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银杏酮酯(GBE50)抗心律失常作用研究
目的:观察银杏叶提取物银杏酮酯(GBE50)抗模型动物心律失常的药效并研究其机制.方法:采用乌头碱(Aco)、哇巴因(Oua)制作大鼠整体心律失常模型,体表心电记录;哇巴因和高钙诱发豚鼠右心室乳头肌迟后除极和触发活动,细胞内微电极记录.观察银杏酮酯对上述心律失常模型的影响.结果:8,16 mg·kg~(-1)GBE50 iv提高了哇巴因诱发室性早搏(VP)的阈剂量;16 mg·kg~(-1) GBE50提高了哇巴因诱发室性心动过速(VT)的阈剂量(P<0.05,P<0.01).GBE50能够提高乌头碱致心律失常的阈剂量:其中8 mg·kg~(-1) GBE50 iv能够提高乌头碱诱发VT的阈剂量,16 mg·kg~(-1) GBE50 iv能够提高乌头碱诱发的室性纤颤(VF)、心脏停搏(CA)的阈剂量,32 mg·kg~(-1) GBE50 iv能够提高乌头碱诱发VP,VT的阈剂量(P<0.05,P<0.01).银杏酮酯可以明显抑制哇巴因、高钙诱发的延迟后除极(DAD)和触发活动(TA),并呈一定的浓度依赖性.GBE50高、中、低各剂量组的DAD潜伏期的延长、DAD的幅值和时程及DAD下方的面积与对照组比均存在明显差别(P<0.01);TA发生率与对照组相比减少.结论:银杏酮酯增加了Aco,Oua造成的大鼠VP,VT,VF,CA的诱发剂量,且作用呈一定浓度依赖性.银杏酮酯延长了DAD的潜伏期,缩短了DAD的时程,减少了DAD的幅值,抑制了TA的发生,表明了银杏酮酯有抗心律失常作用,这一作用与抑制心律失常时异常的电活动过程有关.
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KN93对心力衰竭兔心室肌细胞迟后除极和钙离子的影响
目的 观察CaMKⅡ抑制剂KN93对心力衰竭兔心室肌细胞迟后除极和钙离子的作用,探讨CaMKⅡ信号通路对心衰后触发性心律失常的影响.方法 选取雄性新西兰大白兔30只,随机(随机数字法)分为3组:假手术组(sham组)、心衰组(HF组)、心衰+KN93(HF+KN93组),每组10只.采用腹主动脉缩窄联合主动脉瓣反流术建立兔心衰模型,利用双酶法分离单个兔心室肌细胞,全细胞膜片钳记录动作电位和瞬时内向电流(Iti)电流,利用离子浓度测定系统检测胞内钙瞬变,用Western blot技术检测主要钙转运蛋白.数据采用pCLAMP10.2处理,SPSS17.0软件进行统计学分析,多组间数据比较用ANOVA方差分析,组间两两比较用SNK-q检验.结果 (1)心衰后兔心室肌细胞发生迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)和触发活动(trigger activity,TA)增加,应用KN931.0μmol/L后,DAD和由此引起的TA均降低.(2)Iti电流密度在心衰后增加,在-50 mV时,峰电流密度从假手术组细胞的-0.12±0.02 pA/pF增加至-0.95±0.06 pA/pF(n=10,P<0.01).暴露于KN931.0μmol/L后,电流密度降低为-0.44±0.04 pA/pF(n=10,P<0.01).(3)KN93可以减少胞内钙离子浓度、降低钙瞬变幅值,加速钙瞬变的衰减.(4)KN93可以上调pPLN和SERCA2a的表达,增加胞内钙离子的摄取,而降低NCX的表达,减少Iti电流,抑制DAD和TA发生.结论 KN93可降低心衰动物模型的心室肌细胞内钙离子浓度,有效减少DAD和TA的发生,CaMKⅡ可能成为抗心衰时心律失常发生的新靶点.
