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胰高血糖素样肽1定量 ELISA方法的建立及初步临床应用
目的：建立定量检测血清中胰高血糖素样肽1（GLP-1）酶联免疫吸附试验（ELISA），并探讨其在2型糖尿病（ T2DM）患者个体化治疗中的应用。方法以多克隆抗体作为捕获抗体，另一单克隆抗体作为标记抗体和系列稀释的标准液，建立能够定量检测血清中GLP-1总含量的ELISA，并初步确立生物参考区间。将研究对象根据糖代谢情况分为正常糖耐量（NGT）组（50例）、糖耐量受损（IGT）组（52例）和T2DM组（68例），分别测定空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血清中GLP-1含量的动态变化，结合其它常规生化指标，评价GLP-1检测在T2DM患者治疗中的临床应用价值。结果所建立的方法在23．5～1490 nmol／L范围内具有良好的定量关系（R2＝0．999， P＜0．05）；初步建立成人生物参考区间为（79．5±15．6）nmol／L。 T2DM组GLP-1浓度明显高于NGT组和IGT组（P＜0．05）。动态监测研究对象糖耐量试验中血清GLP-1浓度变化，在IGT组和T2DM组出现服糖后GLP-1分泌异常不足的情况。结论成功建立了定量检测血清GLP-1的ELISA，可以动态监测IGT、T2MD患者体内GLP-1的分泌状况以指导临床个体化治疗。
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放射性核素标记GLP-1及其类似物显像的研究进展
肿瘤已成为严重危害人类健康的常见病和多发病,人类很多恶性肿瘤中都有特异性多肽受体的高水平表达[1].研究表明,肿瘤受体显像具有亲和力高、特异性强、显像时间短、穿透能力强、肿瘤靶/本底比高、几乎无免疫反应等优点.已在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP肿瘤)、嗜铬细胞瘤、小细胞癌等多种肿瘤得到应用.其中生长抑素受体核素显像已经成为GEP肿瘤患者常用的检查方法[2],并取得了良好的效果.
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胰高血糖素样肽在骨质疏松症中的研究进展
近年来,胰高血糖素样肽(GLP)在骨质疏松中的作用逐渐被发现.GLP-1除可引起胰岛素分泌增加外,还可促进骨形成、抑制骨吸收.GLP-2除可改善肠道屏障功能,促进营养物质吸收外,还对骨吸收有抑制作用,但对骨形成的影响仍不明确.本文回顾了近年来GLP-1和GLP-2对骨代谢调控作用的相关研究,并重点探讨了GLP-1和GLP-2及其相关药物对骨质疏松症的潜在治疗作用,以期探索骨质疏松的诊疗新思路.
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Exendin-4通过上调pdx-1mRNA表达促进STZ造模小鼠β细胞增生
目的观察腹腔内注射exendin-4对链脲佐菌素(STZ)造模小鼠的血糖、胰岛数目和pdx-1表达的影响.方法C57BL/6小鼠30只被分成3组:注射用水组、STZ 50 mg/kg+注射用水组和STZ 50mg/kg+exendin-4 0.1μg/g体重组.实验第1～10 d每日腹腔内注射注射用水或exendin-4,实验第3～7 d注射STZ.检测exendin-4注射期间和停药后血糖水平,停药后进行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)、胰腺胰岛计数和RT-PCR检测转录因子pdx-1的表达.结果STZ造模小鼠连续exendin-4注射期间平均血糖和注射用水组差异无统计学意义[(6.12±0.37vs6.21±0.41)mmol/L,P＞0.05];而与未注射exendin-4的STZ小鼠组比较血糖明显降低[(6.12±0.37vs9.59±1.08)nmol/L,P＜0.05];exendin-4停药后2周内的STZ+exendin-4组的平均血糖仍较STZ+注射用水组明显降低[(13.02±1.96vs18.55±3.14)mmol/L,P＜0.05].IPGTT显示STZ+exendin-4组的糖耐量较STZ+注射用水组明显改善,胰腺胰岛计数STZ+exendin-4组较STZ+注射用水组增加了近1倍,转录因子pdx-1的表达也明显上调(P＜0.05).结论Exendin-4对STZ造模小鼠的血糖不仅具有短期控制作用,而且停药后仍有一定的维持作用.Exendin-4改善了STZ造模小鼠的糖耐量,上调了pdx-1的表达,促进了胰岛的增生.
