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巨噬细胞极化及其在动脉粥样硬化发生发展中的作用
动脉粥样硬化（As）是心脑血管疾病的重要病理基础，其发病机制一直是血管生物学研究领域的热点问题。炎症是As发生、发展过程中的主要因素，而与炎症发生关系紧切的细胞是单核-巨噬细胞。近几年随着对 As炎症机制研究的不断深入，巨噬细胞极化分型引起了研究者们的关注。在不同环境影响下，巨噬细胞可分为 M1型和 M2型，一般认为 M1型（经典活化型）为促炎亚型，分泌促炎因子，因此促进 As 的进展；而 M2型（替代活化型）为抑炎亚型，可以抑制促炎因子的产生，其有可能延缓As发展进程。该文就巨噬细胞的极化分型，以及在 As的形成和发展过程中的影响等予以综述，并展望中药在防治As中的机制。
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卫矛粗提物对M1型巨噬细胞的抑制作用及其机制研究
目的:探讨卫矛粗提物对M1型巨噬细胞的作用及其作用机制.方法:采用Griess法、免疫酶联吸附试验(ELISA)、实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)、流式细胞术和免疫印迹(Western Blot)法考察卫矛粗提物对脂多糖(LPS)建立的M1亚型巨噬细胞模型的作用及机制.结果:1μg/mL的LPS诱导巨噬细胞12h后,可成功构建M1巨噬细胞模型;与LPS模型组比较,卫矛粗提物组可以明显抑制巨噬细胞分泌NO、白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及下调iNOS、IL-6和TNF-αmRNA的表达水平,降低M1型巨噬细胞膜表面分子CD16/32的阳性表达率,并对磷酸化的氨基末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)蛋白表达具有明显抑制作用(P＜0.05).结论:卫矛粗提物对M1型巨噬细胞具有良好的抑制作用,可能与其抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中JNK和ERK1/2蛋白的磷酸化有关.
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基于巨噬细胞亚型分化探讨中医药防治动脉粥样硬化的研究进展
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要病理基础,其发病机制是血管生物学领域的研究热点.炎症诱发学说在近几年的研究中日趋深入和成熟,M1型和M2型巨噬细胞分别通过发挥促炎与抑炎作用,参与并影响动脉粥样硬化的发展进程.在治疗动脉粥样硬化方面,中药复方及有效成分对巨噬细胞M1、M2亚型间的转化具有多靶点协同作用,故主要从巨噬细胞极化为M1、M2亚型的诱发因子、激活途径、干预靶点等方面探讨中医药抗动脉粥样硬化的可能机制.
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巨噬细胞极化在肺纤维化中的作用及信号通路研究
巨噬细胞是一类具有多能性和可塑性的免疫细胞群体,在体内外不同的微环境作用下,可分化成不同的表型.在IPF发展过程中主要有AM与IM 2类,二者在不同发病阶段向不同细胞表型极化,其极化表型包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞.在肺纤维化炎症早期,M1型比例的升高有利于清除病原微生物,推进炎症的进展;在纤维化后期,M2型巨噬细胞数量的增加可以抑制炎性反应,同时可以促进纤维化的降解.在IPF中,M1,M2极化机制与TGF-β1/Smad关系密切,其中极化通路TGF-β1/Smad在肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、瘢痕、肿瘤等多种疾病中均具有重要的调控作用.阻断Smad3,4对TGF-β1的信号传导有利于抑制AM的极化,进而有助于抑制IPF进展.
