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在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考
现代制药工业的质量控制理念从“检验放行”经历“过程控制”发展到“质量源于设计”（QbD）。但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管，目前尚无成功案例。中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。本文从中药注射剂关键质量属性的确定，关键物料属性和关键工艺参数的识别，设计空间的开发，控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式，以确保临床用药安全有效。
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设计空间法研究龙血竭酚类提取物的精制工艺
运用质量源于设计(QbD)理念,采用“设计空间”方法优化龙血竭酚类提取物的精制工艺.首先将龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率等5个指标做为关键质量属性(CQA),采用Plackett-Burman设计实验,发现关键工艺参数(CPP)为碱浓度、碱倍量和碱溶温度.再采用Box-Behnken设计建立CQA和CPP间的数学模型,方差分析显示模型P均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好的描述CQA和CPP之间的关系.设定龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率5个指标的控制限度,通过Monte Carlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证.结果表明,优化后的纯化方法能够保证龙血竭酚类提取物精制工艺稳定,有助于提高酚类提取物批次间质量均一性,为生产自动化控制提供数据支撑.
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质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅱ):颗粒关键质量属性辨识
质量源于设计(QbD)强调"以终为始",即首先对目标产品质 量进行透彻理解,进而指导药品工艺开发和生产质量控制的全过程.该文以银杏叶片颗粒中间体为 对象,以片剂抗张强度要求为目标,建立了颗粒物理关键质量属性(CQAs)辨识及其限度范围制定 的方法.首先采用正交偏小二乘法(OPLS)建立29批颗粒粉体学性质和和银杏叶片抗张强度关联 模型,以变量投影重要性(VIP)筛选颗粒潜在关键质量属性(pCQAs).按照VIP由小到大逐一删 减OPLS模型中的pCQAs变量,发现模型校正和预测性能无降低趋势,结合pCQAs共线性和易测性,确 定颗粒中值粒径(D50)和松装密度(Da)为关键质量属性.采用多元线性 回归模型建立D50和Da与片剂抗张强度的关系模型,基于模型开发颗粒关键 质量属性设计空间.由设计空间确定颗粒CQAs目标控制区域为170 μm< D50<500 μm和 0.30 g·cm-3
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阿莫西林克拉维酸钾片剂的关键质量属性与控制
本文依据质量源于设计的理念,对阿莫西林克拉维酸钾片剂的关键质量属性及影响因素进行了分析.通过对药物杂质谱的分析,确定影响此关键质量属性的相关杂质为阿莫西林闭环二聚体和阿莫西林噻唑酸,进而对这两种杂质产生的来源和降解途径进行了研究,确定了原料的晶型为原料的质量关键属性,生产工艺中制粒的干燥步骤为生产工艺关键参数,处方的合理性也是样品杂质产生的影响因素.此研究结果为评价药品质量提供了新思路.
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头孢拉定颗粒有关物质分析及关键质量控制
目的:依据质量源于设计的理念,探讨头孢拉定颗粒剂关键质量属性及关键工艺参数,为规范生产和进行产品质量控制与评价提供数据支持.方法:采用HPLC及柱切换HPLC-MS方法对头孢拉定颗粒杂质进行分析,采用粉末X-射线衍射方法对原料及制剂晶型进行分析.结果:总结出头孢拉定颗粒剂特征杂质谱,共检出27个杂质,对其中主要的10个杂质进行了结构确认,并归纳其来源.通过对不合格产品的杂质分析,确认了关键指针性杂质.以杂质谱为指针将不同批次头孢拉定颗粒剂进行了聚类分析.结论:头孢拉定颗粒制剂生产过程中对制粒前的温湿度控制是工艺控制关键,杂质18和杂质23可以作为指针性杂质,用于监控该工艺控制的合理性.以27个杂质为指针,通过聚类分析,可构成评价头孢拉定颗粒生产工艺优劣的模型.
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注射用头孢菌素的关键质量属性分析
通过对历年国家评价性抽验涉及的15个注射用头孢菌素的系统回顾性分析,发现目前市场上的注射用头孢菌素,包括基本药物目录品种和市场上需求量较大的药品,基本能够保证患者用药的安全、有效,但“溶液的澄清度与颜色”是影响注射用头孢菌素质量的突出问题.以其作为关键质量属性(CQAs),发现头孢菌素原料的结晶工艺直接影响原料的稳定性和其与胶塞的相容性,进而影响注射剂的澄清度和颜色;采用镀膜/覆膜胶塞可以有效地阻断胶塞挥发物与头孢菌素的相互作用,改善头孢菌素与胶塞的相容性;即头孢菌素原料的晶型/亚晶型、成盐率和胶塞的质量是影响头孢菌素注射剂澄清度和颜色的CMAs.而细化原料结晶工艺中的关键工艺参数(C PPs)是获得头孢菌素理想原料的前提,这也是目前国产仿制药与原研药品之间的大差异.
