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QbD理念及胰岛素类似物生产中的过程控制策略
阐述质量源于设计(Quality by Design,QbD)理念提出的背景及应用流程,说明过程分析技术(Process Analysis Technique,PAT)可以提高胰岛素类似物生产效率及产品质量.查阅相关领域文献,结合胰岛素类似物生产工艺特点,说明在该领域应用PAT的可能性.PAT帮助研发生产人员真正了解产品属性及生产工艺,QbD理念代表着未来生物制药行业的发展趋势.
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在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考
现代制药工业的质量控制理念从“检验放行”经历“过程控制”发展到“质量源于设计”（QbD）。但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管，目前尚无成功案例。中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。本文从中药注射剂关键质量属性的确定，关键物料属性和关键工艺参数的识别，设计空间的开发，控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式，以确保临床用药安全有效。
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中药质量源于设计方法和应用:工艺建模
药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系.数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程“输入-输出”量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具.本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类.为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP).总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用.
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中药质量源于设计方法和应用:全过程质量控制
质量控制经历了检验质量控制、统计质量控制和全面质量控制3个阶段.为实现全面质量控制,Juran提出质量源于设计(Quality by Design,QbD),将质量的概念扩展到产品质量活动的各个领域和环节.中药全过程质量控制与质量源于设计等全面质量控制理念的内涵具有内在一致性,为QbD在中药研发和生产中的应用奠定了良好基础.本文提出并阐释了中药全过程质量控制的2个维度,即从研发到生产的产品生命周期维度和从原料到产品的中药产业链维度.总结了中药全过程质量控制在中药材种植加工过程、中药制剂生产过程和中药产品流通过程的应用.
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中药质量源于设计方法和应用:智能制造
以质量源于设计(Quality by Design,QbD)为基础的制药质量体系,逐渐将智能装备、工业信息化软件、大数据和云计算等智能化工具纳入生产质量管控和知识管理系统.智能制造引领着中药产业的转型升级,面对不断涌现的智能制造新技术和新模式,本文引入智能制造成熟度等级模型,评价分析了当前中药智能制造主要处于规范级(即数字化和标准化)和集成级阶段,未来朝向优化级和引领级发展.提出由连续制造、信息集成、智能模拟和智慧应用组成的中药智能制造关键技术体系.人工智能和先进制造技术的深度融合将催生新一代中药智能制造模式,实现工艺知识和模型的应用,以及生产过程感知和控制决策的闭环.
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中药质量源于设计方法和应用:连续制造
药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)鼓励采用创新制药工艺、技术和装备提高药品质量和生产效率.连续制造(Continuous Manufacturing)指在一段时间内不间断提供原料并生产出终产品的过程.与间歇(Batch)生产相比,连续制造具有占地面积少、生产周期缩短、智能化程度高、工艺易放大、产品质量一致性高等特点,符合未来药品生产发展趋势和需求.本文总结了连续制药过程关键技术和方法,包括连续喂料、连续混合、连续制粒等单元型连续制药过程,以及口服固体制剂、化学药合成和生物制品的全程型连续生产过程,介绍了停留时间分布分布(RTD)模型和过程分析技术(PAT)等先进控制方法在连续制药过程中的应用,以期对我国药品和中药生产的发展提供借鉴.
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中药质量源于设计方法和应用:工艺放大
当制药工艺从实验室小试规模向生产规模放大时,工艺规模成为影响产品质量的新的变量.小试规模下工艺参数对产品质量的影响在中试规模或生产规模下可能呈现另外情况.在质量源于设计(QbD)框架下,加入工艺规模这个新的变量,势必对制药过程的理解提出了更高要求.本文总结了常用制药工艺放大的方法,并重点介绍了数学模拟放大.以高速剪切湿法制粒过程为例,通过采用量纲分析,保持各规模间颗粒增长微环境的动力学和热力学相似,建立非规模依赖型工艺动态设计空间,扩展了设计空间的边界和范围,提高了工艺对变化因素的容忍性,产品可变性得到有效控制.
关键词： 质量源于设计 工艺放大 动态设计空间 高速剪切湿法制粒过程 模式地图 -
中药质量源于设计应用:工艺控制策略
在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合.工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累.目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变.本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型.介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用.
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中药质量源于设计方法和应用:过程分析技术
过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)是实现药品质量源于设计(QbD)的关键工具之一.在线(On-line)和原位(In-line)等PAT技术的使用,为中药生产质量控制提供及时、准确的数据和决策支持,在稳定产品质量、优化工艺操作、提高生产效率和节能降耗等方面发挥了积极作用.本文从分析功能和属性角度,将PAT技术分为5个方面进行介绍:1)模拟视觉分析技术;2)模拟听觉分析技术;3)模拟味觉分析技术;4)模拟触觉分析技术和;5)多功能集成在线分析技术.同时综述了PAT在中药提取、浓缩、醇沉、柱层析、干燥、混合、制粒、包衣等制药过程中的应用.
