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两性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备及小鼠体内分布研究
目的:制备携载两性霉素的聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(AmB-PBCA-NP),研究其对血脑屏障的透过能力.方法:孵化法制备AmB-PBCA-NP,以聚山梨酯-80进行表面修饰,建立高效液相色谱分析法,流动相选择乙腈-水(40:60)及4%乙酸,405 nm处检测.小鼠分3组,每组28只,分别注射AmB粉针剂、脂质体(AmB-L)及纳米制剂(AmB-PBCA-NP),通过检测小鼠脑组织等脏器中的药物浓度,评价其主动脑靶向作用.结果:AmB-PBCA-NP平均粒径94.38 nm,平均包封率为82%,载药量56.1%.给药后AmB粉针剂组小鼠脑内未能检测出药物,AmB-L 组于3 h后测得微量浓度,而AmB-PBCA-NP组小鼠30 min即测得可观浓度,3 h后达133 ng/g.结论:聚山梨酯-80修饰的AmB-PBCA-NP具有主动脑靶向作用.
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携载两性霉素B的聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备及特性评价
目的:制备携载两性霉素B(AmB)的聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米粒,测定表征,并筛选制备工艺.方法:将抗真菌药物AmB以孵化法吸附在PBCA空白纳米粒上,制备两性霉素B-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(AmB-PBCA-NP),并以聚山梨酯-80进行表面修饰.检测所制备AmB-PBCA-NP溶液的D405值,利用AmB的标准方程计算AmB药物浓度并评价药物溶液的稳定性;Nano-S粒径测定仪测定粒径分布;将AmB-PBCA-NP胶体溶液离心后,取上清液测定浓度,按公式计算纳米粒的包封率及载药量等指标;进行体外释放实验;以不同处方条件下纳米粒的粒径、载药量和包封率为评价指标筛选优化的处方工艺.结果:制备的AmB-PBCA-NP外观呈圆或类圆形,平均粒径(69.01±28.56) nm,分散均匀;AmB标准品在1.12～5.60 μg/ml范围内的线性回归方程为:D405=0.163 4c+0.006 6,r=0.999 3,AmB-PBCA-NP的平均回收率为99.93%,其溶液在12 h内稳定性较好;体外释放实验表明24 h体外释放具有一定的缓释性;实验发现优化的处方为稳定剂采用DextranT-70,且不加助溶剂脱氧胆酸钠,其包封率及载药量均比较高,分别为56.10%、82%.结论:该方法工艺简单易行,载药纳米粒性状符合药剂学要求.
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重组人骨形成蛋白-2聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微球缓释系统对骨髓间充质干细胞增殖分化影响的实验研究
目的 明确重组人骨形成蛋白(rhBMP)-2聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微球缓释系统对骨髓间充质干细胞(BMSCs)增殖和分化的影响.方法 在rhBMP-2纳米微球作用于BMSCs后,采用嗜银蛋白(AgNORs)染色法检测细胞的增殖状况;采用反转录PCR方法,观察细胞中骨钙素、碱性磷酸酶及Ⅰ型胶原mRNA水平表达的改变以反映对细胞分化的影响,并与单纯rhBMP-2作用细胞后的结果进行比较.结果 该纳米微球缓释系统能显著促进BMSCs的增殖以及细胞中骨钙素、碱性磷酸酶及Ⅰ型胶原mRNA水平的表达,且均高于单纯rhBMP-2的作用.结论 rhBMP-2纳米微球缓释系统促进BMSCs增殖以及向成骨细胞方向分化的作用强于单纯rhBMP-2的作用.
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氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺研究
目的优化氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(OM-PBCA-NP)的处方和制备工艺.方法以粒径、包封率和载药量为综合评价指标,通过单因素试验初选、均匀设计法精选,优化处方和制备工艺;以高效液相色谱法测定毫微粒中氧化苦参碱的含量.结果确定了佳制备工艺为三步法,佳处方为:氧化苦参碱50 mg,聚氰基丙烯酸正丁酯0.1 ml,普流罗尼克F68 200 mg,右旋糖苷-70 100 mg,焦亚硫酸钠40 mg;制得的氧化苦参碱毫微粒平均粒径为144.2 nm,粒子圆整,载药量为17.8%,包封率为82.6%.结论优化筛选后的处方工艺,为氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的佳制备工艺.
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羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊制备工艺研究
目的 制备羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊(HCPT-PBCA-NPs),研究制备工艺并优化处方.方法 采用微乳化聚合法制备HCPT-PBCA-NPs,以粒径、多分散系数和包封率为指标,通过单因素考察处方和工艺参数,采用Box-Behnken 实验设计优化HCPT-PBCA-NPs制备工艺并考察其理化性质.结果 按照优化处方和工艺条件,制得纳米囊平均粒径为(92.7±0.6) nm,多分散系数为0.118±0.014,包封率为(94.24±1.05)％,形态圆整,具有缓释作用.结论 经过优化筛选的处方和制备工艺制备的纳米囊具有较好的理化性质,缓释效果显著.
