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环磷酰胺衍生物SLXM-2对小鼠脑瘤B22的抗肿瘤作用及机制
目的:研究环磷酰胺衍生物SLXM-2对小鼠脑瘤B_22的抗肿瘤作用及对小鼠免疫系统的影响,并探讨其抑瘤作用的分子机制.方法:采用小鼠脑瘤B_22移植性肿瘤模型评价SLXM-2的抑瘤作用,测定免疫器官的脏器指数和白细胞数量;通过Western Blot检测SLXM-2对细胞周期相关蛋白表达的影响.结果:20,40 mg·kg(-1)SLXM-2对小鼠脑瘤B_22的抑瘤率分别为11.5%和53.9%;与阴性对照组相比,SLXM-2对小鼠免疫器官的脏器指数及白细胞数量无明显影响,可上调p53,p21,CDK7,Weel,p-Cdc2(Tyr15),p-Cdc2(Thr 161)和CyclinB1等蛋白表达,下调CyclinE的表达,Cdc2,CDK2和Cdc25C表达水平变化不明显.结论:SLXM-2对小鼠脑瘤B_22的生长有一定抑制作用,对小鼠免疫器官指数和白细胞数量没有影响;SLXM-2的抗肿瘤机制与调节 p53,p21,Weel,p-Cdc2(Tyrl5)和CyclinE等蛋白表达有关.
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大鼠肌注甲型副伤寒多糖蛋白结合疫苗的长期毒性
目的:观察SD大鼠肌注甲型副伤寒多糖蛋白结合疫苗的长期毒性.方法:对照组大鼠(n=24)免疫3剂,每次每只肌注生理氯化钠溶液-甘氨酸溶液0.5mL,疫苗组大鼠(n=24)免疫3剂,每次每只25 μg(以多糖量计).第1剂免疫后2周、第3剂免疫后1,3和5周各处死6只大鼠,测血常规、血清测特异性抗体、血清生化,并进行组织器官病检.结果:疫苗组大鼠血液学白细胞分类出现可逆性的变化(P<0.05),但无明显毒性,血清特异性抗体阳性大鼠病理组织检查未见免疫毒理学损伤.疫苗组大鼠的血液学和血清生化指标等与对照组比较未见显著性差异.结论:甲型副伤寒结合疫苗对大鼠有明显的免疫原性,但无明显毒性和局部刺激性.
关键词： 甲型副伤寒多糖蛋白结合疫苗 长期毒性 免疫原性 免疫毒性 -
大鼠肌注伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗的长期毒性
目的:观察SD大鼠肌注伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗的长期毒性.方法:疫苗组大鼠(n=24)免疫3针,每次每只25/μg(以多糖量计),第1剂免疫后2周,第3剂免疫后1,3和5周各处死6只大鼠,测血常规、血清测特异性抗体、血清生化,并进行组织器官病检.结果:疫苗组大鼠血液学白细胞分类出现可逆性的变化(P＜0.05,P＜0.01),但无明显毒性,血清特异性抗体阳性大鼠病理组织检查未见免疫毒理学损伤.结论:伤寒Vi结合疫苗对大鼠有明显的免疫原性,但无明显毒性和局部刺激性.
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胸腺在免疫毒性病理学评价中的作用和意义
胸腺是中枢性淋巴器官,无须抗原的刺激T淋巴细胞在皮质自主地进行分化和成熟,这是免疫系统正常功能发育的重要组成部分. 当暴露于免疫毒性物质和内源性糖皮质激素时,胸腺是敏感的靶器官,胸腺的大小或重量出现明显的降低,这往往是化合物或药物导致的敏感的皮质胸腺细胞改变初观测到的指标. 因此,胸腺组织病理学和重量的改变与免疫毒性的筛选具有特定的关联,对胸腺的病理学评价在免疫毒性研究中具有重要作用和意义.文中从胸腺生理和毒性病理学的角度对其作用和研究意义进行综述.