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基于 QbD 理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证
目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（ CQA ），以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP），采用中心点复合设计安排实验，基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0.05，且失拟值均大于0.1，表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系.设计空间以Overlay plot展示，在加入95％置信区间后，可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（ QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。
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基于QbD理念优选川明参口含片的制备工艺
目的:基于QbD理念研究川明参口含片的制备工艺, 并对其中间体颗粒进行物理质量标准评价.方法:以川明参提取物为主药, 采用湿法制粒压片, 通过单因素试验筛选辅料, 考察口含片的成型率、片重差异、硬度、脆碎度和崩解时限, 从而确定川明参口含片的佳处方.采用粉体学评价方法对川明参颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征, 建立由9个指标 (相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角) 构成的颗粒物理指纹图谱, 评价不同批次颗粒的质量一致性并对其压缩性进行分析, 按照2015年版《中国药典》片剂项下要求对川明参口含片进行质量评价.结果:川明参口含片的佳配方为川明参浸膏30％, 微晶纤维素23％, 乳糖46％, 硬脂酸镁0.7％, 加70％乙醇适量.制备工艺条件为16目筛制粒, 55℃干燥1 h, 18目筛整粒.5批川明参颗粒物理指纹图谱相似度均＞0.944, 可压性评价参数均在可接受范围内, 具有较好的可压性, 川明参口含片的硬度、片重差异等各项指标均符合要求.结论:优选的川明参口含片制备工艺及中间体颗粒物理质量标准科学合理, 为其他中药口含片的研发提供了新思路.
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基于QbD理念应用混料设计法优化逍遥片的制备工艺
目的:基于质量源于设计(QbD)理念优化逍遥片的处方配比及制备工艺.方法:采用湿法制粒压片法制备逍遥片.评估可能影响片剂质量的风险因素,采用Plackett-Burman设计筛选对评价指标有显著性影响的处方因素及工艺参数,以颗粒成型率、颗粒休止角、片剂外观及崩解时间为评价指标,通过混料设计法优化逍遥片的处方配比.结果:通过风险评估和Plackett-Burman试验确定了药辅比、填充剂中淀粉与乳糖的比例、崩解剂用量和润滑剂用量4个处方因素为影响实验结果的关键因素,通过混料设计建立的回归模型具有显著性意义,模型具有良好预测性,基于模型在佳处方区域内选择的优化处方为逍遥片干浸膏粉-淀粉-乳糖-交联羧甲基纤维素钠-硬脂酸镁(73.2∶13.8∶10∶2∶1),按此处方制备逍遥片,颗粒成型率、颗粒休止角、外观评分及崩解时间平均值分别为87.44％,34.97度,5分,32.3 min,平均综合评分为75.63分.结论:基于QbD理念及混料设计法对逍遥片的处方及工艺参数进行优化是可行的,所得的处方合理,工艺条件稳定,可为逍遥片的大生产提供参考.
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基于质量源于设计理念辨识影响三叶片抗张强度的颗粒关键质量属性与范围
目的:以改变流化床工艺条件制备的9批三叶片颗粒为研究对象,抗张强度为产品主要质量属性,辨识颗粒粉体学性质中影响抗张强度的关键质量属性(CQA),并确立设计空间(design space,DS).方法:采用正交试验制备不同性质的三叶片颗粒,测定颗粒的粉体学性质.采用正交偏小二乘法(OPLS)建立颗粒粉体学性质与抗张强度间关系模型.根据OPLS提取综合变量的特性,找出对抗张强度解释作用强的自变量,再绘制抗张强度与自变量的等高线图,求得设计空间.结果:确定关键质量属性为中值粒径(D50)和颗粒孔隙率(占).建立D50,占与抗张强度间的关系模型,在抗张强度范围固定的情况下,找到合适的设计空间,75.7％＜占＜78.2％,0.390 mm＜D50＜0.582 mm.结论:建立的OPLS可明确各因素对抗张强度的影响程度大小,拟合效果良好.设计空间范围明确,可为确立三叶片流化床制粒的工艺参数提供实验依据.
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质量源于设计:基于知识组织的中药生产潜在关键工艺参数的辨识
目的:在“质量源于设计”(quality by design,QbD)理念的指导下,将知识组织方法应用于中药生产潜在关键工艺参数辨识.方法:以丹参乙醇提取工艺相关文献为研究对象,运用秩和比法,通过知识抽取、知识重组和结果分析实现知识组织对丹参醇提潜在关键工艺参数的辨识.结果:运用知识组织方法和秩和比法成功辨识出丹参醇提工艺关键工艺参数的影响程度,其中乙醇体积分数和乙醇用量的影响为重要,秩和比分别为0.319 3和0.252 1;其次为提取次数、提取时间和提取温度,秩和比分别为0.1807,0.205 9,0.067 23.结论:QbD理念指导下的知识组织方法可以有效辨识中药生产过程中潜在关键工艺参数,为中药生产过程的质量控制提供指导.
