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2种中药化学对照品的多晶型现象初探
化学药品的晶型研究十分广泛,但中药中活性化学成分的多晶型现象尚未引起足够重视.该文以无水的脱水穿心莲内酯和含水的升麻素苷为代表,采用显微、熔点、差热分析和红外光谱技术探讨了不同晶型中药化学对照品的差异.结果表明晶型不同会引起熔点、热行为和红外光谱的改变.提示在应用中药化学对照品时如得到不同的指标测定结果,须考虑多晶型的存在.不同晶型的中药活性成分的化学性质差异尚待深入研究.
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氯苄律定的结构表征
目的研究氯苄律定的结构与晶型.方法采用卡氏水分滴定法,傅立叶变换红外光谱法,热分析,单晶和粉末X射线衍射法对氯苄律定的结构及晶型进行了研究.结果氯苄律定及其非对映异构体可用不同的熔点来区分.氯苄律定晶型A为三斜晶系,空间群为P1-,每个晶胞中有两个互为镜象的分子,为一水合物.并对氯苄律定的两种晶型进行了鉴定.结论对氯苄律定的结构及晶型进行的研究对于其临床研究及重结晶工艺的选择均是十分有用的.
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大鼠口服硫酸氢氯吡格雷的多晶型吸收特点研究
本文采用多种分析检测技术对硫酸氧氯吡格雷的4种晶型物质进行了表征,并采用高效液相色谱(high performance liquid chromatogram,HPLC)技术测定大鼠血浆中硫酸氢氯吡格雷及其代谢产物的含量,研究了大鼠口服硫酸氢氯吡格雷4种不同晶型的吸收特点.结果显示大鼠灌胃给予硫酸氢氯吡格雷后血浆中可以检测到反应吸收过程的代谢产物,硫酸氢氯呲格雷4种晶型的代谢产物曲线下面积有显著性差异.故认为硫酸氢氯吡格雷的不同晶型物质表现出不同的药代动力学特征,提示晶型物质状态不同可能会影响药物的体内作用.
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奥扎格雷两种晶型在大鼠体内的药代动力学研究
研究奥扎格雷两种晶型固体灌胃后,在SD大鼠胃肠道的吸收过程,评价其优势药物晶型,探讨该药物晶型状态对临床用药的影响.SD大鼠灌胃给予不同晶型奥扎格雷固体原料药,采用高效液相色谱法测定血浆中奥扎格雷的浓度,计算其在大鼠体内的药代动力学参数并比对不同晶型之间的差异.大鼠经口给予固体奥扎格雷晶型Ⅰ和晶型Ⅱ后,血液中奥扎格雷Cmax分别为32.72±17.04和34.01±19.13 mg·L-1,AUC0-t分别为61.14±14.76和85.56±18.08 mg·L-1·h,t1/2分别为1.53±0.51和4.73±3.00 h.大鼠口服不同晶型奥扎格雷后,晶Ⅱ型血药浓度-时间曲线下面积大于晶Ⅰ型,半衰期较长,为优势晶型,提示在该药物的生产中需要注意晶型的控制.
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五水头孢唑林钠的溶解性影响研究
目的 比较五水头孢唑林钠和普通头孢唑林钠的溶解性.方法 取五水头孢唑林钠和不同厂家生产的头孢唑林钠,分别在灭菌注射用水和0.9%氯化钠注射液中溶解,一定时间后用光学显微镜观察溶解过程.结果 显微镜下观察,五水头孢唑林钠基本溶解,普通头孢唑林钠均有不同程度的药物未溶解.结论 五水头孢唑林钠在灭菌注射用水和0.9%氯化钠注射液中溶解性均好于普通头孢唑林钠.
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巴瑞替尼合成路线图解
目的:通过分析已有的巴瑞替尼及其关键中间体的合成方法,找到适合工业化生产的合成路线,并对其晶型制备进行了简单介绍.方法:对不同合成路线进行总结.结果:路线3.3原料易得,条件温和,总收率较高.结论:综述并比较了现有的巴瑞替尼合成工艺,路线3.3更加适于工业化生产.
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pHM调控技术对达比加群酯速释微丸释放及稳定性影响
目的:通过利用微环境pH(microenvironment pH,简称为pHM)调控技术提高达比加群酯的释放,并保持药物固态及化学稳定性.方法:研究不同种类、用量的酸性pHM调节剂以及酸性pHM调节剂不同加入方式对甲磺酸达比加群酯释放的影响,并利用包衣隔离技术保证药物固态及化学稳定性.同时,研究速释微丸释放情况并采用浆体法测定含药速释微丸的微环境,证明了微环境的存在.结果:加入酸性pHM调节剂柠檬酸能显著改善甲磺酸达比加群酯在水中的释放,并呈现明显的非pH依赖性.结论:酸性pHM调节剂能够改善甲磺酸达比加群酯的释放,其改善的程度依pHM酸性调节剂的类型、用量和加入方式而异,制备的速释微丸在稳定性试验中有关物质增长较少,晶型能够稳定.
