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克唑替尼与化疗治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效对比分析
目的:探讨克唑替尼与化疗治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床效果.方法:收治ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者60例,随机分为试验组和对照组.对照组采用化疗治疗,试验组采用克唑替尼治疗,比较两组治疗效果.结果:试验组总有效率和生活质量评分显著高于对照组(P<0.05).结论:克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床效果显著.
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克唑替尼治疗EML4-ALK阳性NS CLC的疗效及对其融合基因、相关血清指标和预后的影响
目的 探讨克唑替尼治疗NSCLC的疗效及对其融合基因、相关血清指标和预后的影响分析.方法 回顾性分析我科收治的60例EML4-ALK阳性表达的NSCLC患者的临床资料,根据治疗方式的不同,分为研究组及对照组两组(各30例),其中研究组(采用化疗+克唑替尼靶向治疗)和对照组(单纯化疗治疗),比较2组患者的临床疗效等差异.结果研究组患者治疗的控制率(80.00％)显著高于对照组患者(53.33％),差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,研究组EML4-ALK的阳性表达率(33.33％)显著低于对照组(63.33％)(P<0.05);与治疗前比较,两组患者的CEA及CYFRA21-1水平均降低,且研究组下降水平显著高于对照组(P<0.05);治疗后研究组1年生存率(76.7％)显著高于对照组(50.0％)(P<0.05);血清CEA及CYFRA21-1水平与患者的EML4-ALK阳性表达情况存在明显的正相关(r=0.253、0.438,均P<0.05),而1年生存率与患者的EML4-ALK阳性表达情况存在明显的负相关(r=-0.336,P<0.05).结论 克唑替尼可通过特异性抑制NSCLC的EML4-ALK基因来提高疗效,同时改善患者预后,值得临床大力推广.
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Crizotinib在ALK基因阳性非小细胞肺癌中的临床研究进展
Crizotinib是小分子ATP竞争性抑制剂,对间变性淋巴瘤激酶(ALK)和肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)以及它们的致癌变异体有选择性抑制作用.在临床研究PROFILE 1001和PROFILE 1005中,ALK重排阳性NSCLC患者对crizotinib有效率达50％～ 60％,大多数不良反应为1～2度.Vysis ALK breakapart FISH probe kit为检测ALK重排的标准方法.ALK重排更易出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中.crizotinib的耐药机制比较复杂.
关键词： 克唑替尼 间变性淋巴瘤激酶基因重排 非小细胞肺癌 -
ALK阳性并克唑替尼治疗有效肺鳞状细胞癌临床病理分析
目的：观察间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因阳性肺鳞状细胞癌（ SCCL）临床病理特征、临床治疗效果，探讨对肺鳞癌患者进行ALK融合基因检测的必要性。方法 Ventana全自动免疫组化染色检测l例ALK蛋白阳性肺鳞状细胞癌患者，结合临床及影像学资料，观察组织学形态和常规免疫组化染色，分析患者临床治疗及预后。结果患者女性，54岁，不吸烟，因左背部疼痛伴咳嗽、咳痰2月余就诊。胸部CT示左肺门软组织密度影，左肺上叶支气管开口狭窄。支气管镜见左肺上叶支气管开口处新生物阻塞气道。头部MRI及骨扫描均提示有远处转移。支气管活检组织病理及免疫组化诊断：鳞状细胞癌，Ventana全自动免疫组化染色ALK蛋白阳性，表皮生长因子受体呈野生型。患者经吉西他滨联合顺铂化疗2周期，疾病进展；口服克唑替尼治疗病变缩小，疗效评价疾病稳定，疾病无进展生存期达6个月。结论肺鳞状细胞癌发生ALK重排罕见，针对ALK阳性肺鳞癌患者应用克唑替尼治疗有效；肺鳞癌患者有必要进行ALK筛查，使ALK融合基因阳性肺癌患者获益于靶向治疗。
关键词： 肺鳞状细胞癌 间变性淋巴瘤激酶融合基因 克唑替尼 免疫组织化学 -
晚期非小细胞肺癌EML4-ALK融合变异体与克唑替尼治疗的临床分析
目的 探讨克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性,及与ALK变异体的相关性;分析克唑替尼的临床疗效和不良反应.方法 收集皖南医学院弋矶山医院及南京军区南京总医院自2013年9月至2017年5月收治的68例ALK阳性晚期NSCLC患者,口服克唑替尼胶囊250 mg,2次/d.利用二代测序技术检测初治标本基因情况,探索ALK变异体与克唑替尼治疗的疗效.结果 68例患者的客观缓解率和疾病控制率分别为61.8％和85.3％,中位PFS和中位OS分别为10.5个月和33.9个月.根据二代测序结果,35例患者中变异体1常见(42.9％),其次是变异体2(20.0％).变异体1和非变异体1两组的中位PFS(10.7个月vs.9.8个月,P=0.647)和中位OS(27.33个月vs.22.40个月,P=0.831)没有统计学差异.患者的不良反应常见是视觉影响和消化道反应,多数为Ⅰ～Ⅱ度.结论 ALK阳性的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗具有较好的疗效且不良反应多可耐受.ALK阳性不同变异体之间与克唑替尼的疗效没有明显的生存差异.
