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肝豆汤对Wilson病模型TX小鼠肝细胞内铜代谢通路的分子调控机制
目的:探讨肝豆汤调控毒牛奶(TX)小鼠肝细胞内铜转运通路的分子靶点并观察其相应的调控机制.方法:20只家兔适应性喂养3d后,随机分为空白组(生理盐水)和肝豆汤组(4.5 g·kg-1·d-1),每日2次ig,连续10 d,制得含药血清;采用2步灌注法分离提取DL,TX小鼠肝细胞,采用原子吸收法检测加含不同百分含量(5％,10％,15％,20％)含肝豆汤兔血清作用24 h后,对TX小鼠肝细胞内微量元素的影响,另设空白组;蛋白质免疫印迹(Western blot)法检测经含肝豆汤兔血清作用后腺嘌呤核苷三磷酸7b(adenosine triphosphate7b,ATP7b),抗氧化蛋白1(anti-oxidant1,ATOX1),铜转运体1(coppertransporter1,CTR1),金属巯蛋白(metallothionein,MT),超氧化剂物歧化酶铜伴侣蛋白(copper chaperone of superoxide dismutase,CCS),细胞色素氧化酶17(cytochrome-coxidase17,COX17)蛋白的表达.结果:与空白组比较,模型组TX小鼠肝细胞内铜含量升高,锌含量降低,铁含量升高,ATP7b,ATOX1,CCS,COX17蛋白表达明显降低,CTR1,MT蛋白表达显著升高(P＜0.01);与模型组比较,含肝豆汤兔血清可显著降低TX小鼠肝细胞内铜含量,增加锌含量,降低铁含量(P ＜0.05,P＜0.01);Western blot检测结果显示,含肝豆汤兔血清可明显增加ATP7b,ATOX1,CCS,COX17蛋白表达(P ＜0.05,P＜0.01),降低CTR1,MT蛋白表达(P＜0.01).结论:肝豆汤可能是通过调控细胞内铜代谢相关蛋白,上调ATP7b,ATOX1,CCS,COX17蛋白表达,抑制CTR1,MT表达,从而发挥细胞内排铜作用.肝豆汤可通过多靶点、多途径调控铜代谢通路达到降低肝细胞内铜含量的治疗效果.
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肝豆汤联合DMPS驱铜治疗对Wilson病湿热内蕴型认知功能障碍的影响
目的:探讨肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠(DMPS)治疗对湿热内蕴型肝豆状核变性患者的认知功能障碍影响.方法:回顾性分析湿热内蕴型肝豆状核变性患者85例,其中治疗组45例,对照组40例,其中治疗组给予中药肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠治疗,对照组为单独应用二巯基丙磺酸钠治疗的患者;治疗共进行4个疗程,每个疗程为8d,DMPS驱铜治疗6d后间歇休息2d,在治疗前后分别进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定,并检测认知功能相关指标血清超氧化物歧化酶(SOD),同型半胱胺酸(Hcy)水平的变化,观察24 h尿铜的改变,并检测肝功能、肾功能、白细胞、血小板等相关安全性指标.结果:两组患者在治疗后,MoCA评分总分较本组治疗前均明显改善,其中以治疗组改善为明显;治疗后两组间子项目的评分比较,其中视空间与执行功能、注意力治疗组改善显著优于对照组(P＜0.05);两组血清学指标SOD水平组均改善明显,治疗组显著优于对照组(P＜0.05),治疗后Hcy水平治疗组明显改善(P＜0.05),对照组无明显变化;两组驱铜效果均较为显著(P＜0.01),两组组间对比,治疗组优于对照组(P＜0.05).结论:肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠可显著改善Willson病认知功能,血清SOD,Hcy水平显著改善,驱铜效果明显,不良反应轻微,安全有效.