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药物毒性研究中应激导致的多器官组织病理学变化的探讨
目的:以静脉给予食蟹猴抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)单克隆抗体长期毒性研究作为个案分析,探讨药物毒性研究中应激反应造成多器官损伤的组织病理学特征.方法:将食蟹猴随机分为4组,分别为溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组.静脉推注给予EGFR单抗,每周1次,连续26周,停药后8周的恢复期.中高剂量组因动物状态差处于濒死状态而提前至给药22周解剖,进入恢复期.本研究中10只动物在给药期间死亡,死亡动物和其余动物均进行解剖和组织病理学检查.通过免疫组织化学方法检查所有动物垂体的促肾上腺皮质激素(ACTH)的表达.结果:本实验中给药动物出现不同程度腹泻、稀便、皮肤发红、脱毛、脱屑、溃烂.死亡动物的免疫器官表现出明显萎缩,包括胸腺、脾脏、淋巴结中淋巴细胞数目减少.死亡的雌性动物子宫重量减低,组织病理学表现为子宫萎缩伴纤维组织增生.此外,中高剂量组死亡动物肾上腺表现为皮质束状带细胞肥大.中高剂量组动物垂体ACTH的表达明显高于溶媒对照组.结论:药物毒性研究中应激反应诱导的免疫器官的萎缩,可伴有肾上腺皮质束状带细胞肥大.采用权重法综合分析所有数据,并结合垂体促肾上腺皮质激素的检测,这对于辅助性鉴别诊断应激和直接免疫毒性具有一定的意义.
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T细胞依赖性抗体反应检测方法研究进展
T细胞依赖性抗体反应(TDAR)是检测免疫功能的主要试验技术.根据使用抗原及抗原特异性抗体检测方法的不同,TDAR方法包括绵羊红细胞(SRBC)作为抗原的空斑形成细胞(PFC)方法、SRBC作为抗原的ELISA方法和钥孔戚血蓝素(KLH)作为抗原的ELISA方法.KLH作为抗原比SRBC稳定、易标准化且容易获得,ELISA检测方法操作简便、样本可保存,便于整合到临床前毒理学研究中.本文综述了TDAR检测方法对免疫毒性的预测作用及其研究进展.
关键词： T细胞依赖性抗体反应 钥孔戚血蓝素 绵羊红细胞 免疫毒性 -
抗HER2人源化单克隆抗体的重复给药毒性研究
目的:通过对食蟹猴静脉重复给药抗HER2人源化单克隆抗体,进行其临床前安全性评价,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法:将食蟹猴随机分为4组,分别为溶媒对照组、低(15 mg·kg-1)、中(50 mg· kg-1)和高(150 mg·kg-1)剂量组,每组8只动物,雌雄各半.静脉注射给药,每周1次,连续8周,恢复期为4周,分别在检疫期、首次给药后、给药结束以及恢复期的不同时间点进行动物的临床症状、体温、体重、摄食量、血压、心电图、尿液学、血液学、血清生化以及组织病理等各项毒理学指标检测.结果:多次静脉注射给药,各组动物的临床症状、体重、摄食量、体温、心电图、血压、尿液分析和血液学检测均未发现与供试品相关的异常改变.血清生化结果显示中、高剂量组动物在给药期间以及给药结束后出现血清IgG水平上升以及白蛋白与球蛋白比下降的变化.与溶媒对照组相比较,中、高剂量组动物的血清肌酐及尿素氮(BUN)的极轻微升高.但各组动物与其自身检疫期的测定结果相比,无显著差异.组织病理学分析显示在不同剂量给药组动物发现脾脏和腹股沟淋巴结生发中心出现易染体巨噬细胞增多现象.结论:食蟹猴连续静脉注射抗HER2人源化抗体,总体上动物具有良好的剂量耐受性,但BUN轻微升高也提示进入临床试验时应密关注机体肾功能指标的变化,这些研究结果为国产人源化抗HER2单克隆抗体进入临床试验奠定了基础.
关键词： 抗HER2人源化单克隆抗体 食蟹猴 重复给药毒性 免疫毒性 -
新药免疫毒性评价研究进展
新药免疫系统毒性研究一直是国内外的研究热点.本文参照各国的指导原则,以及国内外免疫毒性研究的相关报道,对免疫毒性研究的技术要求、免疫毒性的评价流程、免疫毒性的评价实验、动物模型的选择、免疫毒性的组合策略及替代实验等进行综述,阐述免疫毒性的研究进展.
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免疫毒性基因表达谱芯片的应用
基因表达谱芯片是对一样本同时进行上千基因表达检测的技术.通过对不同种已知免疫毒性物质的表达谱变化研究,逐步建立了以发现已知或未知免疫毒性、预测外源物质暴露后生物系统的免疫毒性反应、对免疫毒性物质分类为研究目的免疫毒性研究方向.与此同时,全球数据库及基因组学研究的试验标准化、新技术如树突状细胞的体外培养等,对研究基因表达谱芯片在免疫毒性研究开拓了新方法和思路.本文将从以不同研究方向下的具体应用入手简述免疫毒性基因表达谱芯片的应用.