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克唑替尼治疗肺癌肝毒性与CYP3A5基因多态性的相关性分析
目的 探讨克唑替尼治疗肺癌中肝毒性的发生与CYP3A5基因多态性的相关性.方法 选择2013年1月至2017年12月5年在陆军军医大学(第三军医大学)新桥医院采用克唑替尼治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者84例,以血清转氨酶或胆红素升高为肝毒性表现,分为肝毒性组32例,无肝毒性组52例.检测患者CYP3A5基因型,肝功能损伤情况,经非条件性二元Logistic回归分析患者肝毒性的发生与CYP3A5基因多态性的相关性.结果 治疗后发生肝毒性的患者与未发生肝毒性的患者比较,两组的年龄、性别、身高及体质量差异均无统计学意义(P＞0.05).肝毒性组发生1级肝功能损伤的有16例,发生2级肝功能损伤的有8例,发生3级肝功能损伤的有8例,没有患者发生4级肝功能损伤.其中有4例肝功损伤3级患者发生了INR值的轻度升高.肝毒性发生的中位时间为41 d(15～ 162 d).Logistic回归分析未发现CYP3A5基因型与克唑替尼治疗肺癌所致的肝毒性有显著性关联.发生2级和3级肝毒性的16例患者均再次服用小剂量克唑替尼(250 mg/d),其中6例为同时使用了CYP3A4抑制剂的患者:氨氯地平片(3例)、硝苯地平(2例)、地尔硫(1例)个.具有*3/*3的5例患者再次发生了克唑替尼导致的肝毒性,另外1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性.结论 CYP3A5活性降低不能直接预示克唑替尼肝毒性的发生,但也存在一定相关性.当CYP3A4活性被抑制时,CYP3A5活性降低可能是克唑替尼致肝毒性的原因之一.
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青少年晚期肺腺癌克唑替尼替代治疗一例及其护理
肺癌是常见恶性肿瘤之一,其为全球癌症死亡的首位[1-3].肺腺癌(lung adenocarcinoma)是肺部腺上皮细胞恶性肿瘤,属于非小细胞癌.不同于鳞状细胞肺癌,肺腺癌起源于支气管黏膜上皮,少数起源于大支气管的黏液腺.发病率比鳞癌和未分化癌低,发病年龄较小,常见于不抽烟者和女性.多数腺癌起源于较小的支气管,为周围型肺癌.早期一般没有明显的临床症状,往往在胸部X线检查时被发现.表现为圆形或椭圆形肿块,一般生长较慢,但有时早期即发生血行转移.
