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免疫微环境与肿瘤关系的研究进展
近年研究表明,肿瘤组织中的免疫成分,如各类免疫细胞及其他间质细胞与肿瘤细胞产生的生长因子、细胞因子、促进血管生成因子等协同作用,促进了肿瘤的发生发展.文章就肿瘤免疫微环境和肿瘤发生发展的研究进展作一综述.
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肿瘤相关巨噬细胞与头颈部恶性肿瘤免疫微环境研究
肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境中免疫抑制细胞中重要的一员,可以分泌多种生长因子、细胞因子、免疫抑制介质和蛋白水解酶以促进肿瘤的发生、进展和转移.本文就近年来TAMs在头颈部恶性肿瘤免疫微环境中的研究进展做一综述.
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眼前房免疫学特征与角膜移植免疫的研究进展
虹膜、睫状体、角膜内皮细胞和房水的免疫反应特点共同构成眼前房的免疫微环境,既与全身免疫系统有着密切联系,又具有相对的独立性.角膜移植术后不同时期,前房免疫环境发生一系列变化,在角膜植片免疫排斥反应中扮演着重要的角色.本文就眼前房的免疫学特征及其与角膜移植免疫的关系进行综述.
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中药对SiHa-CTL-Treg共培养体系中CTL细胞CTLA-4、PD-1蛋白的影响
目的 通过检测细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡配体-1(PD-1)的蛋白表达情况,了解清毒栓是否可以抑制调节型T细胞(Treg)的功能来改变局部免疫微环境而达到抑制肿瘤.方法 免疫磁珠分选Treg、细胞毒T淋巴细胞(CTL);Western-Blot法检测CTLA-4、PD-1蛋白表达.结果 CTL与Treg共培养组,CTLA-4、PD-1的蛋白表达量明显增加,β-榄香烯及清毒栓干预后CTLA-4、PD-1的蛋白表达量显著降低,且清毒栓组蛋白表达量降低的更加明显.结论 β-榄香烯、清毒栓都可以抑制Treg对CTL中CTLA-4、PD-1蛋白的上调作用.
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中药对肝癌免疫微环境影响的研究进展
肝细胞癌(HCC)作为目前较难治愈的恶性肿瘤之一,其作用机制复杂.目前常规的化疗药物效果不明显且有不良反应,手术切除风险大且预后差,患者中位生存期短,因此亟待寻找新的治疗方法.HCC的疾病进展过程与免疫微环境及机体的免疫应答有密切关系.中药作为我国传统的治疗方法,能够通过多种不同类型的细胞及多种信号通路重塑肿瘤免疫微环境、增强免疫应答、克服免疫逃逸等发挥抗HCC的作用,起到有效的防治HCC的作用.
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免疫调节细胞FoxP3+Treg及免疫蛋白PD-L1在宫颈病变微环境中的表达
目的 检测免疫抑制细胞FoxP3+ Treg和免疫蛋白PD-L1在宫颈微环境中的表达情况.方法 采用免疫组织化学法检测FoxP3和PD-L1在20例正常宫颈组织及45例不同程度宫颈病变组织中的表达情况.结果 宫颈病变组织中的FoxP3+ Treg(H=43.211,P=0.000)和PD-L1蛋白(t=213.00,P=0.001)表达均明显高于正常组织;随着病理级别升高,FoxP3+ Treg的侵袭性(H=28.307,P=0.000)和PD-L1蛋白在异常分化细胞中的表达增加(t=239.000,P=0.028);FoxP3+ Treg与异常分化细胞中PD-L1的表达呈显著正相关(rs=0.364,P=0.003).结论 在宫颈癌进展的不同病理阶段,局部微环境中FoxP3+Treg数目随官颈细胞恶性转化的进程而增多,异常分化细胞中PD-L1的表达增强.