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生物制品质量标准研究与建立一般原则的探讨
生物制品成分多样,结构复杂,质量标准需根据产品特点拟定.生物制品质量标准的研究建立系综合药学、临床前、临床试验研究及上市后研究结果开发、确认和不断完善的过程,质量标准研究贯穿整个药品的生命周期.本文结合国际技术指南及实际审评案例,对生物制品质量标准研究及建立的一般原则进行了探讨,以期为生物制品研发和评价工作提供参考.
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从“质量源于设计”角度浅谈多糖-蛋白结合疫苗药学研发的考虑
多糖-蛋白结合疫苗生产工艺步骤多且涉及多步化学反应,产品结构复杂,关键质量属性极大程度依赖于早期研发确定的生产工艺.本文基于“质量源于设计(QbD)”的理念,围绕对多糖-蛋白结合疫苗关键质量属性的分析和认识,讨论如何在早期研发阶段筛选出适宜的生产工艺、在临床验证中建立适宜的质量标准.
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人间充质干细胞生物学有效性的质量评价
人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)是一类存在于不同组织间质或血管周围、形态类似于成纤维细胞的成体干细胞.hMSCs具有独特的、与治疗疾病密切相关的生物学有效性(biological effectiveness),因此已成为临床研究中发展为迅速的一类干细胞.其生物学有效性可归为三大类:多向分化潜能、免疫调控功能和组织再生功能,而每一类别中又含有细化的内容(或质量属性).生物学有效性是临床前研究阶段hMSCs产品综合质量评价的重要内容,而相关质量评价的目的是用于预测或确保相关产品临床治疗有效性的重要依据.由于如何有效预测干细胞临床治疗的有效性是影响其产品研发的重要瓶颈因素,因此对hMSCs“生物学有效性”的评价在其产品研发中变得非常重要.本文首先总结了目前国际上有关hMSCs生物学有效性相关质量属性的共识,进而提出了一些有效评价hMSCs生物学有效性不同方面的评价技术和评价策略,以帮助建立综合性hMSCs生物学有效性质量评价技术体系.
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生物类似药(YD057)与杜拉鲁肽关键质量属性比对研究
目的 通过基因重组表达的生物类似药GLP-1-Fc融合蛋白(YD057)与上市产品杜拉鲁肽进行关键质量属性比对研究,分析其有无显著差异.方法 采用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、分子排阻色谱法(SEC)、毛细管电泳法(CE-SDS)、毛细管等电聚焦(CIEF)分析其理化性质在相对分子质量、纯度、电荷异质性是否存在差异,通过肽图分析其在氨基酸一级序列是否一致,通过寡糖分布测定N糖修饰比例是否一致,在体外生物学活性测定以及GLP-1受体结合力分析来评价细胞学功能与分子结合力方面是否一致.结果 生物类似药(YD057)与杜拉鲁肽在理化性质、氨基酸一级序列、N糖修饰比例、细胞生物学功能与受体结合力都无显著差异.结论 两者关键质量属性(CQA)基本一致.
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QbD理念在药品研发中的应用
质量源于设计(QbD)在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)和美国食品药品监督管理局(FDA)的有关质量控制文件的推动下,已经成为科学技术与质量风险相结合的系统新研发方法.本文结合ICH及FDA关于QbD的指南,分析了QbD的目的,概述了实施QbD方法的6种要素,列举了目前常用的实施QbD几种工具:先验知识、风险评估、过程分析、机理模型、实验设计、数据分析,并综述了FDA实施QbD的情况及获益.QbD已被国际注册和国际药品研发认识,而对于中国制药工业来说,为提高药物研发和审评的质量和水平,国家食品药品监督管理局(CFDA)在技术指导文件和监管法律法规层面逐步实现与国际接轨,QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平.
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基于质量源于设计理念的仙曲片薄膜包衣工艺研究
目的 结合质量源于设计(quality by design,QbD)理念,对仙曲片的薄膜包衣工艺进行考察,以提高包衣效率和稳定性.方法 以“质量源于设计”理念为指导和Design-Expert软件为工具,确定影响仙曲片薄膜包衣目标的关键质量属性为响应值,影响关键质量属性的工艺参数为因素,运用Box-Behnken响应面法优化工艺参数,建立控制空间,通过测定仙曲片的吸湿性,对设计空间进行验证.结果 通过95％置信区间对空间进行优化,减小实际误差,得到佳工艺参数范围:片床温度37～43℃,包衣液浓度9％～11％,包衣增重4％～5％,在既定条件下对仙曲片薄膜包衣后,片剂色泽均匀,片面光滑细腻,吸湿性显著降低.结论 以QbD为根本,采用合理的实验设计理念,通过建立合理的设计空间为仙曲片薄膜包衣过程提供预测模型,提高了包衣过程的可控性和可适用性,保证了稳定的产品质量.
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FDA对咀嚼片生物等效性要求的分析
研究国内外药品监管机构对咀嚼片仿制药品种的关键质量属性及生物等效性试验的要求及相关指导原则,为企业开展相关品种的一致性评价工作提供借鉴和帮助.从试验设计、检测物质选择、受试者选择、给药条件、豁免条件、体外溶出试验等多个方面对FDA发布的《单项品种的生物等效性指导原则》中相关内容进行详细分析,以指导我国咀嚼片仿制药质量与疗效的一致性评价.