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克唑替尼治疗 ALK 融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效分析
目的：探讨克唑替尼治疗中国 ALK 融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法14名患者接受至少4周的克唑替尼（250 mg，q12h）治疗，以评价治疗后的近期疗效、生活质量、不良反应。结果12例患者口服克唑替尼治疗后，11例（91.67%）获得部分缓解，1例（8.33%）获得疾病稳定，客观缓解率为91.67%；在生活质量评估中，患者的疲乏、气短、睡眠等均得到改善；不良反应主要为消化道症状，其次是谷丙转氨酶升高（64.29%），视觉障碍（57.14%），大部分为1～2级。结论克唑替尼作为 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者的靶向治疗，具有良好的疗效及安全性，不良反应轻微。
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AKT信号通路在克唑替尼诱导的EML4-ALK阳性肺癌细胞凋亡迁移中的作用及机制研究
目的 探讨AKT信号通路在克唑替尼诱导的EML4-ALK阳性肺癌细胞凋亡迁移中的作用及机制研究.方法 培养人肺癌细胞株H2228,CCK8实验检测20、40、80、160、320、640 nmol/L的克唑替尼作用于细胞48 h后对细胞增殖的影响,计算半抑制浓度(IC50);300 nmol/L克唑替尼处理细胞24、48、72 h后,流式细胞仪检测细胞凋亡率,Transwell小室检测细胞迁移数;Western Blot检测Bcl-xL、Bcl-2、Bim、AKT、p-AKT蛋白表达.结果 克唑替尼能明显抑制人肺癌细胞株H2228增殖(P﹤0.01),根据IC50值选择300 nmol/L克唑替尼为研究对象;克唑替尼能明显促进细胞凋亡,抑制细胞迁移(P﹤0.01);克唑替尼能下调Bcl-xL、Bcl-2、p-AKT蛋白表达,上调Bim蛋白表达(P﹤0.01).AKT蛋白表达水平在克唑替尼作用的各个时间点间比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).结论 克唑替尼通过AKT信号通路抑制人肺癌细胞株H2228迁移,并通过调节Bcl-xL、Bcl-2、Bim蛋白表达促进细胞凋亡.
关键词： 克唑替尼 Akt信号通路 EML4-ALK阳性肺癌 凋亡 迁移 -
克唑替尼治疗28例间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌疗效分析
目的：探讨克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）的疗效和安全性。方法28例ALK阳性晚期NSCLC患者口服克唑替尼胶囊，分析克唑替尼的临床疗效和不良反应。结果28例患者的客观有效率和疾病控制率分别为71．4％（20／28）和92．9％（26／28），3例患者完全缓解，17例患者部分缓解。患者的不良反应以视觉影响和消化道反应为主，发生视觉闪烁11例，恶心呕吐9例，腹泻8例，均为Ⅰ度；仅1例患者出现了Ⅲ度骨髓抑制。28例患者中，疾病无进展16例；疾病进展12例，中位无进展生存时间为8．2个月。结论 ALK阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗具有较好的近期疗效且不良反应多可耐受。
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水飞蓟宾增敏克唑替尼抑制间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的作用及机制
目的 研究水飞蓟宾联合克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的增殖抑制作用和机制.方法 采用单加水飞蓟宾、单加克唑替尼或两药联合作用于NSCLC细胞株H2228和H3122,以四甲基偶氮唑蓝(MTT)法和克隆形成实验检测细胞的增殖活性,以划痕实验和侵袭实验检测细胞的迁移和侵袭能力,以免疫荧光实验检测细胞上皮间质转化(EMT)标志蛋白E-Cadherin和Vimentin的表达情况,以Western blot法检测细胞中ALK、p-ALK、E-Cadherin和Vimentin蛋白的表达变化.将H2228细胞悬液注射入裸鼠皮下,构建裸鼠移植瘤模型,观察移植瘤的生长情况.结果 MTT法检测结果显示,当水飞蓟宾浓度为100μmol/L时,H2228和H3122细胞的存活率分别为(88.38±4.10)%和(72.27±3.62)%,对细胞的增殖活性影响较小.当100μmol/L的水飞蓟宾与克唑替尼联合使用时,克唑替尼对H2228细胞的IC50从(917.10±7.75)nmol/L下降到(238.73±7.67)nmol/L,对H3122细胞的IC50从(472.50±15.70)nmol/L下降到(206.10±12.01)nmol/L,联合用药后克唑替尼对H2228和H3122细胞的IC50明显降低.与对照组H2228细胞比较,100μmol/L水飞蓟宾组、400 nmol/L克唑替尼组、100μmol/L水飞蓟宾联合400 nmol/L克唑替尼组H2228细胞的克隆形成率分别为(83.34±2.72)%、(69.42±3.06)%和(27.32±1.42)%;与对照组H3122细胞比较,100μmol/L水飞蓟宾组、400 nmol/L克唑替尼组、100μmol/L水飞蓟宾联合400 nmol/L克唑替尼组H2228细胞的克隆形成率分别为(84.45±5.67)%、(45.02±5.83)%和(17.43±3.83)%.水飞蓟宾联合克唑替尼后,H2228和H3122细胞的克隆形成能力均明显下降(均P<0.01).迁移和侵袭实验结果显示,水飞蓟宾与克唑替尼联用能明显抑制H2228细胞的迁移和侵袭(均P<0.01).Western blot法检测结果显示,无论单用水飞蓟宾、还是联合克唑替尼,H2228细胞中E-Cadherin蛋白的表达明显升高,p-ALK、Vimentin蛋白表达明显下降,ALK总蛋白的表达无明显变化.单用克唑替尼组和联合用药组的肿瘤重量分别为(9.40±2.58)g和(4.58±1.07)g,联合用药组的抑瘤效果明显好于克唑替尼单药组(P<0.05).结论 水飞蓟宾可增强克唑替尼对ALK阳性NSCLC细胞的增殖抑制作用,其机制可能与两药联用能进一步降低ALK阳性NSCLC细胞的ALK活性,促进间质上皮转化(MET)的发生有关.