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肿瘤浸润淋巴细胞与非小细胞肺癌预后关系的Meta分析
目的 对肿瘤浸润淋巴细胞在非小细胞肺癌中的表达情况进行系统回顾和Meta分析,探讨其在非小细胞肺癌中的预后价值.方法 计算机检索PubMed、EMBASE和Cochrane Library databases、NIH英文数据库以及中国生物医学文献统计库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)等中文数据库,并检索所获得文献的参考文献、综述及重要会议资料,纳入CD3+、CD4+、CD8+和FoxP3+细胞在非小细胞肺癌中预后价值的研究.采用RevMan 5.1软件进行Meta分析.结果 共纳入8个研究,对1 197例非小细胞肺癌患者数据的Meta分析结果显示:CD3+和CD8+细胞的高表达与总生存期(OS)延长有关(OR=0.52,95％ CI=0.40～0.68,P＜0.0001;OR =0.52,95％CI =0.34～0.79,P=0.002),且CD8+高表达与无病生存期(DFS)延长显著相关(OR=0.68,95％ CI=0.51～0.91,P=0.01).CD4+细胞表达水平与OS、DFS均无相关(P=0.14,P=0.73).FoxP3+细胞高表达不利于DFS的延长(OR=1.78,95％ CI=1.36～2.31; P＜0.0001).结论 CD3+、CD8+及FoxP3+细胞在微环境中的表达水平是非小细胞肺癌预后的相关因素,CD3+高表达与OS的延长相关,CD8+高表达与DFS和OS的延长均相关,而FoxP3+高表达不利于DFS的延长,CD4+细胞与生存及复发的关系还有待进一步确认.
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不同来源外泌体对肝癌生长及转移的影响研究
目的 在肝癌原位移植瘤小鼠模型上系统评估不同来源的外泌体对肝癌生长、转移及免疫微环境的影响,为肝癌临床免疫治疗提供新的思路.方法 采用超速离心法分别获取小鼠肝癌细胞Hepa1-6及肝癌原位移植瘤小鼠(接种原位瘤后3周)血清来源的外泌体,并通过透射电子显微镜鉴定外泌体的形态.将9只接种原位瘤1周后的C57BL/6小鼠随机分为3组(每组3只),分别尾静脉注射120μl PBS(对照组)、Hepa1-6细胞来源的外泌体(1μg/μl)(TEXcel组)、肝癌原位移植瘤小鼠血清来源的外泌体(1μg/μl)(TEXserum组),每周注射1次,连续注射3周.末次注射后第4天处死小鼠,剖取肝癌组织和肺组织,测量肝癌组织的体积;蛋白质印迹法(Western Blot)检测肝癌组织中程序性细胞死亡蛋白-1配体(PD-L1)的表达;免疫组化染色检测肝癌组织中CD3+、FoxP3+T淋巴细胞的浸润情况;苏木素-伊红染色检测肝癌肺转移情况.结果 Hepal-6细胞来源的外泌体和肝癌原位移植瘤小鼠血清来源的外泌体直径均在100 nm左右,呈均一的囊泡状,且具有完整的膜结构.与对照组相比,Hepa1-6细胞来源的外泌体对肝癌生长及肺转移具有一定的抑制作用;而TEXserum组与对照组无明显区别.Western Blot检测结果显示,与对照组相比,TEXcel组和TEXserum组肝癌组织中的PD-L1蛋白表达均明显上调.免疫组化染色结果显示,与对照组相比,TEXcel组和TEXserum组肝癌组织中FoxP3+标记的调节性T细胞(Treg)浸润数无明显变化,差异均无统计学意义(均P>0.05);但CD3+标记的T淋巴细胞浸润数明显减少,差异均具有统计学意义(均P<0.05).结论 Hepa1-6细胞来源的外泌体对肝癌生长和肺转移具有一定的抑制作用,但对肝癌免疫微环境无明显调控作用;而肝癌原位移植瘤小鼠血清来源的外泌体能促进肝癌生长、肺转移及免疫抑制微环境.Hepa1-6细胞来源的外泌体有望用于肝癌的免疫治疗研究.