关键词： 巨噬细胞极化 M1型巨噬细胞 M2型巨噬细胞 肺纤维化 TGF-β1/Smad -
810nm弱激光对M1型骨髓源性巨噬细胞的作用及其机制
目的:体外建立M1型骨髓源性巨噬细胞(bone marrow derived macrophage,BMDM)-弱激光照射模型,探讨弱激光照射对M1型BMDM炎症因子分泌的影响及其可能机制.方法:体外分离BALB/c小鼠BMDM,应用巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)条件性培养基培养,流式细胞术检测巨噬细胞标志物F4/80的表达,确定所获得细胞为纯度较高的BMDM.应用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激24h诱导原代BMDM向M1型BMDM方向极化.将细胞随机分为弱激光治疗(low level laser therapy, LLLT)组和对照组,LLLT组采用810nm波长激光照射,光斑面积4.5cm2,照射功率密度2mW/cm2,照射持续440s,终获得照射能量为4J,对照组置于暗箱,不进行照射.应用CCK8实验测定细胞活性,RT-PCR检测肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β (interlukin-1β,IL-1β)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthases,iNOS)的mRNA表达情况,ELISA检测TNF-o及IL-Iβ蛋白分泌,Western blot测定iNOS和M1型巨噬细胞极化的重要转录因子核因子-κB p65(nuclear factor-kappa B,NF-κB p65)的表达.组间比较采用独立样本t检验,P＜0.05为差异有统计学意义.结果:LPS刺激后,使用弱激光照射的M1型BMDM细胞活性显著提高,升高至对照组的2.313±0.630倍(P＜0.05).LLLT组IL-1β mRNA表达为0.586±0.145,对照组为1.000±0.022,两组比较有统计学差异(P＜0.05);LLLT组TNF-α的mRNA表达为0.862±0.152,对照组为1.000±0.082,两组比较无统计学差异(P=0.082);LLLT组iNOS的mRNA表达为0.720±0.039,对照组为1.000±0.024,两组比较有统计学差异(P＜0.05).对照组TNF-α为270.478±26.831 pg/ml,LLLT组为209.365±5.600pg/ml,两组比较有统计学差异(P＜0.05);对照组的IL-1β为98.941±12.430pg/ml,LLLT组为77.076±2.023pg/ml,两组比较有统计学差异(P＜0.05).对照组的iNOS蛋白表达为1.005±0.075,LLLT组为0.210±0.010,两组比较有统计学差异(P＜0.05);对照组NF-κB p65蛋白表达为1.006±0.260,LLLT组为0.428 ±0.169,两组比较有统计学差异(P＜0.05).结论:810nm LLLT M1型BMDM可抑制其炎性因子IL-1β及iNOS的mRNA表达,下调炎性因子IL-1β及TNF-α的分泌,降低M1型BMDM表面标志物iNOS的表达,同时显著下调M1型巨噬细胞经典极化转录因子NF-κB p65的表达.810nm LLLT可调控M1型巨噬细胞的极化状态,抑制其炎性因子分泌,该调控作用和其下调M1型巨噬细胞经典极化转录因子NF-κB p65有明显相关性.
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巨噬细胞的异质性在视网膜新生血管中的作用
视网膜血管疾病是临床上一类病因复杂、机制尚不明确的致盲眼病,其主要的病理生理学特征是视网膜新生血管形成.大量的基础研究和临床证据证实,免疫相关巨噬细胞(macrophages,MΦ)在视网膜新生血管形成中发挥着重要作用.MΦ可分为经典活化的、促炎性的M1型和替代活化的、免疫抑制性的M2型,M2型MΦ根据刺激信号和功能的不同又可分为M2a、M2b、M2c 3种.而MΦ的不同亚型在视网膜新生血管形成发生发展中的作用还存在争议.因此,明确其不同亚型的具体作用,对深入理解视网膜新生血管形成性疾病的发病机制和临床治疗十分关键.
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动脉粥样硬化中的巨噬细胞分化
动脉粥样硬化(AS)及相关心血管疾病已成为威胁人类死亡的主要原因之一,并将成为老龄化社会主要的卫生和社会经济问题.近文献报道,AS的发生、发展与分化的不同巨噬细胞亚型相关.理解巨噬细胞增殖分化的分子机制、不同亚型巨噬细胞在AS过程中的功能,可能对寻找新的治疗方案,限制AS发展提供理论基础.
