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“补肾生髓成肝”治疗肝脏病的基础及临床应用
通过论述“补肾生髓成肝”新的治疗法则的概念、理论基础、理论体系和科学内涵，简述了“补肾生髓成肝”治疗肝脏病的基础研究及临床应用进展，为临床治疗肝脏病提供理论参考。
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地五养肝胶囊对肝纤维化大鼠肝脏Hedgehog通路的调节作用
目的:探讨地五养肝胶囊(DWYG)对肝纤维化大鼠肝脏Hedgehog(Hh)信号通路的影响.方法:Wistar大鼠随机分为空白对照组、肝纤维化模型组和DWYG干预组,四氯化碳(CCl4)诱导肝纤维化模型.应用HE和Masson染色检测不同处理组大鼠肝组织损伤和纤维化程度;应用Western Blot和Real-time qRT-PCR分别检测不同处理组大鼠肝组织Hh信号通路的蛋白和基因表达水平.结果:与空白对照组相比,肝纤维化模型组大鼠出现明显肝组织损伤和纤维化改变,且纤维化肝组织中Shh、Gli1、Smo和Ptc的蛋白和基因表达水平显著上调(P＜0.05);而与肝纤维化模型组相比,DWYG干预可显著减轻肝组织损伤和纤维化程度,同时显著下调纤维化肝组织中Shh、Gli1、Smo和Ptc的蛋白和基因表达水平(P＜0.05).结论:DWYG抗纤维化效应与其抑制纤维化大鼠肝组织中过度活化的Hh信号通路相关.
关键词： 地五养肝胶囊 Hedgehog信号通路 肝纤维化 补肾生髓成肝 -
论"肝主生发"
将"肝主生发"定义为:肝脏具有独特的再生修复能力,其再生修复能力在直接或间接受全身脏腑组织调控的同时,又直接或间接影响全身脏腑组织的再生修复.系统论述了"肝主生发"的理论渊源、解剖基础、科学内涵("髓生肝"的生理机制、"髓失生肝"的病理机制、"补肾生髓成肝"的治疗法则)以及进一步的研究方向.
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论“补肾生髓成肝”治疗法则
系统地论述了“补肾生髓成肝”新的治疗法则的概念,继承“生机学说”、创新“肝主生发”的理论基础,“髓生肝”的生理机制、“髓失生肝”的病因病机及其治疗法则的理论体系和科学内涵.探讨了“补肾生髓成肝”早期干预、全程监控、动态个体化治疗的临床运用时机,以“形质毁坏”(组织损伤)、“形质衰败”(功能衰竭)、甚或整体“形体衰败”为基础的客观量化标准,“中间指标”结合“结局指标”的临床疗效考核标准.并简要介绍了“补肾生髓成肝”调控肝再生防治肝病的研究进展,推动中医药理论的突破与创新.
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基于网络药理学探讨左归丸“补肾生髓成肝”的疗效机制
目的:利用网络药理学方法探讨左归丸“补肾生髓成肝”的疗效机制.方法:采用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)和中药分子机制生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)筛选左归丸的药效活性成分和潜在作用靶点,利用生物学信息注释数据库(DAVID)和KEGG通路数据库(KEGG PATHWAY Database)分析靶点基因功能分类及其涉及的信号通路.利用蛋白质相互作用数据库(STRING Database)构建靶点基因编码蛋白质的相互作用网络模型.结果:通过TCMSP和BATMAN-TCM筛选左归丸药效活性成分65个、潜在靶点基因351个,靶点基因功能包括药物反应、乙醇应答、凋亡过程及正负调控、细胞增殖及正负调控、衰老、信号转导、基因转录调控等生物学过程,涉及癌症相关通路、乙型肝炎、前列腺癌、HIF-1信号通路、TNF信号通路等32条信号通路,根据蛋白质相互作用关系确定45个左归丸药效活性成分关键靶点.结论:左归丸“补肾生髓成肝”的疗效机制可能是其药效活性成分通过靶基因-信号通路网络调节药物、乙醇及病毒因素等引起的肝组织应答,动态调节肝组织细胞增殖/凋亡,多层次、多途径实现减轻组织损伤、优化肝脏再生修复.