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疫苗的非临床安全性研究
通过查阅近年来与疫苗安全性评价研究相关的国内外文献、指导原则,结合已有的疫苗评价经验,对疫苗非临床安全性研究的必要性、主要关注点、评价项目和评价方法进行综述,为疫苗的安全性评价提供参考.安全性评价是疫苗非临床研究的重要组成部分,其主要关注点包括免疫原性、免疫毒性、系统毒性及局部刺激性等,应确定合适的实验动物种属、免疫剂量和频率等,进行包括重复给药毒性研究、急性毒性研究、过敏试验和生殖毒性试验等在内的全面评价.疫苗的非临床安全性研究可为临床研究提供重要的参考资料.应根据疫苗的具体特点和作用机制,应用适当的评价指标和检测方法,进行系统和深入的安全性研究.
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免疫毒性生物标志物研究进展
免疫毒性研究是药物安全性评价的一项重要内容,也是全面评价药物毒性的重要组成部分.使用生物标志物开展免疫毒性评价已成为国际研究的热点,受到越来越多的关注.近年来,为了能够准确预测外来免疫毒物对免疫系统的损害,国内外开展了大量的免疫毒性生物标志物研究,也出现了许多新的技术方法和手段.本文综述了传统的和新发现的免疫毒性生物标志物的研究现状,并就今后的发展提出自己的观点.
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DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗Balb/c小鼠重复给药毒性研究
目的:对DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗进行重复给药毒性研究,以支持其Ⅰ期临床研究方案的制定.方法:Balb/c小鼠肌肉注射DNA疫苗3次后,皮内接种痘苗1次加强免疫.检测疫苗对一般毒理学指标的影响、监测疫苗的免疫原性、免疫毒性.结果:DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗具有较强的免疫原性,可以诱导较强的T细胞免疫反应且可以维持较长时间.未见疫苗相关的一般毒性和免疫毒性.结论:DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗可以诱导较强的体液免疫和细胞免疫反应,对一般毒理学指标未见显著影响,未见明显免疫毒性.目前该疫苗正处在临床研究阶段.
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专题演讲-W3药物和环境毒物的免疫毒性与神经毒性
Toxicity to the immune system encompasses suppression or enhancement of the immune response. Suppression of the immune response can lead to decreased host resistance to infectious agents or tumor cells. Enhancing the immune response can exaggerate autoimmune diseases or hypersensitivity.
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药物免疫毒性评价技术要求的国内外进展
目的 阐述免疫毒性研究的近况.方法 依据近年来国内外的相关文献资料,对免疫毒性的概念、技术要求的国内外进展情况,以及欧洲、美国、日本等免疫毒性指导原则的主要内容和比较进行了综述.结果 与结论 ICH S8指导原则使免疫毒性评价和试验方法得到了国际间的协调统一,但已有的评价免疫抑制及Ⅳ型超敏反应的方法也还存在着许多不足.其评价策略和具体的技术方法仍需要在药物研究实践中不断完善.
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医用纤维蛋白胶亚急性毒性实验研究
按照GB/T16886.11医疗器械生物学评价第11部分全身毒性试验的方法,观察了医用纤维蛋白胶对大鼠的全身亚急性毒性反应,其目的是找出纤维蛋白胶毒副反应的靶器官,确定是否有潜在的毒性反应,研究发现纤维蛋白胶浸提液高低剂量连续大鼠腹腔注射给样14天,大鼠一般状况良好,体重增加.给供试品后高剂量雄性和低剂量雄、雌性大鼠的凝血时间与对照组比较明显延长.高、低剂量雌雄性大鼠脾脏系数与对照组比较有显著性差异.病理组织学检查不同剂量浸提液组大鼠脾肿大、充血及生发中心淋巴细胞增生.因此纤维蛋白胶毒性可能的靶器官主要是凝血系统和免疫系统的脾脏,提示可能有潜在的免疫毒性.
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浅谈动物源性医疗器械的产业发展和监管现状
目的 为动物源性医疗器械产业发展、法律法规建设和标准体系的完善提供参考.方法 介绍了动物源性医疗器械产业发展的现状和趋势；概述了相关法规要求和现行标准体系；重点阐述了相关法规和标准中对风险控制的通用技术要求；同时分析了动物源性医疗器械特殊的免疫毒性风险和免疫毒性评价中技术的瓶颈问题.结果与结论 动物源性医疗器械的产品种类、应用范围呈现不断增加趋势,为相关生产企业、研究人员、检测与监管人员提供综合信息具有重要的现实意义.