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巨噬细胞极性改变与动脉粥样硬化的关系
动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理特征,而炎症是As发生、发展过程中的主要因素,其中单核巨噬细胞极性的改变又是该过程中的重要特征之一.不同亚型的巨噬细胞相互转化可为As治疗提供新靶点.该文就As的发病机制以及M1、M2型巨噬细胞相互间的转化在As斑块的形成和发展过程中的影响等相关研究进展予以综述.
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肿瘤相关巨噬细胞在结直肠癌中的研究进展
肿瘤的进展和转移不仅与肿瘤自身的特性有关,还与肿瘤所处的微环境密不可分.肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境中数量多的肿瘤相关炎性细胞,在不同的信号刺激下可分化成抗肿瘤的M1型巨噬细胞或促肿瘤的M2型巨噬细胞.在许多恶性肿瘤中,TAMs被证实参与了肿瘤的进展和转移,M2型巨噬细胞较多.然而在结直肠癌中,大部分研究却得出了相反的结论,认为TAMs促进了炎症的发展,抑制了肿瘤的进展和转移.但一些体内和体外实验却发现TAMs促进了结肠癌的增殖和转移,M2型巨噬细胞居多.此外,还有研究发现在结直肠癌中TAMs的功能随位置、肿瘤分期的不同而变化,而且并不以单纯的M1或M2形式存在,往往同时表现出M1和M2的一些特点.本文就TAMs在结直肠癌中的研究现状做一综述,以期全面了解TAMs在结直肠癌中的作用,为进一步深入研究二者的关系提供线索.
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巨噬细胞极化与肥胖型哮喘
肥胖和支气管哮喘(简称哮喘)之间的相关性日益受到关注,大量研究证明两者之间存在关联,但是其机制尚不明确.肥胖导致机体产生的慢性低度炎症,可能是解释肥胖和哮喘关联性的因素之一.研究证明,脂肪组织中浸润的免疫细胞和炎症细胞,释放细胞因子,诱发炎症反应,损害肺、肝、心脏等其他终末器官,并引发慢性疾病如哮喘、脂肪肝、冠心病等.其中,巨噬细胞是比较重要的免疫细胞.通过巨噬细胞介导的炎症反应解释肥胖与哮喘之间的关系不容忽视.本文就巨噬细胞及其亚型特点作一综述,并阐述其与肥胖和哮喘的关联.
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去乙酰化酶抑制剂VPA对巨噬细胞极化过程的影响
目的：本研究通过分析去乙酰化酶抑制剂对巨噬细胞极化过程中组蛋白修饰的影响，以及对巨噬细胞极化过程的影响，分析去乙酰化酶抑制剂是否可以通过改变巨噬细胞的组蛋白修饰，进而影响巨噬细胞极化的过程，旨在为治疗自身免疫性疾病提供新的思路。方法：利用脂多糖（ Lipopolysaccharide ，LPS）和干扰素γ（ Interferon－γ，IFN－γ）诱导J774．1巨噬细胞24 h，白细胞介素4（Interleukin －4，IL－4）诱导J774．1巨噬细胞24 h，并在诱导过程中加入2 mmol／L丙戊酸（Valproic acid， VPA），收集巨噬细胞，实时免疫荧光定量PCR和ELISA法检测巨噬细胞极化的特异性标记基因的表达，流式细胞术和细胞免疫荧光法检测组蛋白修饰情况。结果：J774．