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中药质量实时检测:NIR定量模型的评价参数进展
该文旨在基于顶层设计理念,提出中药关键质量属性概念.结合当今快速分析科学的发展趋势,对中药学一级学科所属的中药分析学二级学科,率先开展中药关键质量属性快速评价研究.以近红外光谱作为近10年来瞩目的中药制药过程快速分析技术范例,系统综述了经典化学计量学参数的近红外模型评价.依据中药复杂性及微量组分分析特点,提出了多元信息融合的中药关键质量属性的近红外模型评价关键技术,为中药关键质量属性的近红外快速可靠性分析提供支撑.
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基于多模块偏小二乘的中药制药过程系统建模研究
中药制药过程系统建模是提高中药制药工艺精密度,确保质量在工艺各环节稳定传递的基础.以湿法制粒-压片成型工艺过程为研究对象,以三七总皂苷(PNS)为模型药物,应用多模块偏小二乘法(MBPLS)建立中药制药过程系统模型,解析过程质量传递规律,提高对中药制药过程系统的理解.根据工艺流程,将过程中采集的原料、颗粒和片剂质量属性参数划分为不同的数据块,采用MBPLS建立系统模型.MBPLS模型的R2Y和Q2Y分别为89.1％,65.5％,表明所建立的MBPLS模型性能较好.通过对MBPLS模型建模参数进行解析,确定PNS原料物理质量属性和颗粒质量属性是影响PNS片质量的关键因素,其中,PNS原料粒径、松装密度和振实密度变异是引起颗粒和片剂质量变异的关键来源.MBPLS通过对不同单元质量属性参数进行划分,量化了各个工艺单元对产品质量的贡献,有利于解析中药制药过程单元之间的相互作用,可推广应用于建立其他中药制剂过程系统模型.
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基于“整体观”的中药制剂质量过程控制体系探讨
“质量可控、安全有效”是我国药品研发过程须遵循的首要原则.产品质量的优劣不仅依靠检验方法,更依靠设计开发、过程控制及规范化管理等产品制造的所有环节,质量源于过程控制水平.该文首先系统回顾了中药制剂质量控制的历史和发展现状,借鉴国际药品质量控制的发展模式,并针对中药制剂质量控制的误区,分析总结影响中药制剂质量均一性的原因.针对中药特色的基础上,如何控制中药的多样性,将“不均一”的中药制成均一性良好的中成药,提出基于“整体观”和“质量源于设计(quality by design,QbD)理念”,创建“整体化、模块化、数据化、规范化”为核心的中药制剂质量过程控制“四化”模式.倡议科学研究需致力于中药制剂生产实际,结合先进装备技术升级,将科学研究成果切实做到中成药大品种中,推动中药制药技术集群创新和转化应用,实现中药产业提质增效、绿色发展.
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基于质量源于设计理念的金银花水提液石灰乳沉淀工艺优化研究
该研究采用设计空间法优化金银花水提液的石灰乳沉淀工艺.该工艺的评价指标为6种有机酸总纯度和单位质量药材提取出的6种有机酸量.通过加权标准偏回归 系数法筛选出碱液滴加速度、调碱pH、静置时间和静置温度为4个关键工艺参数.采用逐步回归法 建立工艺评价指标与关键工艺参数的定量模型.通过Monte Carlo算法计算出基于概率的设计空间 并进行验证.结果表明,在设计空间内操作能够保证石灰乳沉淀工艺品质稳定.该研究推荐石灰乳 沉淀工艺操作空间为:碱液滴加速度1.00～1.25 mL·min-1,调碱pH 11.5～11.7,静 置时间1.0～1.1 h,静置温度10.0～20.0 ℃.
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基于QbD理念的三七总皂苷定量分析方法持续改进研究
该文提出基于质量源于设计(QbD)的中药分析方法持续改进策 略.以三七总皂苷(PNS)5种皂苷类成分的超高效液相色谱(UPLC)定量分析方法开发为例,完成 分析方法从HPLC到UPLC的转换.在UPLC开发中,采用Plackett-Burman设计和Box-Behnken设计理 解关键方法参数(CMP)与关键方法属性(CMA)之间的关系,建立贝叶斯概率设计空间;优选稳健 色谱条件为初始乙腈20％,等度时间10 min,梯度变化速率6％·min-1,分析时间17 min,采用Accuracy profile进行方法学验证.在相同的分析目标(ATP)下,从色谱条件、CMP辨识结果 、CMP-CMA关系模型、系统适用性等方面对PNS 的HPLC和UPLC定量分析性能的一致性进行比较,结 果表明UPLC可缩短分析时间、提高关键峰对分离度、色谱系统适用性满足要求,UPLC可替代HPLC进 行PNS定量分析.
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基于危害及可操作性分析的设计空间法优化红参醇提工艺
基于质量源于设计理念,采用危害及可操作性分析法与设计空 间法对红参醇提工艺进行优化.首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险 评估,确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数,然后采用Box-Behnken设计法建立关键 工艺参数和工艺评价指标间的数学模型,在此基础上计算设计空间,终选取的操作空间为:醇浓 度90.3％～90.7％,醇料比2.5～3.1 mL·g-1,每次提取时间124～130 min.结果表明,该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平,为提高工艺控制水平提供了新思路.