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肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠对湿热内蕴型肝豆状核变性患者的影响
目的:探讨肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠治疗对湿热内蕴型肝豆状核变性患者的安全性及疗效性的影响.方法:回顾性分析湿热内蕴型肝豆状核变性患者245例,其中治疗组125例,对照组120例,治疗组为中药肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠治疗,对照组选择单独应用二巯基丙磺酸钠治疗;在治疗前、治疗后分别进行globleassessment scale (GAS)评分,并观察24 h尿铜、肝功能、肾功能、白细胞、血小板等指标.结果:两组患者在治疗后,GAS评分均明显下降,其中以治疗组改善明显(P＜0.05);两组患者肝功能均得到明显改善,其中治疗组改善明显(P＜0.05),治疗后治疗组驱铜效果明显优于对照组(P＜0.05).治疗4个疗程后对照组出现明显白细胞减少,治疗组无变化,两组患者具有明显差异(P＜0.05).治疗后治疗组出现20例不良反应,对照组42例,主要为神经系统损害、白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损害等,两组患者比较差异明显(P＜0.05).结论:肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠治疗肝豆状核变性具有明显的改善神经功能、改善肝功能、提高驱铜疗效作用,并可有效防止单独西药驱铜治疗引起的白细胞减少,安全有效.
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中药肝豆汤含药血清对Wilson病模型TX小鼠肝细胞内ATP7b蛋白亚细胞定位和功能表达的影响
目的:观察肝豆汤调控TX小鼠肝细胞内铜转运通路的分子靶点,研究其调控机制.方法:免疫荧光双标记经激光共聚焦显微镜观察由含肝豆汤兔血清孵育后TX小鼠肝细胞内ATP7b蛋白的亚细胞定位变化.结果:ATP7b蛋白在DL小鼠肝细胞内定位于反面高尔基体管网状结构(TGN),位于高铜环境中则转运至顶端膜区,去除高铜环境则重新定位于TGN;ATP7b蛋白在TX小鼠肝细胞内不能定位于TGN及顶端膜区域,去除高铜环境也不能促使ATP7b蛋白重新定位于TGN.中药肝豆汤可促使ATP7b蛋白逐步重新定位于TGN.结论:肝豆汤可以通过诱-ATP7b蛋白重新定位于TGN,进而发挥细胞内排铜作用,改善Wilson病的临床症状.
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肝豆状核变性合并癫痫的表现和中西医结合治疗的临床研究
目的探讨155例肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)合并癫痫发作患者的临床表现和中西医结合治疗的效果.方法观察HLD合并癫痫发作临床表现及其与颅脑CT或(及)MRI异常所见的关系;采用二巯基丙磺酸钠20mg/kg·d静脉滴注和中药肝豆汤加味口服综合驱铜8～10个疗程,同时应用抗癫痫药,对临床疗效、尿铜及血清铜等结果进行比较.结果155例HLD中,合并部分性癫痫发作96例、全身性发作59例;72例行颅脑CT或(及)MRI检查者均有异常(100%),除了HDL常见的基底节区对称性损害灶(65例次,90.3%)及程度不等的脑萎缩(61例次,84.7%)外,尚观察到54例(74%)有大脑白质为主累及皮质的大片状损害灶,病灶多为双侧对称性或累及相邻的两个脑叶,其发生频率依次为额叶、顶叶、颞叶及扣带回,无上述病灶的患者均见明显的脑萎缩.29例(40.2%)有脑电图异常,主要表现为中～高电位θ波或(及)短阵棘-慢或尖-慢综合波发放.患者治疗前尿铜为(4.49±1.93)μmol/24h,治疗后尿铜为(34.50±21.60)μmol/24h,较治疗前显著增高(P＜0.01),血清铜亦有所下降(P＜0.01),患者在锥体外系等症状逐渐改善的同时,癫痫发作亦得到完全控制.结论 HLD合并癫痫常见的发作类型为部分性发作,全身性发作亦较常见;大脑损害灶和明显的脑萎缩可能为HLD并发癫痫发作的主要原因;中西医结合综合驱铜和抗癫痫药治疗具有较好的临床疗效.