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重组人胰高血糖素样肽1(7-36)促进INS-1细胞胰岛素释放与合成
在INS-1细胞中分别加入不同浓度的葡萄糖和重组人胰高血糖素样肽1[rhGLP-1(7-36]溶液,孵育4 h,用放免法测定上清液中胰岛素含量,并利用RT-PCR技术对INS-1细胞的胰岛素mRNA水平作半定量分析.结果提示rhGLP-1(7-36)不仅能促进INS细胞的胰岛素释放,而且能促进胰岛素基因表达.
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胰高血糖素样肽1诱导小鼠胚胎干细胞E14分化为胰岛素表达细胞
将小鼠胚胎干细胞株E14以高血糖素样肽1(GLP-1)诱导,观察细胞形态,用原位杂交和RT-PCR检测细胞内胰岛素mRNA的变化,免疫组化、流式细胞仪、放射免疫法验证细胞是否能分泌胰岛素样物质.发现E14细胞在GLP-1的作用下可以分化成表达胰岛素样物质的细胞.
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肠易激综合征模型大鼠血清胰高糖素样肽-1及结肠组织中其受体的变化
目的 观察肠易激综合征( IBS)不同亚型模型大鼠血清胰高糖素样肽(GLP)-1及结肠组织中GLP-1受体的变化,初步探讨GLP-1及其受体在IBS发病中的作用.方法 40只雄性SD大鼠均分为腹泻型IBS(D-IBS)模型组、灌肠对照组、便秘型IBS(C-IBS)模型组、灌胃对照组及空白对照组.乙酸加束缚应激法制备D-IBS模型,冰水灌胃法制备C-IBS模型.观察大鼠粪便变化,检测粪便重量、粪便含水量及大鼠小肠推进率,给予结直肠扩张(CRD)刺激,记录腹外斜肌放电活动(EMG),评价模型大鼠的内脏敏感性.酶联免疫法测定各组大鼠血清中活性GLP-1的含量.免疫组织化学法、实时定量PCR法及Western印迹法检测各组大鼠近端结肠及远端结肠组织中GLP-1 受体的分布和表达.结果 与各自的对照组及空白对照组相比,D-IBS模型组大鼠粪便湿重、粪便含水量及小肠推进率均上升(P＜0.05)；C-IBS模型组粪便湿重、粪便含水量及小肠推进率均降低(P＜0.05).在压力为20、40及60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的结直肠扩张刺激下各模型组大鼠腹外斜肌放电幅值均较各对照组明显增加,且D-IBS模型组高于C-IBS模型组(P＜0.05).C-IBS模型组血清中活性GLP-1的水平高于D-IBS模型组(P＜0.05),IBS模型组和对照组之间差异无统计学意义.GLP-1受体主要分布在结肠黏膜组织、环肌层及肌间神经丛中.C-IBS模型组结肠组织中GLP-1受体mRNA及蛋白表达量显著高于灌胃对照组,D-IBS模型组结肠组织中表达量低于灌肠对照组(P＜0.05).结论 不同亚型IBS结肠组织中GLP-1受体的表达水平不同,血清GLP-1水平也不同,提示GLP-1及其受体的改变可能与IBS不同亚型的发生有关.
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胰高血糖素样肽1及其类似物治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展
研究发现阿尔茨海默病(AD)的许多病理特征和认知功能下降可能与脑内胰岛素抵抗有关。对AD动物模型和轻度认知功能障碍患者的脑组织进行研究，结果表明应用胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽治疗后，脑内胰岛素抵抗和许多病理特征减少或是逆转。这一研究结果为GLP-1类似物对AD的潜在治疗研究提供理论基础。对GLP-1及其类似物在AD中的潜在治疗作用做一综述。
关键词： 胰高血糖素样肽1 胰高血糖素样肽1类似物 阿尔茨海默病 利拉鲁肽 艾塞那肽 -
人GLP-1类似物治疗2型糖尿病的研究进展
人胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物已成为新一代降糖药.无论是上市的艾塞那肽和利拉鲁肽,还是处于临床研究阶段的taspoglutide,均在2型糖尿病临床研究中取得显著成果,如有效降糖、减轻体重和减少低血糖发生等.同时,人GLP-1类似物潜在的益处与风险还有待进一步研究.
