡、便秘、神经病变等并不多见。结论含有来那度胺的化疗方案提高了多发性骨髓瘤的治疗疗效，患者耐受性好，副作用少，值得在临床上应用。

青蒿琥酯联合来那度胺对多发性骨髓瘤耐药细胞株的作用

目的 探讨青蒿琥酯联合来那度胺对多发性骨髓瘤耐药(MM.1R)细胞株增殖的影响并分析其作用机制.方法 实验设4组,空白对照组只加RPMI 1640培养液、来那度胺组加20μmol/L来那度胺、青蒿琥酯组加25μg/mL青蒿琥酯、来那度胺联合青蒿琥酯组加20μmol/L来那度胺浓度和25μg/mL青蒿琥酯浓度,终体积为200μL,分别对MM.1R细胞株处理24和48 h,MTT法检测细胞增殖;Western blot检测来那度胺联合青蒿琥酯处理24和48 h,MM.1R细胞株NF-κB P65蛋白,Bcl-2家族抗凋亡蛋白Bcl-xl、Mcl-1、p-Bad,多药耐药基因MDR1蛋白表达产物P-gp的表达水平.结果 来那度胺、青蒿琥酯、来那度胺联合青蒿琥酯处理24和48 h,各组抑制率分别为15.16%、28.28%、45.98%和17.19%、34.53%、65.16%,与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01),来那度胺联合青蒿琥酯组抑制率高于单药处理组(P<0.05),两药联合有良好的协同效应,两药联合处理48 h抑制率高于24 h,抑制效应呈时间依赖性;来那度胺联合青蒿琥酯处理24和48 h,MM.1R细胞株P-gp、NF-κB P65、Bcl-xl、Mcl-1、p-Bad表达量均低于对照组(P<0.05),两药联合处理48 h,MM.1R细胞株NF-κB P65、Bcl-xl、Mcl-1、p-Bad蛋白表达量低于24 h(P<0.05),表现出时间依赖性.结论 青蒿琥酯、来那度胺可抑制耐药MM细胞增殖,两药联合有协同效应,时间依赖性下调NF-κB P65蛋白、Bcl-2家族抗凋亡蛋白Bcl-xl、Mcl-1、p-Bad的表达,降低P-gp表达水平可能为其逆转肿瘤细胞耐药的作用机制.