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TDAR在药物临床前毒理学研究中的应用
目的:TDAR试验被认为是检测药物潜在免疫毒性预测性较好的功能性试验,本文综述总结TDAR检测方法在药物临床前毒理学研究中应用的一般原则,以便同行参考.方法:通过综合分析、对比,总结国内外文献资料中关于TDAR的实验方法和评价,得出在药物临床前毒理学研究中应用的一般原则.结果:T细胞依赖性抗体反应(TDAR)是检测免疫功能的主要试验.TDAR通过人为引入外来抗原,反映药物或化学物质对免疫系统整体的影响,目前在药物免疫毒理学研究中逐渐得到广泛应用.结论:TDAR试验是检测药物潜在免疫毒性预测性较好的功能性试验,该试验可以用来在临床前的反复给药毒性试验或者临床试验中检测免疫功能的改变,可以对候选药物的免疫调节和免疫毒性特点进行早期预测.
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硫普罗宁注射液腘窝淋巴结试验研究
目的:用小鼠腘窝淋巴结试验(Popliteal lymph node assay,PLNA)以及检测淋巴细胞表面分子(CD4+/CD8+)来评价硫普罗宁注射液的免疫毒性.方法:将昆明种小鼠随机分为5组,每组12只,设阳性对照组(盐酸氯丙嗪20.83mg·kg-1 BW)、阴性对照组(氯化钠注射液)和硫普罗宁注射液(3.33、13.33、53.33mg·kg1BW)3个剂量组,采用小鼠腘窝淋巴结试验方法测定腘窝淋巴结重量及细胞指数,淋巴细胞亚群测定采用流式细胞技术法,观察不同剂量组与对照组的差别.结果:小鼠分别给予不同剂量的硫普罗宁注射液后,PLN(腘窝淋巴结)重量指数、细胞指数未见统计学意义的改变,但随用药剂量的增大而表现为增加的趋势.CD4+/CD8+淋巴细胞的比例无明显变化.结论:硫普罗宁注射液有引起小鼠淋巴结肿大、增殖细胞的趋势.
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关于新药免疫毒性研究中大鼠品系选择的探讨
新药研发过程中,药物诱导的免疫毒性是导致药物终被淘汰的重要原因之一,对药物的免疫毒性作出预测至关重要.大鼠是药物免疫毒性研究常用的实验动物,不同品系的大鼠对药物的免疫毒性敏感性存在着较大差异,文章从不同品系大鼠机体1型辅助T淋巴细胞/2型辅助T淋巴细胞分布格局的极化差异入手,介绍了新药免疫毒性研究中对大鼠品系选择的依据.
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有机磷与拟除虫菊酯类混配农药对小鼠自然杀伤细胞的免疫毒性
目的 研究有机磷与拟除虫菊酯类混配农药后对小鼠自然杀伤(NK)细胞的免疫毒性.方法 将140只健康成年SPF级BALB/c小鼠按体重随机分为空白对照(生理盐水)组、溶剂对照(玉米油)组和毒死蜱(0.01 mg/kg)染毒组、马拉硫磷(0.3 mg/kg)染毒组、氯氰菊酯(0.02 mg/kg)染毒组、氯氟氰菊酯(0.02 mg/kg)染毒组及联合作用(0.01 mg/kg毒死蜱+0.3mg/kg马拉硫磷+0.02 mg/kg氯氰菊酯+0.02 mg/kg氯氟氰菊酯)组,每组20只,雌雄各半.采用灌胃方式进行染毒,染毒容量为0.01 ml/g,每日1次,连续染毒30 d.测定小鼠脾脏NK细胞活性、小鼠全血NK细胞数,血清白介素-2(IL-2)、白介素-15(IL-15)、肿瘤坏死因子(TNF)及前列腺素2(PGE2)水平.结果 溶剂对照组、氯氰菊酯组和氯氟氰菊酯组雄性小鼠全血NK细胞数低于联合作用组;溶剂对照组、毒死蜱组、马拉硫磷组、氯氰菊酯组雄性小鼠NK细胞活性高于联合作用组,差异有统计学意义(P＜0.05).溶剂对照组、毒死蜱组、马拉硫磷组、氯氰菊酯组、氯氟氰菊酯组雌性小鼠全血NK细胞数高于联合作用组;溶剂对照组雌性小鼠NK细胞活性低于联合作用组,差异有统计学意义(P＜0.05).溶剂对照组、毒死蜱组、马拉硫磷组、氯氰菊酯组、氯氟氰菊酯组雄性小鼠IL-2和TNF水平均高于联合作用组,雌性小鼠IL-2水平均低于联合作用组,差异有统计学意义(P＜0.05);各染毒组间小鼠血清IL-15和PGE2水平差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 有机磷与拟除虫菊酯类混配农药对小鼠自然杀伤细胞具有免疫毒性,并与IL-2水平有关.