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EBV相关性胃癌罕见p53基因突变的可能机制与意义
2014年癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)首次将胃癌从分子水平分为四型,其中EB病毒(Epstein-Barr vi?rus,EBV)感染型即EBV相关性胃癌(EBV-associated gastric cancer,EBVaGC)患者,可能是免疫治疗的适宜群体.在包括胃癌在内的大部分肿瘤中p53基因突变率高,但在EBVaGC中p53基因突变率却远低于EBV阴性胃癌(EBV-negative gastric cancer,EBVnGC).可能机制为:EBV感染是EBVaGC形成的早期事件;野生型p53蛋白与病毒即刻早期蛋白BZLF1(Z)相互作用,维持EBV潜伏感染状态和早期复制;病毒复制后期,野生型p53蛋白可在病毒产物的作用下通过泛素化等途径被降解,以上或可表明p53基因野生型对EBVaGC形成的重要性.而EBV感染诱导炎症反应,肿瘤组织中大量淋巴细胞浸润,基因组高突变率及PD-L1扩增的特征使其可能成为免疫治疗的适宜群体,也说明免疫微环境在肿瘤发生发展中的重要作用.而在EBVnGC中,多种因素导致p53基因突变率较高,使其失去正常的抑癌功能而导致肿瘤发生.本文就EBVaGC中罕见p53基因突变这一现象的可能机制进行综述.
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高危型人乳头瘤病毒持续感染宫颈局部免疫状态的研究
目的：探讨高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染过程中宫颈局部Th1、Th2、Th17相关细胞因子的变化及其与宫颈病变程度之间的关系。方法选取2015年11月—2016年1月我院阴道镜门诊有HR-HPV感染史的已婚妇女70例，按照感染情况及病理结果分为4组：转阴组（16例），无宫颈病变组（NSIL组，18例），低级别上皮内病变组（LSIL组，18例），高级别上皮内病变组（HSIL组，18例）。其中NSIL组、LSIL组、HSIL组合并称为持续感染组，LSIL组、HSIL组合并称为病变组。用流式BD-CBA法检测各组阴道灌洗液中白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）、γ干扰素（IFN-γ）及IL-17A的水平。根据病变程度、是否存在持续感染、持续感染状态下有无病变情况比较各组细胞因子的变化，同时分析Th2/Th1、Th2/Th17变化。结果随着病变程度的加重，IL-6的水平逐渐升高（P＜0.05），LSIL组、HSIL组IL-2水平低于转阴组和NSIL组（P＜0.05），其他细胞因子水平差异无统计学意义（P>0.05）。持续感染组与转阴组比较，病变组与NSIL组比较，均发现IL-6升高，IL-2降低。病变程度越严重，Th2/Th1、Th2/Th17越高。结论宫颈HR-HPV持续感染及宫颈上皮内病变的发生与宫颈局部免疫微环境密切相关。
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宿主T淋巴细胞对以脱落乳牙干细胞为基础的骨组织再生能力影响研究
目的 研究宿主T淋巴细胞对以脱落乳牙干细胞(stem cells from exfoliated deciduous teeth,SHED)为基础的骨组织再生能力的影响以及可能的机制,为揭示宿主免疫微环境在组织再生过程中的作用及机制奠定基础.方法 原代分离培养人SHED和小鼠脾脏来源CD4+T淋巴细胞.将SHED与羟基磷灰石支架材料(HA/TCP)复合后种植于裸鼠背部皮下.实验组术前2d,经尾静脉系统性回输小鼠CD4+T细胞,以回输PBS的裸鼠作为对照组.分别于术后2、5、14d收取标本,对SHED细胞种植复合物中促炎症细胞因子水平进行检测;术后8周收取标本,制备组织学切片进行HE染色观察.采用SPSS20.0软件对两组的检测数据进行统计学分析.结果 原代SHED细胞形态呈梭形,表达间充质干细胞表面标记物CD73、CD90、CD105、CD146,体外诱导培养具有成骨、成脂向分化潜能.免疫磁珠分选CD4+T淋巴细胞纯度达95.7％.与对照组相比,实验组细胞种植复合物中促炎症细胞因子干扰素-γ(interferon-y,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α.(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素-17(interleukin-17,IL-17)表达水平显著升高(均P＜0.05),其中IFN-γ变化较为明显,在术后5d表达水平达峰值.细胞种植复合物种植术后8周,实验组SHED种植复合物新生骨组织面积显著降低(P＜0.05).结论 宿主T淋巴细胞明显抑制以SHED为基础的骨组织再生,且与促炎症细胞因子的分泌水平有关,其中IFN-γ可能在宿主T淋巴细胞抑制骨组织再生中发挥重要作用.