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克唑替尼治疗移植后复发间变性大细胞淋巴瘤一例
患者男，41岁，2012年2月因左侧腋窝肿物行左侧腋窝肿物切除术。病理示：左腋下间变性大细胞淋巴瘤，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）阳性，Ki?6750％阳性。乳酸脱氢酶156 U／ L，PS 评分为1分。全身CT检查示：左侧锁骨下区、腋窝多发肿大淋巴结，大者约1．9 cm×2．8 cm，符合淋巴瘤改变。双侧颈深部多发稍大淋巴结，大者约1．9 cm×0．9 cm，建议定期复查。
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临床药师参与3例使用芬太尼透皮贴剂肺癌患者的治疗
目的:临床药师参与肿瘤患者疼痛治疗,保障用药安全有效.方法:临床药师通过熟练掌握芬太尼的药理学、不良反应以及其防治措施,对3例使用芬太尼透皮贴的肿瘤患者进行药学监护.结果:临床药师在芬太尼透皮贴与克唑替尼间相互作用的影响、芬太尼透皮贴剂2.1mg的使用及在肝功能受损患者中的应用等方面对临床提出合理性意见与建议,患者终顺利完成本周期治疗.结论:临床药师参与癌痛患者治疗并进行药学监护,使该患者的用药安全性和有效性得到保证,促进癌痛规范化治疗.
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克唑替尼与含铂两药方案治疗棘皮动物微管结合蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌疗效与安全性比较
目的：比较克唑替尼与含铂两药方案治疗棘皮动物微管结合蛋白4（ EML4）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性晚期非小细胞肺癌（nsCLC）患者的疗效与安全性。方法收集2013年12月至2015年2月首都医科大学宣武医院胸外科收治的所有EML4-ALK融合基因阳性晚期nsCLC患者的住院病历和门诊随访资料进行回顾性分析。将患者按治疗方案分为克唑替尼组（克唑替尼250 mg口服、2次/d，28 d为1个周期，持续服用至疾病进展或不良反应不能耐受时停药）和含铂两药组（多西他赛﹢卡铂或培美曲塞﹢卡铂，21 d为1个周期，长6个周期，出现疾病进展或不良反应不能耐受时停药）。比较2组疗效[完全缓解（ CR）、部分缓解（ PR）、疾病稳定（ sD）、疾病进展（ PD）、客观缓解率（ ORR）、疾病控制率（ DCR）、无进展生存时间（ PFs）]和不良反应发生情况。结果共31例患者纳入分析，克唑替尼组11例，含铂两药组20例。2组患者的一般临床资料差异无统计学意义。克唑替尼组11例患者经2~18个周期（中位治疗8个周期）治疗，佳疗效为 PR 者8例（72.7%），sD者2例（18.2%），PD 者1例（9.1%），ORR 为72.7%，DCR 为90.9%。含铂两药组20例患者经2~6个周期（中位治疗6个周期）治疗，佳疗效为 PR者7例（35.0%），sD者7例（35.0%），PD 者6例（30.0%），ORR为35.0%，DCR为70.0%。克唑替尼组佳疗效优于含铂两药组（u＝-2.19，P＝0.04），ORR明显高于含铂两药组（χ2＝4.045，P＝0.044）。克唑替尼组出现PD的1例患者为治疗2个周期后评估为PD，PFs为2个月，但未停药，随访10个月病情无恶化。另有1例佳疗效为PR的患者，在治疗12个月后出现PD，停止克唑替尼治疗后1个月因nsCLC进展死亡。含铂两药组在化疗期间出现PD的6例患者均在化疗2个周期后评估为PD，PFs均为1.5个月，出现PD后均改变治疗方案；随访时出现PD的4例患者PFs分别为10.0、4.5、5.0和6.0个月。克唑替尼组Ⅰ~Ⅱ级不良反应发生率为81.8%（9/11），未出现Ⅲ~Ⅳ级不良反应；含铂两药组Ⅰ~Ⅱ级不良反应发生率为55.0%（11/20），Ⅲ~Ⅳ级为45.0%（9/20），2组不良反应总发生率差异有统计学意义（χ2＝5.872，P＝0.027）。结论克唑替尼治疗EML4-ALK融合基因阳性晚期nsCLC疗效优于含铂两药方案化疗且安全性更高。
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克唑替尼在非小细胞肺癌治疗中耐药问题的研究状况
克唑替尼能有效地治疗间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC),给这类患者带来巨大的临床获益.ALK激酶区二次突变、ANL融合基因的扩增或其他信号通路的异常活化等都是非常典型的耐药机制.本文针对ALK阳性NSCLC患者经克唑替尼治疗后耐药机制及克唑替尼耐药后的应对策略的研究进展进行综述.