1细胞经LPS和IFN－γ诱导24 h极化为M1型巨噬细胞；经IL－4刺激24 h极化为M2型巨噬细胞，VPA处理后的M1型巨噬细胞组蛋白H3K9的乙酰化程度升高，标记基因白细胞介素6（Interleukin－6，IL－6）、诱导性一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）、CC趋化因子配体2[Chemokine（C－C motif ） ligand 2，CCL2]的表达量降低，CD86的表达量升高；VPA处理后的M2型巨噬细胞组蛋白H3K9的乙酰化程度也升高，标记基因精氨酸酶（ Arginase－1，Arg－1）、Fizz－1（Found in inflammatory zone－1，Fizz－1）、甘露糖受体（CD206）、Ym1的表达量升高。结论：巨噬细胞的极化状态和组蛋白的修饰具有一定的相关性，VPA在M1型巨噬细胞诱导体系中可以促使M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，但是在M2型巨噬细胞诱导体系中，却抑制了M1型巨噬细胞的特异性基因的表达。
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巨噬细胞极化的研究进展
巨噬细胞是一群表型和功能均具有高度异质性的免疫细胞.巨噬细胞通过清除并修复受损的细胞和基质采维护组织完整性.巨噬细胞在不同的组织微环境、不同病理条件下,可极化成不同的表型即M1型巨噬细胞(经典活化的巨噬细胞)和M2型巨噬细胞(替代活化的巨噬细胞).本文将对不同巨噬细胞亚群在抗细菌感染、抗寄生虫感染、哮喘、动脉粥样硬化和肿瘤产生中起到的的保护或致病作用,以及调控巨噬细胞极化的机制进行综述.掌握巨噬细胞极化在不同疾病中的作用以及调控巨噬细胞极化的具体机制,将为疾病的预防、诊断、治疗及药物研发提供新策略.
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人羊膜上皮干细胞对脓毒症患者血清诱导RAW264.7细胞炎症状态的影响
目的 评估人羊膜上皮干细胞分泌的细胞因子对脓毒症患者血清刺激巨噬细胞系RAW264.7炎症状态的影响,为人羊膜上皮干细胞在治疗炎症相关疾病的临床应用提供理论基础.方法 通过机械法联合胰酶消化法分离人羊膜上皮干细胞,观察其细胞形态及增殖活力,用流式细胞技术对其干细胞标记物进行鉴定,同时评估其多向分化潜能.后收集人羊膜上皮干细胞条件培养基作用于经脓毒症患者血清刺激的RAW264.7细胞,实时定量多聚酶链反应(RT-PCR)检测各组细胞经典激活的巨噬细胞(M1 macrophage)相关的促炎基因及旁路活化的巨噬细胞(M2 macrophage)相关的抑炎基因表达情况;同时用免疫荧光检测各组RAW264.7细胞经典激活的巨噬细胞M1、M2相关蛋白表达情况.结果 ①人羊膜上皮干细胞呈典型的鹅卵石样,细胞倍增时间约为3d.②人羊膜上皮干细胞表达间充质干细胞标记物CD29、CD90、CD105,胚胎干细胞标记物SSEA-3、SSEA-4;不表达内皮祖细胞标记CD31,造血干细胞标记CD34,免疫标记物HLA-DR.人羊膜上皮干细胞具有良好的成骨和成脂分化能力.③与对照组相比,脓毒症患者血清能激活巨噬细胞M1相关促炎基因TNF-α、CCR7、IL-6的表达,而人羊膜上皮干细胞条件培养基可以促进脓毒症患者血清诱导RAW264.7细胞抑炎基因Arg-1、CD206和IL-10的表达.④免疫荧光实验表明,脓毒症患者血清能激活巨噬细胞M1相关蛋白TNF-α、CCR7的表达,而人羊膜上皮干细胞条件培养基可以促进脓毒症患者血清诱导巨噬细胞M2相关蛋白的Arg-1和CD206的表达.结论 人羊膜上皮干细胞可以促进脓毒症患者血清诱导RAW264.7细胞M1型向M2型分化.