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免疫微环境调节性T细胞浸润对口腔鳞状细胞癌临床病理的影响
目的 观察免疫微环境调节性 T 细胞浸润程度对老年口腔鳞状细胞癌患者临床基线指标、病理学指标及预后指标的影响.方法 选择2014 年5 月~2016 年2 月间收治的128 例老年口腔鳞状细胞癌患者为研究对象, 采用免疫组化法测定其口腔癌组织中心、癌旁组织及正常组织的调节性 T 细胞的分布数目, 分析调节性T细胞浸润对患者临床基线指标(年龄、性别)、病理学指标(肿瘤分化等级、术后TNM分期、淋巴结转移)及预后指标(1 年生存期)的影响.结果 调节性T细胞大量分布于患者癌组织中心及癌旁组织, 且显著高于正常口腔组织(P ＜0. 05); 癌组织中心、癌旁组织的调节性 T 细胞浸润程度和浸润分数在不同病理TNM分期(T1-2和T3-4)、不同病理分级(1、 2 级和3、 4 级)、是否淋巴结转移(有和无)、 1 年生存期(生存和死亡)比较差异有统计学意义(P＜0. 05).结论 免疫微环境调节性T细胞大量分布于老年口腔鳞状细胞癌患者癌组织中心及癌旁组织, 参与患者的免疫功能调节, 且其浸润程度与病理学指标及预后指标有相关性, 可作为口腔鳞状细胞癌患者病理学鉴定及预后判断的敏感指标之一.
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宫颈局部细胞因子在宫颈持续HR-HPV感染中的表达及意义
目的 探讨促炎因子:白介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α);趋化因子:IL-8;Th1:IL-2、IL-12、干扰素(IFN)-γ;Th2:IL-10、IL-4在宫颈持续HPV感染免疫微环境中的表达及意义.方法 用蛋白芯片技术检测20例HPV一过性感染者、63例HPV持续感染者22例慢性宫颈炎、19列子宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、22例子宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL),阴道灌洗液中IL-2、IL-12、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-4、TNF-α、IFN-γ的表达.结果 TNF-α及IL-1β在一过性感染组中的表达低于HPV持续组(P＜0.001、P=0.035),且TNF-α在慢性炎症组、LSIL及HSIL组中的表达均高于一过性感染组(P＜0.05);IL-10在一过性感染组中的表达高于慢性炎症组及LSIL(P=0.007、P=0.013),而在LISL中的表达低于HSIL(P=0.027);IL-8在LSIL中的表达低于HSIL (P=0.039);IL-2、IL-12及IFN-γ在各组间表达无统计学意义.结论 促炎因子IL-1β、TNF-α及趋化因子IL-8在HPV持续感染或宫颈病变过程中表达增加,为HPV持续性感染及宫颈病变的发生发展提供有利的免疫微环境;IL-4可调节宫颈局部促炎及抗炎反应的平衡;IL-10可能在HPV感染及宫颈病变中不同阶段起着不同的作用.
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中药与肿瘤免疫微环境
肿瘤的生长、转移和肿瘤微环境密不可分.中药通过对微环境中各类免疫细胞的调节,能改善肿瘤免疫微环境,增强抗肿瘤作用,如加强T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞等细胞的免疫监视作用,降低调节性T细胞、肿瘤相关树突细胞等细胞的免疫抑制细胞作用,从而开发出更为有效的免疫调节剂,为肿瘤的治疗提供新途径.
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健脾益气法对原发性肝癌免疫微环境影响的研究
近年来,学者提出了肿瘤微环境这一概念,其中的免疫微环境作为肿瘤微环境有机整体的重要组成部分,其所起的作用也越发受到重视.肝癌的发生与免疫系统密切相关,而健脾益气药可以在多个层面上对免疫系统发挥调节作用.以中医健脾法为根本大法,配合肝癌肿瘤抗原特异性免疫生物治疗,适当结合放化疗,可能成为肝癌治疗的有效、积极的方法.