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头孢拉定颗粒有关物质分析及关键质量控制
目的:依据质量源于设计的理念,探讨头孢拉定颗粒剂关键质量属性及关键工艺参数,为规范生产和进行产品质量控制与评价提供数据支持.方法:采用HPLC及柱切换HPLC-MS方法对头孢拉定颗粒杂质进行分析,采用粉末X-射线衍射方法对原料及制剂晶型进行分析.结果:总结出头孢拉定颗粒剂特征杂质谱,共检出27个杂质,对其中主要的10个杂质进行了结构确认,并归纳其来源.通过对不合格产品的杂质分析,确认了关键指针性杂质.以杂质谱为指针将不同批次头孢拉定颗粒剂进行了聚类分析.结论:头孢拉定颗粒制剂生产过程中对制粒前的温湿度控制是工艺控制关键,杂质18和杂质23可以作为指针性杂质,用于监控该工艺控制的合理性.以27个杂质为指针,通过聚类分析,可构成评价头孢拉定颗粒生产工艺优劣的模型.
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差示扫描量热法对尼群地平晶型的定量分析研究
目的:针对尼群地平晶Ⅰ型与晶Ⅳ型,建立其混晶原料药中晶型含量的定量分析方法.方法:采用差示扫描量热法,在分别考察晶Ⅰ型、晶Ⅳ型样品质量与热量线性关系的基础上,通过配制尼群地平晶Ⅰ型与晶Ⅳ型的不同含量混晶样品,建立其吸热峰热焓值与晶型含量间的线性关系,实现尼群地平混晶样品中晶型含量的定量分析.结果:尼群地平晶Ⅰ型与晶Ⅳ型的吸热峰Peak值相差2℃,当混晶样品中晶Ⅰ型含量小于10％或大于40％时,两种晶型的吸热峰无法区分,当混晶样品中晶Ⅰ型含量在10％～40％范围内时,其含量与热焓具有良好的线性关系.结论:本方法具有试样微量化、操作简单、快速便捷、图谱易于分析等优势,可作为尼群地平晶型质量控制的限量方法使用.
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替韦立马—水合物的制备及新晶型结构测定
目的:改进替韦立马的合成工艺,制备替韦立马新晶型.方法:以对三氟甲基苯甲酸甲酯为起始原料,经肼解反应制得重要中间体对三氟甲基苯甲酰肼(6)；6与中间体4,4a,5,5a,6,6a-六氢4,6-亚乙烯基-1H环丙[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(4)缩合得到目标化合物替韦立马粗品,以90％乙醇溶液结晶制得晶体.结果与结论:反应条件优化后,总收率提高到61％,降低了生产成本,有利于工业化生产；所得替韦立马晶体为单斜晶系,含1个结晶水.
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新型免疫调节药来那度胺的专利技术分析
来那度胺是由Celgene公司研发并上市的一种免疫调节药,是医药领域的超级重磅炸弹式药物.本文对来那度胺相关专利申请进行了分析,并深入解读了原研企业的专利申请与专利布局策略,对比分析了竞争企业的专利挑战策略,为国内医药研发机构及有关企业对来那度胺的研究开发提供参考.
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药物晶型专利的新颖性探讨
本文分析了药物晶型检测鉴定中所涉及的峰位置、峰强度、测量误差、差异峰数等,结合专利案例探讨了与之相关的新颖性问题,以及由此延及的专利侵权、专利保护等专利问题.分析表明,药物晶型的新颖性审查仍然有许多基准需要统一、完善,在无相关司法判例具体指导的情况下,药物晶型建议遵循“一晶型一专利”的保护原则,以使新颖性的审查与后续的保护相衔接,由此促进药物晶型的良性创新与保护.
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X射线图谱限定特征对晶型药物专利申请保护范围的影响
本文从X射线衍射图谱与药物晶体晶型之间的对应关系出发,分别介绍了晶型和多晶型的含义以及通过X射线衍射图谱如何解析晶体的具体晶型的一般方法,从而归纳总结了药物晶型专利申请中常见的X射线衍射图谱限定权利要求的具体类型,并提出了判断该类权利要求的保护范围是否清楚的一般原则,从而为药物晶型专利申请的撰写提供了相关的建议.
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影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素--晶型和粒度
药品质量监控是保证药品安全和有效的前提,药物必须以一定的剂型形式应用于临床.药品的安全性和有效性与制剂的纯度(在此,特指与活性成分、辅料及制剂工艺有关的纯度)及制剂的特性有着直接的关系.我们常常感叹某些国产化学药在疗效方面不如进口药,质量不好或质量不稳定,但是我们却没有认真思考过从新药研制的源头到国家药审部门审核以及上市后监测这一过程存在的问题,包括态度问题、水平问题及尺度问题.作为药审部门的技术审评人员,有责任去思考这些问题.