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中药肝豆汤对遗传性肝豆状核变性患者铜锌代谢的影响
目的在细胞水平探讨中药复方肝豆汤治疗肝豆状核变性 (HLD)的机制。方法在以 HLD患者的肝脏制备的肝细胞模型中加入含肝豆汤兔血清，观察加入前后细胞模型中铜锌等微量元素含量的变化。结果加入含肝豆汤兔血清 24h后细胞内铜含量明显减少，锌含量明显增加。结论肝豆汤具有显著的细胞内排铜作用，同时可使细胞内锌含量显著增加。
关键词： 肝豆状核变性 肝豆汤 含肝豆汤兔血清 肝豆状核变性肝细胞模型 细胞内铜锌含量 -
肝豆汤对tx小鼠肝脏微量元素含量及ATP7B蛋白表达的影响
目的 探讨中药肝豆汤对肝豆状核变性(WD)动物模型tx小鼠肝脏微量元素铜、锌、铁代谢及ATP7B蛋白表达水平的影响.方法 选择60只tx小鼠随机分为肝豆汤治疗组(n=25)和模型组(n=35),24只正常野生型DL小鼠为对照组.治疗组给予肝豆汤灌胃,模型组给予生理盐水灌胃,对照组仅常规饲养.检测各组小鼠不同月龄肝脏铜、锌、铁微量元素含量及肝组织ATP7B蛋白表达水平.微量元素检测采用原子吸收分光光度法;ATP7B蛋白表达水平分别采用免疫组化、Western blot法.结果 模型组和治疗组较同月龄对照组肝脏铜含量明显升高(P均＜0.01),但治疗组铜含量显著低于同月龄模型组(P均＜0.01),模型组和治疗组在5月龄内均表现出随月龄增加铜含量增加(P均＜ 0.01).模型组锌含量较同月龄对照组升高,但与治疗组差异无统计学意义,同时治疗组较模型组锌含量升高与铜含量降低表现出方向一致性,但并不呈现线性相关.模型组铁含量较对照组偏高,治疗组较同月龄模型组铁含量下降(P＜0.01,P＜0.05).ATP7B蛋白主要表达在细胞质.模型组ATP7B蛋白表达水平随月龄增加而上调,治疗组较同月龄模型组表达上调(P均＜0.05).结论 肝豆汤可以降低tx小鼠肝脏细胞内铜含量,同时升高锌含量,降低铁含量;肝豆汤可上调ATP7B蛋白的表达,从而促进过量铜离子从胆汁中排出,减少铜的蓄积.
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还原型谷胱甘肽联合肝豆汤治疗肝豆状核变性18例
目的:探讨治疗肝豆状核变性病的有效治疗方法.方法:采用还原型谷胱甘肽联合中药肝豆汤治疗肝豆状核变性18例,6d为1个疗程,治疗8～10个疗程统计疗效.结果:18例显效率27.78%,有效率88.89%,无一例恶化或死亡.且疗后GPT、GOT、TBIL、DBTL均较治疗前明显下降(P＜0.05或P＜0.01).结论:还原型谷胱甘肽联合肝豆汤治疗肝豆状核变性疗效显著.
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肝豆汤在肝豆状核变性治疗中提高24h尿排铜量和改善作用的观察
目的:观察二巯丙磺酸钠联合还原型谷胱甘肽及肝豆汤治疗肝豆状核变性(HLD)的临床疗效.方法:56例HLD患者随机分为观察组36例和对照组20例,对照组用二巯丙磺酸钠注射液及还原型谷胱甘肽治疗,观察组在此基础上加用肝豆汤,疗程8周.结果:①观察组有效率达86.1％,明显高于对照组70.0％ (P＜0.05)；②治疗后2组尿排铜量较治疗前均明显增多,观察组治疗后第2～8周的尿排铜量均明显多于同期对照组(P＜0.01)；③2组患者肝功能指标较治疗前均显著改善,且随着驱铜疗程的延长,改善趋势更为明显(ALT↓、AST↓、ALB↑,P＜0.01).结论:肝豆汤用于HLD的治疗可显著提高24h尿排铜量,患者临床症状、体征好转,可促进疾病向有利方向转化.