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心肌细胞内钙异常介导的心律失常中晚钠电流的可能作用
正常心肌细胞内的钙离子浓度比细胞外低约1000倍，钙内流是影响心脏兴奋-收缩耦联的关键因素，而心力衰竭、心肌缺血／再灌注、心肌肥大、儿茶酚胺敏感性增高等病理情况及某些钙相关的遗传性离子通道病常造成细胞内钙浓度增高，引起早后除极或迟后除极，触发心律失常。这些与细胞内钙异常相关的室性心律失常通常病情重、危及患者生命，但目前临床对这类心律失常的治疗仍存在极大困难。近年来的研究发现，细胞内钙超载介导的心律失常常伴随晚钠电流的增强，应用晚钠电流抑制剂能够减轻这些病理情况下的心律失常。因此，本文就细胞内钙调节异常及其与晚钠电流的相互影响做一综述，以期对钙相关心律失常的治疗提供新的思路。
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瞬态内向电流，迟后除极与钙调蛋白激酶
心律失常发生在各种细胞内钙增加的情况下，包括心肌缺血，强心甙中毒，充血性心衰以及各种原因所致动作电位时程过度延长. 多功能钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(钙调蛋白激酶)是细胞内钙的重要生理靶位和参与调节细胞内钙稳态的关键控制因素，包括L型钙电流，肌浆网钙释放和摄取. 由于钙调蛋白激酶能影响各种钙敏感离子电流及导致心律失常，有可能是一种有效的抗心律失常药物作用靶位. 瞬态内向电流激发迟后除极，有可能是钙超负荷心律失常的原因. 有关瞬态内向电流的实质仍有争议，但似乎在不同的实验条件下，是由不同的离子电流所引起. 这些电流多由细胞内钙激活，因为瞬态内向电流总是随着细胞内钙增加而产生. 我们的研究表明在兔心室细胞有三种钙敏感电流有可能与瞬态内向电流产生有关，它们是钠/钙交换电流，钙激活的氯电流以及钙激活的非选择性阳离子电流. 我们还发现在生理溶液条件下产生的瞬态内向电流可被钙调蛋白激酶抑制肽所抑制. 我们的实验结果支持这一假说：钙调蛋白激酶能增强临床相关条件下的瞬态内向电流，即细胞内钙增加条件下的瞬态内向电流，因而发挥一个致心律失常信号分子的作用.
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改良技术虫草头孢菌粉提取物对缺血性心律失常和心肌细胞动作电位的影响
目的 观察采用改良技术获得的虫草头孢菌粉(Cordyceps Cephalosporium Mycelia,CCM)提取物对豚鼠乳头肌动作电位的影响,探讨CCM提取物实验性抗室性心律失常的机制.方法 利用垂体后叶素(Pit)诱发的大鼠缺血性心律失常模型,观察用药前后心电图的改变.采用标准玻璃微电极技术,记录豚鼠乳头肌跨膜动作电位(TAP).在频率为1.0 Hz刺激下,观察不同浓度的CCM提取物(10,30,100 mg·L-1)对标准Tyrode液灌流心肌TAP的影响.结果 大鼠在尾静脉注射Pit后,其心电图T波波幅发生双向性改变,CCM提取物可明显减弱Pit对T波的影响,并降低Pit诱导的心律失常发生率.不同浓度的CCM提取物可浓度依赖性地降低动作电位幅度(APA)以及0相大上升速率(Vmax)；可延长动作电位复极50％和90％的时间(APD50、APD90)；但对静息电位(RP)无明显影响.结论 改良技术获得的CCM对APA和Vmax的抑制及对心室肌APD的延长可能是其抗心律失常作用的电生理基础.
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钙泄露
早后除极与迟后除极是触发性心律失常发生的重要机制,早后除极可以发生在动作电位的2相(2相早后除极)及3相(3相早后除极),其与晚钠电流的增加相关.而迟后除极发生在动作电位的4相(舒张期),与钙泄漏相关.近年来,对引发迟后除极的钙泄漏十分关注.