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质量源于设计(QbD)理念在脂质体开发中的应用
质量源于设计(QbD)是一种系统化、结构化、基于科学和风险的药品研发方法,是一种对产品、工艺和分析方法进行科学有效管理的重要工具.脂质体作为一种新型微粒给药系统,可通过多途径给药,具有良好的缓释作用和生物相容性.但脂质体处方工艺复杂,开发难度较大.本文综述了运用QbD理念进行脂质体研发的具体过程,并介绍了国内外QbD理念在脂质体领域的应用实例,为今后脂质体产品开发提供参考.
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连续流层析在单抗亲和层析中的应用
亲和层析作为单克隆抗体分离纯化的关键步骤,其工艺设计对生产效率和成本具有重要影响.对比批次层析和连续流层析两种工艺模式,以期提高亲和层析填料的使用效率,降低生产成本.采用GE公司(A)KTA PCC设备,对比考察两款亲和层析介质在批次层析及连续流层析两种生产模式下产品的关键质量属性,如聚合物、降解物、电荷异构体、工艺杂质残留等,以及关键工艺属性,如回收率、生产效率、填料量等.连续流层析工艺稳定,纯化回收率与批次层析接近.此外,尽管多根层析柱串联上样,洗脱中间体产品关键质量属性无明显差异,但生产效率明显提高,填料用量显著减少.与批次层析工艺相比,连续流层析可显著减少亲和填料的用量,减少缓冲液的消耗,显著提高生产效率,降低生产成本.
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高端口服固体仿制药的设计及其产品关键质量属性的控制——以FDA批准的琥珀酸美托洛尔缓释片为例
高端制剂难以仿制的主要原因是产品的设计要求比较复杂,如果对产品的理解和控制不足,产品质量和生物等效性则难以符合要求.目前,我国医药市场上高端制剂的可及性较低.国家鼓励创新的大环境为制药行业提高这类仿制药的可及性提供了一个好机会.琥珀酸美托洛尔缓释片是一个较难开发和生产的高端仿制药物制剂.以南通联亚药业被美国FDA批准的琥珀酸美托洛尔缓释片为例,对此产品的制剂特点、研发技术难点、审评要求及终产品测试结果进行介绍,以期为国内高端仿制药物制剂的开发及审评提供参考.
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FDA对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药生物等效性试验要求的分析
研究美国食品药品管理局(FDA)对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药如何开展生物等效性试验的要求及相关指导原则,针对该类仿制药物关键质量属性、生物等效性试验的设计、体外鼻胃管对比试验等多个方面对FDA发布的《单项品种的生物等效性指导原则》中相关内容进行详细分析,为企业研发该类仿制药产品及开展相关品种的一致性评价工作及提供借鉴和帮助.
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关键质量属性在药品检查工作中的应用及其价值
根据我国药品检查的现状,提出药品检查员应当运用药品的关键质量属性这一工具进行药品检查.关键质量属性通常来源于药品研发阶段对药品工艺知识和药品安全性和有效性的理解,也来自药品生命周期内对相关经验的总结.药品检查工作中使用关键质量属性这一工具,能使药品检查员科学判断药品生产企业所采取的相关措施是否合理、有效;同时,药品检查员还可以此确定检查关键区域,合理安排检查计划,全面、客观、真实地掌握企业生产质量管理情况.
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劳拉西泮片的关键质量属性研究
目的 对国产劳拉西泮片的关键质量属性进行分析,为该品种现行质量标准的完善以及质量风险控制提供依据.方法 在了解国内劳拉西泮片整体质量状况的基础上,以问题为导向,围绕安全性和有效性,选择片剂的有关物质、溶出度等质控关键点开展研究.结果 通过对原料杂质谱的分析,确认USP杂质C(ChP杂质Ⅱ)为劳拉西泮主要的降解杂质,同时确定了该杂质的来源;ChP现行标准有关物质检查方法能够有效分离已知及未知杂质,且杂质的定量方法合理:斑马鱼胚胎发育毒性结果显示杂质C的神经毒性较劳拉西泮强;对现行标准溶出度检查法进行了优化;国产制剂与进口制剂在体外溶出特性方面存在一定差别.结论 国产劳拉西泮片的整体质量状况良好,但与进口制剂间仍存在一定的差距,应提高生产工艺的稳定性.现行标准基本上能够实现对本品关键指标的控制,但溶出度检查项有待优化,以提高对不同质量产品的区分度.
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气雾剂研发及生产的QbD实践
目的：本文介绍了基于质量源于设计（QbD）理念的气雾剂研发及生产过程。在气雾剂研发及生产过程中，通过使用科学的风险评估工具QbD，首先对预期药物寻找关键质量属性，然后在药品研发阶段对原料和生产工艺等输入进行风险分析，建立空间设计，从而在药品生产阶段有效控制产品质量，终确保气雾剂产品的安全、有效、和质量可控。