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肿瘤相关巨噬细胞在胃癌中的研究进展
研究表明，肿瘤的侵袭和转移不仅与肿瘤自身的特性有关，还与肿瘤的微环境关系密切。肿瘤相关巨噬细胞（ Tumor associated macrophage ，TAM）是肿瘤微环境中数量较多的炎性细胞，在不同的信号刺激下巨噬细胞分化成经典型的M1型巨噬细胞或替代激活型的M2型巨噬细胞。在许多恶性肿瘤中，不少研究证实，M2型巨噬细胞参与了肿瘤的侵袭和转移，胃癌的研究得出相似结论。 TAM的促肿瘤作用可能存在凝血因子的参与。缺氧环境亦可能在这一过程中起到重要作用。研究发现，胃癌中TAM的功能随位置的不同而变化，与细胞分化、胃癌分型无关。本文就TAM在胃癌中的研究现状做一综述，以期全面了解TAM在胃癌中的相互作用，为进一步深入研究二者的关系提供线索。
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MTB Hsp16.3通过TLR4对小鼠M1型巨噬细胞的作用研究
探讨MTB Hsp16.3通过TLR4对小鼠M1型巨噬细胞的作用.从BALB/c小鼠胫腓骨取骨髓来源巨噬细胞,经IFN-γ诱导得到M1型巨噬细胞,MTB Hsp16.3与M1型巨噬细胞共培养,qRT-PCR和ELISA检测M1/M2型巨噬细胞相关细胞因子表达水平;用siRNA-TLR4和PMB抑制M1型巨噬细胞,qRT-PCR和ELISA检测IL-10、Arg1、iNOS、TGF-β及TNF-α等细胞因子的表达水平,western blotting法检测MAPK-NF-κB信号通路中各蛋白的表达水平.结果发现MTBHsp16.3作用后的M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞的细胞因子IL-10、TGF-β及Arg1 mRNA在各时间点均升高,M1型细胞因子TNF-α、iNOS表达水平降低.抑制TLR4后,IL-10、Arg1及TGF-β水平降低,TNF-α、iNOS、IL-6表达水平升高,MAPK-NF-κB信号途径被抑制.由此MTB Hsp16.3可能通过TLR4促进小鼠M1型巨噬细胞发生M2样转化.
关键词： Mtb hsp16.3 M1型巨噬细胞 TLR4 -
M1和M2型巨噬细胞表型的比较分析
通过对M1和M2型巨噬细胞表型相关指标的比较分析,评价各鉴定巨噬细胞类型的表型指标及其意义.按常规方法以IFN-γ及LPS将骨髓来源巨噬细胞诱导成M1型巨噬细胞,以IL-4诱导出M2型巨噬细胞.分别以RT-PCR和酶活性定量方法检测精氨酸代谢相关酶的表达和活性;以ELISA检测IL-12和IL-10的分泌;以FACS检测巨噬细胞膜分子的表达.结果显示:M1型巨噬细胞诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达和活性水平较未刺激组明显升高,IL-12产生显著增加,CD16/32表达上调;而M2型巨噬细胞Ⅰ型精氨酸酶(arginase 1,Arg-1)的表达水平和酶活性较未刺激巨噬细胞显著提高,IL-10分泌轻度增加.并且表达高水平的CD206和DECTIN-1.表型比较分析结果表明,iN-OS表达和活性、IL-12的分泌和膜蛋白CD16/32可用于鉴定M1型巨噬细胞,而Arg-1、CD206和DECTIN-1是鉴定M2型巨噬细胞较为理想的表型指标.
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M1、M2型肿瘤相关巨噬细胞与胃癌淋巴结转移的关系
[目的]分析M1、M2型巨噬细胞与胃癌淋巴结转移的关系.[方法]随机选取行胃癌D2根治术的病例50例,A组30例为有淋巴结转移组,B组20例为无淋巴结转移组.检测50例胃癌患者癌组织中CD68、CD163的表达情况.另外从50例标本中,选取20例淋巴结有癌转移组中的无癌转移淋巴结,每例随机选取1枚未转移淋巴结,共20枚(C组);淋巴结无癌转移组中,每例随机选取1枚淋巴结,共20枚(D组).检测C、D两组淋巴结中CD68、CD163的表达情况.[结果]A、B两组胃癌组织中M1型巨噬细胞均数分别为20.12±2.90和20.09±2.44,差异无统计学意义(P=0.970);M2型巨噬细胞均数分别为20.41±2.36和14.68±2.69,差异有统计学意义(P＜0.001).C、D组淋巴结中,M2型巨噬细胞均数分别为11.10±1.04和7.70±1.93,差异有统计学意义(P＜O.001).[结论]M2型巨噬细胞可能参与并促进胃癌的局部淋巴结转移.已有局部淋巴结癌转移的患者更易发生其它淋巴结癌转移,并且M2型巨噬细胞可能参与其中.