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阿必鲁肽治疗2型糖尿病的系统评价
目的 系统评价阿必鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性.方法 电子检索PubMed、EBSCO、EMbase、万方医学网、中国知网(CNKI)及维普全文数据库(VIP)中阿必鲁肽与安慰剂对照治疗2型糖尿病临床随机对照试验(RCT),时限为2000年1月至2015年10月,并辅以手工检索.采用系统评价手册5.1.0和Jadad文献质量标准评价量表评价入选文献.采用RevMan 5.0软件对各效应指标进行Meta分析.结果 纳入5项符合标准的RCT,共计1 268例2型糖尿病患者,其中阿必鲁肽组794例,安慰剂组474例.Meta分析结果显示:与安慰剂组相比,阿必鲁肽组糖化血红蛋白(HbA1c)水平低(MD=-0.78,95％CI:-1.15-0.42,P＜0.000 1),HbA1c＜7.0％达标率高(OR=4.99,95％CI:3.57～6.98,P＜0.00001),空腹血糖(FPG)水平低(MD=-1.25,95％CI:-2.05～-0.45,P=0.002),严重不良事件发生率低(OR=0.48,95％CI:0.29～0.78,P=0.003),低血糖发生率无显著差异(P＞0.05).结论 阿必鲁肽对2型糖尿病患者HbA1c、FPG有良好的控制效果,且低血糖发生率较低,严重不良事件少见.
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利拉鲁肽对糖尿病的心肌保护效应及机制研究进展
利拉鲁肽是目前治疗2型糖尿病的肠促胰素类药物,可降低心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭的风险,改善心肌细胞代谢,降低肥胖、高血糖、血脂异常和高血压等心血管危险因素.本文就利拉鲁肽对糖尿病心脏的保护效应及分子机制研究进展进行综述,为临床医师的工作提供新的治疗依据.
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂是一种新的糖尿病治疗药物,基础研究证实它除了促进胰岛素分泌之外,还可调节炎症反应、对抗氧化应激、保护胰岛β细胞、对抗血管损伤、改善胰岛素抵抗,降糖机制多样.临床上无论单用还是与其他药物联合,均取得良好的降糖效果,且不良反应轻微.
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治疗2型糖尿病的新药alogliptin
Alogliptin是一种口服有效的特异性二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,能增强胰高血糖素样肽1活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平.研究表明,alogliptin无论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用,均能明显降低糖尿病病人具有临床意义的餐后血糖及糖化血红蛋白水平.该药具有良好的耐受性,且不良反应发生率较低.现对其药理作用、药动学、临床研究和安全性等做一综述.
关键词： 糖尿病 2型 降血糖药 胰高血糖素样肽1 alogliptin 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 -
治疗2型糖尿病新药:利西拉肽
利西拉肽是胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂,于2016年7月27日由美国食品和药物管理局批准上市,结合饮食控制和运动以改善2型糖尿病成年患者的血糖水平.利西拉肽在降低糖化血红蛋白方面有良好的疗效,对患者空腹血糖和体重也有一定的降低作用.利西拉肽初始剂量为10 μg·d-1,应用14 d后可增加维持剂量至20μg·d-1.常见不良反应为恶心、呕吐、头痛、腹泻、眩晕、低血糖,每日1次皮下注射给药,患者耐受性较好.
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艾塞那肽的抗糖尿病机制及临床应用进展
艾塞那肽是首个获准上市的肠促胰素类似物药物,可模拟人体自身胰高糖素样肽1(GLP-1)的功能,降低健康受试者和2型糖尿病患者的体重、空腹和餐后血糖,降低糖化血红蛋白,同时促进胰岛β细胞新生、增殖,抑制β细胞凋亡,改善β细胞功能,促进胰岛素分泌,增加机体对胰岛素的敏感性,延缓胃排空和减少摄食量等,因而有着传统治疗糖尿病药物不可比拟的优点,近年来已经成为糖尿病治疗领域的研究热点,应用前景非常广阔.本文对艾塞那肽的药动学、临床疗效及抗糖尿病作用机制作一综述.
