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在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考
现代制药工业的质量控制理念从“检验放行”经历“过程控制”发展到“质量源于设计”（QbD）。但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管，目前尚无成功案例。中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。本文从中药注射剂关键质量属性的确定，关键物料属性和关键工艺参数的识别，设计空间的开发，控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式，以确保临床用药安全有效。
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基于 QbD 理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证
目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（ CQA ），以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP），采用中心点复合设计安排实验，基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0.05，且失拟值均大于0.1，表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系.设计空间以Overlay plot展示，在加入95％置信区间后，可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（ QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。
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基于质量源于设计理念辨识影响三叶片抗张强度的颗粒关键质量属性与范围
目的:以改变流化床工艺条件制备的9批三叶片颗粒为研究对象,抗张强度为产品主要质量属性,辨识颗粒粉体学性质中影响抗张强度的关键质量属性(CQA),并确立设计空间(design space,DS).方法:采用正交试验制备不同性质的三叶片颗粒,测定颗粒的粉体学性质.采用正交偏小二乘法(OPLS)建立颗粒粉体学性质与抗张强度间关系模型.根据OPLS提取综合变量的特性,找出对抗张强度解释作用强的自变量,再绘制抗张强度与自变量的等高线图,求得设计空间.结果:确定关键质量属性为中值粒径(D50)和颗粒孔隙率(占).建立D50,占与抗张强度间的关系模型,在抗张强度范围固定的情况下,找到合适的设计空间,75.7％＜占＜78.2％,0.390 mm＜D50＜0.582 mm.结论:建立的OPLS可明确各因素对抗张强度的影响程度大小,拟合效果良好.设计空间范围明确,可为确立三叶片流化床制粒的工艺参数提供实验依据.
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基于QbD理念的生血宝合剂HPLC-UV-MS定量分析方法研究
该研究基于质量源于设计理念,通过逐步优化的策略建立了定量分析生血宝合剂中8种指标成分的HPLC-UV-MS方法.首先确定分析目标概貌,选择指标成分为芍药内酯苷、芍药苷、二苯乙烯苷、特女贞苷、旱莲苷D、大黄素、毛蕊异黄酮苷和黄芪甲苷;接着以指标成分的分离度及信噪比为关键方法属性(CMA),采用部分析因实验进行第一步优化,通过多元线性回归分析筛选出关键方法参数(CMP)为流动相加酸量、柱温、梯度和波长;然后通过单因素优化确定了检测波长和流动相加酸量,提高了分离度和信噪比;再以特女贞苷和大黄素的峰对称因子为CMA进行第二步优化,根据中药体系特点,提出经验公式用于估计CMP的范围大小,选择Box-Behnken实验设计进行优化;后建立数学模型,计算获得设计空间并验证.对优化后的色谱方法进行方法学验证,结果表明建立的HPLC-UV-MS方法具有良好的精密度、准确性和稳定性,可用于生血宝合剂中指标成分含量的定量测定.
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设计空间法优化党参一次醇沉工艺
采用设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数操作范围以提升工艺稳健性.首先选取总黄酮保留率、总固体去除率和色素去除率为关键工艺评价指标,然后采用Plackett-Burman设计发现关键工艺参数为浓缩液含固量、乙醇和浓缩液质量比(醇料比)以及乙醇浓度,再采用Box-Behnken设计建立关键工艺参数和关键工艺评价指标间的数学模型,后通过MonteCarlo法计算获得基于概率的设计空间并验证.验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够保证党参一次醇沉工艺品质稳定.根据计算结果,党参一次醇沉工艺的推荐操作空间为浓缩液含固量45.0％～ 48.0％,醇料比2.48 ～2.80 g·g-1,乙醇浓度92.0％ ～92.7％.
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设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺
运用设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺.首先通过预实验和文献调研确定潜在关键工艺参数和潜在关键工艺评价指标,然后采用Box-Behnken设计开展试验,根据试验结果确定关键工艺参数和关键工艺评价指标,再采用二阶多项式模型描述关键工艺参数与关键工艺评价指标间的定量关系,后计算获得基于概率的设计空间并验证.验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出.银杏叶滴丸滴制工艺关键参数的推荐操作范围为:滴距5.5~6.7 cm,滴速59~60 滴/min,为银杏叶滴丸的工业生产提供了参考.
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设计空间法研究龙血竭酚类提取物的精制工艺
运用质量源于设计(QbD)理念,采用“设计空间”方法优化龙血竭酚类提取物的精制工艺.首先将龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率等5个指标做为关键质量属性(CQA),采用Plackett-Burman设计实验,发现关键工艺参数(CPP)为碱浓度、碱倍量和碱溶温度.再采用Box-Behnken设计建立CQA和CPP间的数学模型,方差分析显示模型P均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好的描述CQA和CPP之间的关系.设定龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率5个指标的控制限度,通过Monte Carlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证.结果表明,优化后的纯化方法能够保证龙血竭酚类提取物精制工艺稳定,有助于提高酚类提取物批次间质量均一性,为生产自动化控制提供数据支撑.