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肝细胞生长因子对动脉粥样硬化模型兔巨噬细胞M1、M2亚型及斑块成分的影响
目的 探讨肝细胞生长因子(HGF)对动脉粥样硬化(AS)模型兔血脂、巨噬细胞M1型标志物诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、巨噬细胞M2型标志物精氨酸酶Ⅰ(Arg Ⅰ)表达和AS斑块成分的影响.方法 24只4月龄雄性新西兰大白兔随机分为正常组、AS模型组、重组腺病毒-肝细胞生长因子(Ad-HGF)组,分别给予普通饲料、高胆固醇饲料、高胆固醇饲料喂养.其中Ad-HGF组分别于喂养4、5、6周后肌肉注射1 ml Ad-HGF(5×109 PFU/ml),正常组和AS模型组同时给予生理盐水(1 ml/只)肌肉注射.12周后处死模型兔,分别测定血脂、主动脉内膜/中膜厚度比值(IMT)、胶原纤维、血管平滑肌细胞(VSMCs)和巨噬细胞的含量,主动脉HGF、间质-上皮转化因子(c-Met)、iNOS、Arg Ⅰ的蛋白表达.结果 与正常组比较,AS模型组血脂水平、主动脉iNOS表达、IMT、胶原纤维及巨噬细胞含量明显增加(P<0.05),主动脉HGF、c-Met、Arg I的蛋白表达、VSMCs含量明显降低(P<0.05);与AS模型组相比,Ad-HGF组血脂水平无明显差别,主动脉iNOS表达、IMT及巨噬细胞含量明显降低(P<0.05),主动脉HGF、c-Met、Arg Ⅰ的蛋白表达及胶原纤维含量、VSMCs含量明显增加(P<0.05).结论 HGF通过抑制M1型巨噬细胞浸润,诱导M2型巨噬细胞分化,增加斑块胶原纤维和VSMCs含量而促进斑块稳定,抑制AS进展.
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M1/M2型巨噬细胞在尖锐湿疣皮损中的表达
目的:检测尖锐湿疣皮损中M1/M2型巨噬细胞的表达.方法:采用免疫组织化学SP法检测30例尖锐湿疣皮损组织及15例正常组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)标记的M1型巨噬细胞和CD163标记的M2型巨噬细胞的表达.结果:尖锐湿疣皮损组织中iNOS+M1型巨噬细胞的浸润数量为(6.16±3.32)/HP与正常组织(6.76±0.87)/HP比较,无统计学差异(P>0.05).CD163+M2巨噬细胞的浸润数量(22.30±6.27)/HP高于正常组织(9.81±4.23)/HP,差异有统计学意义(P<0.05).iN-OS+M1型和CD163+M2型巨噬细胞在CA组织中的浸润呈负相关(P<0.05).结论:尖锐湿疣皮损中浸润的巨噬细胞以M2型为主,可能在尖锐湿疣逃避机体免疫反应中发挥重要作用.
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巨噬细胞极化与AMD的关系
年龄相关性黄斑变性(AMD)是世界范围内老年人群中主要的致盲原因之一.巨噬细胞在AMD的致病机制中有重要作用,随着病程的发展,巨噬细胞根据微环境的变化转化为经典活化的M1型或选择性活化的M2型.在AMD进程中,M1/M2失衡可能是造成黄斑变性的原因之一.本文就AMD研究中的巨噬细胞极化现象进行总结,分别探讨巨噬细胞极化与干性AMD、湿性AMD及AMD相关的危险因素之间的关系.