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炎症小体活化对脊髓损伤局部免疫微环境的影响
炎症小体是一种高分子量的多蛋白复合物,能够诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡.脊髓损伤后,损伤局部微环境会出现多种功能不同的免疫细胞.自然条件下损伤脊髓局部微环境中的免疫细胞亚群是"阴阳"失衡的,破坏性的亚群和细胞因子占主导地位,是造成脊髓损伤病理损伤的重要机制.在中枢神经系统的损伤过程中,炎症小体发挥极为核心的作用.虽然,炎症小体的活化及其导致的IL-1β和IL-18在脊髓损伤部位均有表达,但迄今未见它们对脊髓损伤局部免疫微环境影响的报道.根据目前的研究进展,我们认为炎症小体的活化可以影响脊髓损伤局部免疫微环境,这是一个有趣的课题,但相关的研究确鲜有报道.本综述主要对四种与中枢神经系统损伤相关的炎症小体在结构、功能等方面进行阐述,对炎症小体活化与脊髓损伤免疫微环境的关系进行探讨.
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Treg／Th17平衡与复发性流产
成功妊娠是同种异体移植物及免疫学原理的唯一例外。正常胚胎不但不被母体排斥而且允许其在子宫内生长直至分娩，这有赖于独特的母－胎界面免疫微环境的平衡。目前免疫学研究的新进展已扩大到免疫反应如何调节。近几年，随着辅助性T细胞家族的新成员Th17细胞与介导免疫耐受的调节性T细胞（ regulatory T cell，Treg）平衡的相关研究备受关注，有越来越多的证据表明，Treg和Th17细胞分别作为调节性和效应性细胞，参与了妊娠的建立与维持。二者之间的免疫失衡可能导致妊娠失败和其他妊娠疾病。在妊娠早期主要表现为复发性流产（Recurrent spontant abortion，RSA）。 RSA通常被定义为连续发生3次或3次以上在妊娠20周前的自发流产，占生育夫妇的1％～2％。一般来说，超过半数的RSA患者存在自身免疫或免疫异常。本综述将讨论近关于Treg／Th17细胞平衡在RSA患者的研究。
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免疫细胞迁移的研究进展
细胞免疫学中一个有趣的现象是免疫细胞的迁移.各种免疫细胞从生到死的各种行为活动,几乎毫无例外伴随着迁移这一基本属性.换而言之,免疫是动态的.动态的本质是时空的变化.本文以不同的免疫微环境为"经",以各种免疫细胞的分类为"纬",从现象(观察)— 机制(基础研究)— 应用(转化)等不同的层面,尝试简要总结近五年来,免疫细胞迁移相关的主要研究进展.
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Foxp3+ Treg及免疫抑制因子PD-L1在宫颈病变微环境中的表达
对比Foxp3+ Treg与免疫抑制因子PD-L1在正常和不同病变状态下的宫颈微环境中的表达情况.采用亲和免疫组织化学技术SP法分别检测子宫颈癌(cervical cancer,CC)组织64例,宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)组织50例和正常宫颈组织50例,对比宫颈组织中Foxp3+ Treg和PD-L1的表达结果.宫颈病变组织中的Foxp3+Treg和PD-L1蛋白表达均明显高于正常组织(P＜0.05);随着病理级别升高,Foxp3+ Treg的侵袭性和PD-L1蛋白在异常分化细胞中的表达增强(P＜0.05);Foxp3+Treg与异常分化细胞中PD-L1的表达呈显著正相关(r=0.359,P=0.002).在CC不断进展后,从不同组织病理阶段上看,宫颈细胞发生持续恶性转化的同时宫颈局部微环境也发生改变,即其中的Foxp3+ Treg数量在不断增多,且异常分化细胞中PD-L1的表达也逐渐增强.
关键词： CC 免疫微环境 Foxp3+ Treg PD-L1 免疫组织化学法 -
EB病毒相关的胃淋巴上皮样癌的机制研究和治疗进展
Epstein-Barr病毒(EBV)相关的胃淋巴上皮样癌(LELGC)是一种罕见的胃癌类型,其在2010年版世界卫生组织(WHO)的胃癌分型中属于髓样癌,预后较差,免疫组织化学为EBV编码的小RNA(EBER)阳性.EBV感染后,其相关基因的激活和表达打破了病毒与宿主间的平衡,并且存在抑癌基因及错配修复蛋白基因的高甲基化,这一系列免疫原性的增强使得免疫微环境趋向于促瘤方向发展.相较于传统治疗,免疫治疗为中、晚期LELGC的治疗提供了更为新颖有效的策略.