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2种设计空间计算方法的比较研究——达标概率法和多指标叠加法
以党参提取工艺设计空间计算为例,比较了多指标叠加法和达标概率法等2种设计空间算法.采用模拟实验测定误差的方法计算达标概率,并且研究了模拟次数、计算步长和可接受达标概率阈值等参数对所得设计空间的影响.对于党参提取工艺的研究数据,模拟1万次,计算步长0.02可以获得满意结果.总体来看,多指标叠加法容易理解,多种商业软件具备此功能,但是未能说明在设计空间内操作时,工艺评价指标能达标的可靠程度.模拟实验误差的达标概率法计算相对复杂,但能通过可接受达标概率阈值体现设计空间保证工艺评价指标达标的可靠程度,且设计空间边缘不存在概率突变,因此更推荐达标概率法.
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中药制剂生产工艺设计空间的建立
质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程.随着对工艺的认识和理解不断深入,“设计空间”将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间.因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义.该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向.
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基于质量源于设计理念的金银花水提液石灰乳沉淀工艺优化研究
该研究采用设计空间法优化金银花水提液的石灰乳沉淀工艺.该工艺的评价指标为6种有机酸总纯度和单位质量药材提取出的6种有机酸量.通过加权标准偏回归 系数法筛选出碱液滴加速度、调碱pH、静置时间和静置温度为4个关键工艺参数.采用逐步回归法 建立工艺评价指标与关键工艺参数的定量模型.通过Monte Carlo算法计算出基于概率的设计空间 并进行验证.结果表明,在设计空间内操作能够保证石灰乳沉淀工艺品质稳定.该研究推荐石灰乳 沉淀工艺操作空间为:碱液滴加速度1.00～1.25 mL·min-1,调碱pH 11.5～11.7,静 置时间1.0～1.1 h,静置温度10.0～20.0 ℃.
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质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅱ):颗粒关键质量属性辨识
质量源于设计(QbD)强调"以终为始",即首先对目标产品质 量进行透彻理解,进而指导药品工艺开发和生产质量控制的全过程.该文以银杏叶片颗粒中间体为 对象,以片剂抗张强度要求为目标,建立了颗粒物理关键质量属性(CQAs)辨识及其限度范围制定 的方法.首先采用正交偏小二乘法(OPLS)建立29批颗粒粉体学性质和和银杏叶片抗张强度关联 模型,以变量投影重要性(VIP)筛选颗粒潜在关键质量属性(pCQAs).按照VIP由小到大逐一删 减OPLS模型中的pCQAs变量,发现模型校正和预测性能无降低趋势,结合pCQAs共线性和易测性,确 定颗粒中值粒径(D50)和松装密度(Da)为关键质量属性.采用多元线性 回归模型建立D50和Da与片剂抗张强度的关系模型,基于模型开发颗粒关键 质量属性设计空间.由设计空间确定颗粒CQAs目标控制区域为170 μm< D50<500 μm和 0.30 g·cm-3
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质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略
该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间 的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性.以颗粒中间 体的中值粒径(D50)和松装密度(Da)为关键质量属性(CQAs),采用失 败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs).采用Plackett-Burmann设计对潜在 关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs).在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间.ANOVA 分析显示回归模型的P<0.05,且失拟值>0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的 关系.设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D50和Da控制在170～500 μm 和0.30～0.44 g·cm-3,进而满足银杏叶片机械性质要求.
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基于危害及可操作性分析的设计空间法优化红参醇提工艺
基于质量源于设计理念,采用危害及可操作性分析法与设计空 间法对红参醇提工艺进行优化.首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险 评估,确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数,然后采用Box-Behnken设计法建立关键 工艺参数和工艺评价指标间的数学模型,在此基础上计算设计空间,终选取的操作空间为:醇浓 度90.3％～90.7％,醇料比2.5～3.1 mL·g-1,每次提取时间124～130 min.结果表明,该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平,为提高工艺控制水平提供了新思路.
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基于质量源于设计理念的中成药二次开发研究进展
质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控 理念.将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识 关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断 改进.QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法.该文综述了在中成药二次开发中 QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过 程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备.