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胃饥饿素通过cAMP/PKA通路对胰高血糖素样肽1促胰岛素分泌功能的影响
目的 探讨胃饥饿素(ghrelin)能否通过调控环磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)通路竞争性抑制胰高血糖素样肽1(GLP-1)的促胰岛素分泌效应.方法 取8～10周龄雄性SD大鼠5只,分离、纯化大鼠胰岛,经双硫腙(DTZ)和吖啶橙/碘化丙啶(AO/PI)染色鉴定后,每只大鼠挑选60个胰岛,将其随机分成6组并接受不同处理:S0组(8.3 mmol/L葡萄糖溶液)、S1组(8.3 mmol/L葡萄糖溶液+10 nmol/L GLP-1)、S2组(8.3 mmol/L葡萄糖溶液+10nmol/L GLP-1+ 10 nmol/L ghrelin)、S3组[8.3mmol/L葡萄糖溶液+10 nmol/L GLP-1+10 nmol/L ghrelin+1 μmol/L生长激素促泌素受体1α(GHSR-1α)拮抗剂生长激素释放肽6(D-Lys3-GHRP-6)]、S4组(8.3mmol/L葡萄糖溶液+ 10 nmol/L GLP-1+ 10 nmol/L ghrelin+5 μmol/L腺苷酸环化酶激动剂毛喉素)、S5组(8.3mmol/L葡萄糖溶液+10 nmol/L GLP-1 +10 nmol/L ghrelin+ 10 μmol/L PKA激动剂6-Phe-cAMP);所有试剂均于前一试剂处理10 min后依次加入后一试剂共同处理,每组胰岛的所有处理时间共3h.采用ELISA法检测各组胰岛培养液中胰岛素和cAMP的浓度.结果 S组胰岛细胞分泌胰岛素和释放cAMP的浓度均高于S0组(P均＜0.05),S2组均低于S1组(P均＜0.05).S3、S4和S5组胰岛细胞分泌胰岛素和释放cAM的浓度均高于S2组(P均＜0.05).结论 Ghrelin能够抑制GLP-1的促胰岛素分泌效应,其作用机制可能是通过cAMP/PKA通路竞争性抑制GLP-1的促分泌效应.
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早期2型糖尿病患者血浆生长抑素、胰高血糖素样肽1和胰升糖素水平的变化
目的 观察早期2型糖尿病患者血浆生长抑素、胰高血糖素样肽1( GLP-1)和胰升糖素的动态变化.方法 以早期糖尿病患者(糖尿病组,n =49)和健康对照者(对照组,n=21)作为研究对象.采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT),分别于空腹和糖负荷后2h,测定血浆生长抑素、GLP-1和胰升糖素水平,计算上升率并分析相关性.结果 糖尿病组空腹和糖负荷后2h的血浆生长抑素和GLP-1水平及空腹胰升糖素水平均显著低于对照组(P＜0.05),且两组糖负荷后2h的测定值均高于空腹值;糖尿病组血浆胰升糖素水平和生长抑素的上升率显著高于对照组(P＜0.05),两组间血浆GLP-1水平的上升率比较差异无统计学意义(P＞0.05).糖尿病组血浆生长抑素水平的上升率与血浆GLP-1水平的上升率呈正相关(r=0.367,P=0.015).结论 生长抑素对GLP-1抑制减少可能是早期2型糖尿病患者的一种代偿反应;在2型糖尿病早期胰升糖素已有不适当的分泌增多,相比GLP-1,血糖和胰岛素在其中的作用更为重要.
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胰岛β细胞定量检测的分子影像学研究进展
1型和2型糖尿病是由胰岛β细胞的破坏或其功能减退及数量(BCM)减少所致,因此早期检测BCM对糖尿病的诊断和治疗具有重要的价值.分子影像学方法是检测BCM的重要方法,主要包括光学显像、磁共振成像(MRI)、核素显像等.近年来,利用核素标记胰高血糖素样肽1(GLP-1)及其类似物进行胰岛β细胞特异性显像取得了显著成效,为胰岛BCM的检测提供了崭新的分子影像方法,该文就此作一综述.
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脑肠肽与胰岛素分泌
脑肠肽是胃肠道和神经系统双重分布的一些肽类的统称,它们生理作用广泛,其中多体现在对胃肠功能的调节上.已有的诸多研究表明脑肠肽可以影响胰岛素的分泌,如ghrelin具有抑制胰岛素释放的功能,obestatin、肽YY对胰岛素的分泌有调节作用,但作用效果尚不明确,而胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)可以促进胰岛素的分泌.
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胰高血糖素样肽-1对骨代谢的影响和潜在机制
胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)受体激动剂作为新型2型糖尿病治疗药物,其对骨代谢的影响受到广泛关注.本文综述了GLP-1对骨代谢的影响及其潜在机制:增加骨密度和改善骨质量,并可能通过促进骨形成、抑制骨吸收和影响两者间的偶联机制而发挥作用.