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不同药典指导原则下X射线衍射法检测结果对药物晶型判定的影响
目的 考察X射线衍射法(PXRD)检测不同粒度药用晶体时的衍射峰峰强度、峰个数及其强弱顺序变化,评价在不同药典指导原则下该检测结果对药物晶型判定的影响.方法 以无机和有机药用晶体作为研究对象,筛分或研磨获得同一晶型的不同粒径样品用以PXRD检测,对比不同样品的衍射峰数量、峰强、峰位置以及峰强弱顺序的变化情况.结果 由于晶粒在检测时的择优取向,同一晶型的不同粒径的样品在PXRD检测中会表现为PXRD衍射谱图中衍射峰数量、衍射峰相对强度以及衍射峰强弱顺序的变化.结论 同一检测结果,根据2015年版《中国药典》和美国等国家药典的相关指导原则来鉴别晶型,会得出不同的结论.现将其提出讨论,以期进一步完善晶型鉴定的标准,提高晶型鉴定的水平,从而进一步确保晶型鉴定方法的准确性,为建立专业的晶型鉴定方法提供参考意见和依据.
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氟康唑晶型的热稳定性研究
目的 对氟康唑4种晶型的热稳定性进行分析与研究.方法 通过X-射线粉末衍射仪(XRD)、差示扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA)分析氟康唑4种晶型的热稳定性,并采用X-射线粉末衍射仪及其原位高温附件测定氟康唑的多晶型结构及相转变.结果 氟康唑Ⅰ、Ⅱ型结晶具有较好的热稳定性,Ⅲ型结晶在40℃左右晶型开始发生变化,一水合晶在70℃时转化为Ⅱ型结晶.结论 氟康唑不同晶型谱学特征显著,根据晶型的热稳定性,可对氟康唑晶型进行质量控制,也为优势晶型的确定提供基础数据.
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拉曼光谱测定氟康唑晶型的应用研究
目的 建立了拉曼光谱法测定氟康唑两种晶型方法.方法 选取氟康唑两种晶型原料药,通过X射线粉末衍射,红外光谱,热分析确认其晶型为A、B晶型,采用780 nm色散型拉曼光谱法得到A、B晶型拉曼光谱图,测定了3个不同厂家氟康唑固体口服制剂的晶型类别,并采用拉曼成像技术对含量分布进行初步研究.结果 得到了氟康唑A、B晶型特征拉曼谱图,并确认了3个厂家制剂所含氟康唑晶型类别,其中T1样品除含有A晶型还含有淀粉类辅料,T3样品除含有B晶型还含有乳糖类辅料.结论 本方法可应用于快速鉴别原料及固体口服制剂中氟康唑的不同晶型类别,方法便捷,具有较高的准确度及专属性.
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异福片中两种利福平晶型的生物等效性研究
目的 以异福片中两种利福平晶型为研究对象,比较这两种晶型在体内外是否等效.方法 分别测定参比制剂和受试制剂在不同介质中的溶出曲线,比较溶出曲线的相似度;选29例男性健康志愿者随机交叉口服参比制剂和受试制剂1粒(含利福平300 mg),用HPLC-MS分析血液中利福平含量,经SAS软件统计,进行相对生物利用度和生物等效性分析.结果 参比制剂和受试制剂的溶出曲线相似度因子f2值大于50;参比制剂和受试制剂的AUC分别为(28 476±8 050)和(28 120±6 916) ng· mL· h-1,达峰浓度分别为(5 552±1554)和(5 911±1 700) ng·mL-1,达峰时间分别为(2.O±1.0)和(1.8±1.0)h,半衰期分别为(2.8±0.5)和(2.8±0.5)h.受试制剂的AUC和ρmax的90％置信区间分别为96.2％～106.4％和98.6％～115.3％,均落在参比制剂的80％～ 125％内;受试制剂和参比制剂的tmax没有显著性差异(P＞0.05).结论 异福片中两种晶型的利福平生物等效.
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新型Na+依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂6-脱氧canagliflozin 的简便合成方法及其晶型研究
目的 开发一条合成新型Na+依赖性葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂6-脱氧canagliflozin的简便实用的路线,并研究其可供药用的晶型.方法 利用6-脱氧葡萄糖片段和含噻吩的苷元片段作为起始原料,经过3步反应合成了目标分子6-脱氧canagliflozin.使用从溶剂中结晶的方法来制备不同晶型,使用粉末X-射线衍射和差热分析来测定晶型.结果 得到了一条简便实用的合成6-脱氧canagliflozin的路线,并获得了其2个晶型和1个与L-脯氨酸的共结晶.结论 新合成路线具有步骤短、产率高的优点.6-脱氧canagliflozin的晶型B比较稳定,可以作为其佳药用形式.
关键词： SGLT2抑制剂 6-脱氧canagliflozin 脱氧 合成方法 晶型 -
药品研发中多晶型问题的考虑
多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见.由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性,应当针对不同情况采取相应的措施.本文就药品研发中涉及的多晶型现象及相关问题的考虑作简要讨论,供药品研发和评价工作参考.