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地五养肝胶囊对肝肾精虚大鼠肝再生的影响
目的:研究地五养肝胶囊对肝肾精虚/MSG-肝再生-大鼠肝再生的影响.方法:复制肝肾精虚/MSG-肝再生-大鼠模型(简称“模型组”)和正常大鼠肝大部分切除再生模型(简称“PHx组”).将实验大鼠分4组:模型组、PHx组、对照组和治疗组,每组32只.治疗组大鼠以地五养肝胶囊灌胃,除PHx组外另两组大鼠以等体积生理盐水灌胃.在术后1、3、7、10天时分别观察大鼠的肝再生度、肝再生指数(％)和肝细胞分裂指数MI.结果:模型组大鼠术后第1天肝再生度、肝再生指数、MI分别为(0.34±0.1O)、(1.88±0.14)、(1.05±0.12)均显著高于PHx组(0.22±0.08)、(1.46±0.13)、(0.86±0.16)和对照组(0.21±0.05)、(1.47±0.18)、(0.87±0.16),P均＜0.05;模型组大鼠术后第3、7和10天肝再生度、肝再生指数、MI分别为(0.42±0.08、0.57±0.12、0.70±0.08),(2.07±0.04、2.41±0.06、2.84±0.10)和(1.04±0.18、0.41±0.16、0.15±0.03),均显著低于PHx组(0.53±0.10、0.73±0.09、0.88±0.06),(2.31±0.29、3.02±0.30、3.49±0.05),(1.85±0.19、0.62±0.03、0.29±0.04)和对照组(0.54 ±0.09、0.71±0.11、0.90±0.10),(2.33±0.42、3.07±0.13、3.46±0.05),(1.81±0.04、0.67±0.18、0.28±0.05),P均＜0.05.治疗组大鼠术后第1天肝再生度、肝再生指数、MI分别为(0.13±0.07)、(1.52±0.11)、(0.77±0.14)均显著低于模型组大鼠(0.34±0.10)、(1.88±0.14)、(1.05±0.12),P均＜0.05；治疗组大鼠术后3、7、10天肝再生度、肝再生指数、MI分别为(0.50±0.05、0.74±0.06、0.86±0.03),(2.19±0.11、2.84±0.12、3.27±0.06),(1.89±0.13、0.57±0.20、0.28±0.04)均显著高于模型组(0.42±0.08、0.57±0.12、0.70±0.08),(2.07±0.04、2.41±0.06、2.84±0.10),(1.04±0.18、0.41±0.16、0.15±0.03),P均＜0.05.结论:地五养肝胶囊可一定程度地纠正肝肾精虚/MSG-肝再生-大鼠的肝再生紊乱,早期可抑制肝再生的异常亢进,中晚期可一定程度地改善被抑制的肝再生,使损伤的肝组织得以再生修复.通过下丘脑-垂体-肝轴影响肝再生过程可能是其作用机制之一.
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基于真实世界研究"补肾生髓成肝"治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床疗效
目的:基于真实世界临床数据,探讨基于补肾生髓成肝的中西医结合治疗方案(简称:补肾生髓成肝治疗方案)治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床疗效.方法:回顾性收集2012年7月至2018年3月在湖北省中医院住院治疗的乙型肝炎相关性肝衰竭患者的临床资料417例.根据患者的治疗方案分为西药治疗组(74例)、中西医结合治疗组(150例)和补肾生髓成肝治疗组(193例),观察3组患者治疗8周后患者死亡率及临床生化指标(ALT、TBil、Alb、PTA)改善情况.结果:治疗8周后补肾生髓成肝治疗组的死亡率(12.95％)显著低于西药治疗组(48.65％)和中西医结合治疗组(30.67％),组间比较差异有统计学意义(P<0.05);补肾生髓成肝治疗组在降低总胆红素(TBil)及升高血清白蛋白(Alb)方面与西药治疗组和中西医结合治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05).3组患者ALT均较治疗前显著下降,凝血酶原活动度(PTA)较治疗前升高,但组间比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论:基于补肾生髓成肝的中西医结合治疗方案治疗乙型肝炎相关性肝衰竭能更好地促进黄疸消退及升高血清白蛋白,降低患者的死亡率.