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肝豆汤合驱铜疗法对肝豆状核变性患者生活质量影响的前瞻性研究
目的 观察肝豆汤合驱铜疗法对Wilson病(Wilson's disease,WD)患者生活质量的影响.方法 共纳入135例WD患者,在二巯基丙磺酸钠强力驱铜治疗及青霉胺和二巯基丁二酸维持驱铜治疗的基础上,口服肝豆片.治疗前及治疗1年后分别采用WHO生活质量简表评价患者的生活质量,并观察总体疗效.结果 与治疗前比较,135例WD患者治疗后WHO生活质量简表的生理领域、心理领域、社会领域、环境领域得分均显著提高(P＜0.01).135例WD患者中,临床痊愈5例,显效33例,有效88例,无效7例,恶化2例,无死亡病例,总有效率达93.3％.结论 肝豆汤口服合驱铜治疗可以明显改善WD患者的生活质量.
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均匀设计法优选肝豆汤的效应中药配伍——以TX小鼠神经细胞内Bcl-2、Bax蛋白表达水平及血清和脑组织中铜含量为指标
目的 基于均匀设计法筛选中药复方肝豆汤保护TX小鼠神经细胞的效应中药.方法 基于"6因子11水平表"均匀设计法,以神经细胞内Bcl-2、Bax蛋白表达水平及血清和脑组织中铜含量为指标,以TX小鼠为Wilson病动物模型,采用多元逐步回归分析法优选肝豆汤中6种药物(大黄、姜黄、黄连、泽泻、金钱草、三七)的效应中药配伍.采用Western blot法以及等离子质谱法分别测定细胞凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和血清、脑组织铜含量.结果 与对照组比较,TX小鼠脑组织中Bcl-2表达水平显著降低(P＜0.05),Bax蛋白表达水平显著升高(P＜0.05),脑组织铜含量显著升高(P＜0.05),血清铜含量显著降低(P＜0.05).多元逐步回归分析结果显示,姜黄和大黄分别进入血清铜含量及脑组织铜含量的回归方程,黄连和泽泻均进入脑组织Bcl-2和Bax表达水平的回归方程,姜黄和金钱草分别进入神经细胞Bcl-2/Bax的回归方程,三七均未进入上述指标的回归方程.结论 肝豆汤中大黄、姜黄、黄连、泽泻、金钱草配伍组合,可通过多靶点保护TX小鼠神经细胞;三七在保护TX小鼠神经细胞过程中未发挥明显效应.
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中西医结合治疗复发性肝豆状核变性15例
肝豆状核变性(HLD)是常染色体隐性遗传代谢障碍疾病.在遗传障碍性病中,HLD是少数几种治疗效果较好的疾病之一,但本病治疗需终身服药,有些患者及家属对终身治疗的意义认识不足,或因经济困难,购不到药而中途间断,停药以致病情复发.
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中西医结合治疗肝豆状核变性33例临床观察
目的:观察硫酸锌及硫酸锌合并中药肝豆汤治疗肝豆状核变性的驱铜效果.方法:应用随机对照开放性方法研究33例患者,分为硫酸锌合并中药肝豆汤治疗组(治疗组)17例和单用硫酸锌治疗组(对照组)16例,疗程均为4周.治疗前后测定24 h尿铜、锌含量.结果:治疗组有效率88.24%,对照组有效率56.25%;治疗组治疗后24h尿铜、锌含量均有明显增加(P ＜0.01).治疗后第3周尿铜增加多,与对照组相比P＜0.05.结论:硫酸锌和中药肝豆汤均有明显增加尿铜排泄的作用,不良反应少;硫酸锌适于作为长期治疗的主要药物.