关键词： 克唑替尼 非小细胞肺癌 间变淋巴瘤激酶融合基因 耐药 -
间变型淋巴瘤激酶融合基因与非小细胞肺癌的治疗
在非小细胞肺癌的治疗中,继表皮生长因子受体(EGFR)基因突变之后,间变型淋巴瘤激酶(ALK)融合基因作为特异性酪氨酸激酶抑制剂的靶点也成为研究热点.美国食品药品管理局(FDA)已于2011年批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的治疗,但耐药是影响长期生存的主要问题.本文综述ALK融合基因的形成机制,ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的检测和治疗现状.
关键词： 棘皮动物微管相关蛋白样4 融合基因 非小细胞肺癌 克唑替尼 间变型淋巴瘤激酶 -
高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中克唑替尼的浓度
目的 建立高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中克唑替尼的质量浓度.方法 用蛋白沉淀法处理血浆,色谱柱:Aglient ZORBAX XDB-C8柱,流动相:甲醇-0.1％甲酸+2 mmol·L-1甲酸铵,梯度洗脱,流速:0.35 mL· min-1,柱温:室温,用正离子扫描,多反应监测方式测定样品中药物的质量浓度.考察该方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与回收率、基质效应和稳定性.结果 血浆样品中克唑替尼的回归方程为y=3.91×10-3x+1×10-3(r =0.999 4);克唑替尼在5～1000 ng·mL-1内线性关系良好,低定量下限为5 ng·mL-.血样日内与日间RSD均小于15％,平均回收率＞95％,且稳定性较好.结论 本方法简便快速、灵敏准确、特异性强,适用于人体克唑替尼血药浓度的测定.
关键词： 高效液相色谱-质谱联用法 克唑替尼 血药浓度 -
克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移肺癌患者的疗效分析
目的:探讨影响克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移肺癌患者疗效及生存情况的临床因素.方法:对2013年4月-2014年7月在中国医学科学院肿瘤医院接受克唑替尼治疗的14例ALK融合基因阳性脑转移肺癌患者的临床资料进行回顾性分析.结果:中位年龄46岁,客观有效率(ORR)为71.4％,疾病控制率(DCR)为92.9％.颅内病灶评价ORR 57.1％,DCR 92.9％.脑转移病灶肿瘤进展时间为6.3个月.中位无进展生存时间(PFS)为8.7个月,ECOG评分对PFS有显著影响(P＜0.05).中位总生存17.6个月,ECOG评分是明显改善总生存期的独立预后因素(P =0.002).结论:克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移肺癌患者有较好疗效.
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ALK抑制剂克唑替尼的专利分析
本文利用incopat科技情报创新平台,对ALK抑制剂克唑替尼的全球申请进行了检索筛选,通过数据处理及加工,对该药物的专利申请趋势、技术发展的生命周期、主要申请人、专利技术构成以及法律状态进行了分析,并针对该药原研公司布局的中国专利情况做了进一步分析,有利于指导国内制药企业进行项目立项、专利布局,并在此基础上开展仿创性的新药研发工作.
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克唑替尼专利申请状况分析
本文对克唑替尼的专利申请状况进行分析,重点对专利申请总体情况、中国有效专利情况、原研企业中国专利保护情况以及专利技术等进行了介绍,旨在为国内制药企业制定合理研发策略,规避侵权风险,进行有效专利布局提供有益的参考.