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“补肾生髓成肝”法联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的临床研究
目的：采用随机对照试验（RCT）方法，对比观察“补肾生髓成肝”法联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（ CHB）的临床疗效。方法：将80例HBeAg阳性CHB患者，随机分为治疗组和对照组，每组各40例。治疗组患者采用“补肾生髓成肝”法联合派罗欣治疗，对照组患者只采用派罗欣。治疗后第1、4、8、12、24、48、72周时检测患者外周血白细胞计数、丙氨酸氨基转移酶（ ALT）、血清总胆红素（ TBil）、 HBV DNA、HBsAg、 HBeAg、 HBeAb等指标。结果：治疗组患者外周血白细胞计数在治疗后第8周为（3.74±0.49）×109/L、12周为（4.06±0.17）×109/L、24周为（4.20±0.63）×109/L，分别显著高于同期对照组的（3.49±0.58）×109/L、（3.02±0.49）×109/L、（2.29±0.28）×109/L；治疗组患者ALT水平在第8周为（259.70±9.49） U/L、第12周为（125.0±9.10） U/L、第24周为（92.0±10.60） U/L，分别显著低于同期对照组的（312.40±10.58） U/L、（335.0±8.50） U/L、（232.0±9.00） U/L；治疗组患者TBil在第12周为（14.0±4.00）μmol/L、第24周为（9.20±3.60）μmol/L，分别显著低于对照组的（28.2±9.60）μmol/L、（32.0±9.50）μmol/L；治疗组患者第72周HBV DNA阴转率为75％、 HBeAg/HBeAb转换率为50％，显著高于对照组的51.3％、38.5％；治疗第48周后， HBsAg＜1000 IU/ml的患者，治疗组有26例，对照组为15例。以上结果经统计学处理，差异有显著性意义（ P＜0.05）。结论：采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的“补肾健脾”方联合Peg-IFNα-2a治疗CHB，可以获得“减毒”（减少骨髓抑制，降低肝损伤）“增效”（提高病毒学应答）的生物学效应，增加患者的受益。
关键词： 补肾生髓成肝 聚乙二醇干扰素α-2a 肝炎 乙型 慢性 -
“补肾生髓成肝”对乙型肝炎病毒前C区基因突变的影响
目的:研究“补肾生髓成肝”治疗法则指导治疗慢性乙型肝炎(CHB)对乙型肝炎病毒(HBV)前C区基因突变的影响.方法:采用基因芯片技术定量检测经体现“补肾生髓成肝”指导治疗法则的“地五养肝方”、“抗毒软坚方”序贯或合方辨证加减及拉米夫定(LAM)治疗后HBV前C区基因变异.结果:治疗组的HBV前C区1762、1764、1896、1899位点变异率(2.56％、3.85％、5.13％、6.41％)明显低于LAM对照组(6.06％,9.09％,12.12％、13.64％),差异有显著性意义(P＜0.05).治疗组HBV前C区1762、1764、1896、1899位点变异株信号强度(893.54±332.79、821.34±662.32、1134.67±919.98、643.43±234.99)显著低于LAM对照组(1671.13±321.89、1267.45±451.53、2869.55±461.16、1211.12±138.67),差异有显著性意义(P＜0.05).结论:采用体现“补肾生髓成肝”法则的“地五养肝方”、“抗毒软坚方”辨证加减治疗CHB相对于采用LAM治疗CHB对HBV前C区基因突变影响较小,可在一定程度上降低因HBV基因突变导致的临床风险.
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基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案的构建与应用
目的:构建肝癌三级预防的新方案,提高中医/中西医结合防治肝癌的能力和水平.方法:根据干预肝癌微环境防治肝癌的新策略和“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境防治肝癌的研究成果,在现有肝癌三级预防方案的基础上,构建从直接干预肝癌细胞和改善肝再生微环境两方面共同发挥作用的肝癌三级预防方案.结果:采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊、左归丸(左归饮)、姜黄胶囊及其相关制剂(饮片水煎剂、颗粒剂等),通过调控“正常肝再生修复与异常肝再生紊乱失衡”而改善肝再生微环境,与现有主要直接针对肝癌细胞的肝癌三级预防方案分级配合应用而构建的肝癌三级预防新方案能更全面更有效地防止肝癌的发生发展,已获得初步的循证医学证据和明确的部分疗效机制.结论:基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案可针对肝癌细胞及其微环境同时发挥作用,体现先进的防治理念,随着研究的不断深入,方案的不断完善,应用前景将越来越好.
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“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境、防治肝癌的作用及机制
肝再生微环境影响肝癌的发生发展是近些年来的新认识,改善肝再生微环境是防治肝癌的新策略.“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境,防治肝癌的发生发展,已具有较高级别的循证医学证据,通过下丘脑-垂体-肝轴、神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络、骨髓干细胞转化为肝脏细胞等途径,改善肝再生微环境可能是“补肾生髓成肝”防治肝癌的疗效机制.