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中西医结合治疗肝豆状核变性的临床研究
目的 研究脑型肝豆状核变性(HLD)患者应用脑蛋白水解物治疗的临床效果.方法 回顾分析2011年9月-2013年9月我科治疗的120例脑型HLD患者的临床资料,依据治疗方式将其分为治疗组与对照组,每组60例,对照组应用二巯基丙磺酸钠、中药肝豆汤治疗,治疗组在对照组基础上加用脑蛋白水解物联合治疗,两组均以6d作为1个疗程,其疗程间歇为2d,进行4周治疗后对两组效果予以对比.结果 两组治疗后,治疗组患者在长时记忆中,对数字顺序间关系,包括累计、1至100、100至l同对照组相比,均呈显著差异(P＜0.01);在短时记忆中,触觉记忆量表评分、图片记忆量表评分同对照组相比,呈显著差异(P＜0.01);在瞬时记忆中,背数项目量表评分同对照组相比,呈显著差异(P＜0.01);在MQ项与全量表分上较治疗前,呈显著差异(P＜0.01).治疗组的有效率达到95.0％ (57/60),对照组的有效率为70.0％ (42/60),两组相比,差异明显(P＜0.05).结论 脑型HLD患者应用脑蛋白水解物治疗,能够改善患者受损的记忆,效果显著,应在治疗早期积极使用.
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肝豆汤联合DMPS治疗对肝豆状核变性门脉血流动力学的影响
目的:观察肝豆汤联合DMPS(二巯基丙磺酸钠)治疗对肝豆状核变性患者门脉血流动力学指标门静脉内径(PVD)、门静脉大血流速度(PVX)、脾静脉内径(SVD)、脾静脉大血流速度(SVX)、门静脉血流量(PVFV)、脾静脉血流量(SVFV)的影响及临床意义.方法:将61例患者随机分为3组,A组采用DMPS+肝豆汤治疗,B组采用肝豆汤治疗,C组采用DMPS治疗,并一律给予本院规定的低铜饮食及常规保肝治疗.分别观察治疗前后门脉血流动力学指标PVD、PVX、SVD、SVX、PVFV、PVFV水平变化及24h尿铜水平.结果:治疗后3组PVD均缩小,而尤其以A组改善明显(P＜0.01)；治疗后组间比较,A组与B组、C组比较,差异有显著性意义(P＜0.05).治疗后SVD宽度A组、B组与治疗前比较,差异均有显著性意义(P＜0.05)；C组治疗前后比较,差异无显著性意义(P＞0.05)；治疗后C组与A组比较,差异有显著性意义(P＜0.05)；B组与A组比较,差异无显著性意义(P＞0.05).与治疗前比较,各组治疗后PVX、SVX变化均不明显,差异无显著性意义(P＞0.05).与治疗前比较,各组PVFV均有显著下降,其中以A组改善为明显(P＜0.01)；组间比较,治疗后A组与B组、C组比较,差异均有显著性意义(P＜0.05).与治疗前比较,各组SVFV均有显著改善,其中以A、B2组改善为明显(P＜0.01)；治疗后A组与C组比较,差异有显著性意义(P＜0.05).治疗后各组尿铜水平(取6疗程中尿铜的平均值)均较治疗前显著改善(P＜0.01),治疗后各组组间尿铜水平比较,差异也有显著性意义(P＜0.05),其中以B组低,与A组、C组比较,差异均有非常显著性意义(P＜0.01).结论:肝豆汤联合DMPS治疗肝豆状核变性疗效确切.
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中西医结合治疗对脑型肝豆状核变性患者记忆力影响的研究
目的 探讨中西医结合治疗对脑型肝豆状核变性(HLD)患者记忆力的影响.方法 30例脑型 HLD患者给予中药肝豆汤配合二巯基丙磺酸钠治疗 2个月后,分别用韦氏成人记忆量表(WAMS)测定,对其记忆力变化进行观察,并选 30例正常人为健康对照组.结果 经中西医结合治疗后患者记忆力(1→ 100、100→1、累积、图片、触觉、全量表分、记忆商数)较治疗前显著提高.结论 铜离子在 HLD患者脑内沉积可损害记忆;早期及时的治疗对脑型 HLD患者记忆力的恢复是有帮助的.
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肝豆汤治疗肝豆状核变性78例临床舌象观察
目的 观察分析肝豆状核变性(HLD)患者常见舌象特征及其规律在HLD患者中医临床辨证施治中的意义.方法 根据所收集的HLD流行病学观察资料,将其中较常见的舌象进行统计学分析.结果 78例HLD 舌象具有一定的特征.结论 HLD中医证候的舌象町为HLD的中医辨证施治提供一定的依据.