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基于QbD理念的微晶纤维素高速剪切湿法制粒过程实验研究
本文应用质量源于设计(quality by design,QbD)方法,建立高速剪切湿法制粒过程设计空间并验证.本研究以微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)-去离子水体系为载体,颗粒中值粒径和松装密度为关键质量属性,采用Plackeet-Burmann设计对干混时间、干混搅拌桨、切割刀转速、水用量、水加入时间、湿混时间、湿混搅拌桨、切割刀转速和干燥时间进行筛选,中心点复合设计对筛选出的关键工艺参数进行优化,并基于二次多项式回归模型开发过程设计空间.方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.05,且失拟值均大于0.1,表明该模型可较好的描述关键质量属性和关键工艺参数之间的关系.设计空间以Overlay plot展示,加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性,设计空间内的颗粒粒径可控制在250～355 μm,颗粒松装密度可控制在0.4～0.6 g.cm-3.结果显示,基于QbD理念建立高速剪切湿法制粒过程设计空间,可以提高工艺过程的稳健性和灵活性.
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基于QbD理念的青钱柳复方提取液喷雾干燥工艺的优化实验
目的:建立青钱柳复方提取液喷雾干燥工艺的设计空间.方法:以浸膏粉得粉率、浸膏粉含水量、浸膏粉多糖含量为关键质量属性(critical quality attribute,CQA),采用Plackeet-Burmann因子筛选实验方法设计对进风温度、进料速度、雾化压力、药液相对密度和药液温度进行筛选,采用Central-Composite中心复合设计对筛选出的关键工艺参数(critical process parameter,CPP)进行优化,在二次多项式回归模型的基础上建立青钱柳复方提取液喷雾干燥工艺设计空间,并加以验证.结果:方差分析结果显示所有模型(P＜0.05),失拟项(P＞0.05),表明该模型可以较好描述CQA和CPP之间的关系.设计空间以Overlay plot方式展示,并加入95％置信区间,可提高设计空间工艺过程的稳定性和可靠性.结论:基于质量源于设计(QbD)理念建立的青钱柳复方提取液喷雾干燥工艺设计空间,可提高其工艺的稳健性,降低产品质量可变性.
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FDA有关"质量源于设计"的初步实施情况介绍
为更加有效地控制药品质量,应不断寻找更适合药品研发实际的质量控制手段.近年来,药品初始设计决定终药品质量的理念逐渐为业界所接受,国外已就此开展了部分实践性工作并取得了一些经验和教训.介绍FDA关于"质量源于设计"实施的具体情况,希望为药品研发者和评价者提升质量控制水平提供参考.
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QbD理念在药品研发中的应用
质量源于设计(QbD)在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)和美国食品药品监督管理局(FDA)的有关质量控制文件的推动下,已经成为科学技术与质量风险相结合的系统新研发方法.本文结合ICH及FDA关于QbD的指南,分析了QbD的目的,概述了实施QbD方法的6种要素,列举了目前常用的实施QbD几种工具:先验知识、风险评估、过程分析、机理模型、实验设计、数据分析,并综述了FDA实施QbD的情况及获益.QbD已被国际注册和国际药品研发认识,而对于中国制药工业来说,为提高药物研发和审评的质量和水平,国家食品药品监督管理局(CFDA)在技术指导文件和监管法律法规层面逐步实现与国际接轨,QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平.
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设计空间法优化红花温浸提取工艺
目的 基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立红花温浸提取工艺的设计空间并进行验证.方法 以红花为模型药,通过查阅文献及前期研究经验获得关键评价指标;采用鱼骨图结合失效模式与效应分析(failure mode effects analysis,FMEA)确定影响红花温浸提取过程的关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),通过Box-Behnken实验设计建立了CPPs与关键评价指标的数学模型.结果 以总黄酮提取量、羟基红花黄色素A(HSYA)提取量以及总固体提取量为关键评价指标,通过鱼骨图结合FMEA确定了加水倍量、提取温度、提取时间及提取次数为CPPs.Box-Behnken实验方差分析结果显示所建立模型的P值均小于0.000 1,表明所建立的模型具有较好的预测能力,得到推荐的操作空间为提取次数2次,提取时间2.5 h,加水倍量为23.5～25 mL/g生药,提取温度65～71℃.结论 红花温浸提取设计空间的建立,提高了提取工艺参数与提取液质量之间的关联性,为设计空间法在中药领域的适用性提供了参考.
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基于质量源于设计理念的风咳颗粒喷雾干燥工艺研究
目的 应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间并验证.方法 以风咳颗粒处方提取浓缩液为模型药,采用风险评估和Plackeet-Burmann设计对影响因素进行筛选,运用中心点复合设计(CCD)试验优化关键工艺参数,建立工艺设计空间.后选取4个实验点,用来检验已建立模型的预测能力.结果 风险评估和Plackeet-Burmann设计试验确定了进料速度和雾化压力为关键工艺参数;CCD试验方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.01,表明所建模型具有较好的预测性,并确定关键工艺参数进料速度和雾化压力的佳范围分别为11％～14％和41.3～45.0 mmHg(1mmHg=133.322 Pa),在这范围内的工艺参数均可以满足目标要求.结论 基于QbD理念建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间,可以提高喷雾干燥过程的灵活性和稳定性,可为今后中试放大研究提供参考.