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氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的体外释药及肝脏分布研究
制备了氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(OM-PBCA-NP),采用透析法观察OM-PBCA-NP体外释药行为,通过小鼠尾静脉注射氧化苦参碱溶液(OM-SOL)和OM-PBCA-NP,考察两种制刑在血液和肝脏中的分布.结果表明,氧化苦参碱溶液在体外4h内已释放完全,而OM-PBCA-NP4h仅释放出总药量的36.73%;OM-PBCA-NP与氧化苦参碱水溶液小鼠静脉注射后在肝脏中的AUC之比为8.338.结果表明,OM-PBCA-NP不仅可以缓慢释药,而且具有一定的肝靶向性.
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阿霉素纳米囊的制备工艺及其毒性试验
目的 对阿霉素纳米囊(adriamycin nanocapsules,ADM-NC)的制备工艺进行研究,优化佳制备工艺,并对ADM-NC进行了急性毒性试验.方法 以可生物降解的聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate,PBCA)为囊材,采用乳化聚合法(emulsion polymerization method)制备ADM-NC;以NC粒度和包封率为评价指标,通过正交试验设计(orthogonal design)优化制备工艺.以小鼠尾静脉注射方式分别测定空白纳米囊及载药纳米囊的半数致死量LD50.结果 优化制备工艺后ADM-NC冻干前后的粒径分别为110nm和130nm;Zeta电位为114.6mV;以凝胶色谱法测得ADM-NC中药物的包封率达53.5%;测得空白纳米囊的LD50为(238.1±40.0)mg/kg,载药纳米囊ADM-NC的LD50为(36.6±6.2)mg/kg.结论 利用乳化聚合法可制备具有较高包封率的ADM-NC;与ADM普通制剂的LD50(8.7±0.3)mg/kg相比,ADM-NC的毒性明显降低.
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雌二醇-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备
目的:制备雌二醇-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ES-PBCA-NP).方法:以聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)为载体,采用乳化聚合法制备ES-PBCA-NP.采用U5(53)均匀实验设计优化制备条件.用激光粒度分析仪测定纳米粒的粒径分布及Zeta电位;用原子力显微镜观察其形态;HPLC测定载药量及包封率.结果与结论:综合考虑选用二乙胺乙基葡聚糖(DEAE-Dextran)作为实验用表面活性剂,制备优化条件:pH 2.0,稳定剂和表面修饰剂质量比为1:1,BCA用量终质量浓度为12 g/L.以上述条件制备的纳米粒,稳定性好、形态规整、大小均匀,粒径(115±7)nm,Zeta电位为(43.6±3.2)mV,载药量为61 mg/g,包封率为78.0%,适合作为雌二醇的给药载体.
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表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒靶向治疗裸鼠移植性肝癌
目的 观察表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒(EPI-PBCA-MNPS)对裸鼠移植性肝癌的作用效果.方法 建立Bel-7402裸鼠人肝癌模型,当肿瘤体积长至20～30mm3时,将其随机分成5组:生理盐水组(NS组)、表阿霉素组(EPI组)、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒组(EPI-PBCA-NPS组)、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒组(EPI-PBCA-MNPS组)、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒组加磁场组(EPI-PBCA-MNPS+MF组),每组10只,除生理盐水组外,其余各组按照0.002mg/g体质量或相当于40 μg/只的表阿霉素静脉注射给药,治疗2周后处死裸鼠,准确测量肿瘤大小并称重,计算瘤体积抑制率及瘤重抑制率,所有肿瘤均编号病理切片,比较治疗前后各组肿瘤细胞坏死的程度.结果 治疗后肿瘤体积抑制率、瘤重抑制率除EPI-PBCA-NPS组与EPI-PBCA-MNPS组差异无统计学意义(P>0.05)外,其余各组间差异有统计学意义(P<0.05),其中EPI-PBCA-MNP+MF组(94.26%、80.82%)显著高于其余组,差异有统计学意义(P<0.01).病理切片显示,EPI-PBCA-MNP+MF组肿瘤细胞坏死程度重.结论 EPI-PBCA-MNPS具有良好的靶向性,在外加磁场作用下对裸鼠人肝癌模型有显著抑瘤作用.
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表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒的制备与表征
目的 制备表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒(EPI-PBCA-MNPs)并进行表征.方法 以化学共沉淀法制得粒径(15.2±4.6)am的Fe3O4纳米磁流体,采用微乳液反相界面聚合法制得EPI-PBCA-MNPs,反应条件:pH=2.0,搅拌速度2000 r/min,然后对其进行相关表征.结果 EPI-PBCA-MNPS粒径为(152.0 ±28.5)nm,分布均匀,胶体溶液长期稳定,平均包封率为(81.30 ±15.20)%,平均载药量为(14.65±2.05)%,饱和磁化强度为:0.35 KA/m.结论 制备的EPI-PBCA-MNPs粒径合适,分布均匀,其主要指标符合肝癌靶向治疗的要求.
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优化工艺制备表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒
目的 以优化工艺制备表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP).方法 采用乳化聚合法制备PBCA-NP,再以二步法制备EPI-PBCA-NP,以形态、包封率和载药量为指标,应用U9(95)均匀试验优化处方工艺:右旋糖酐-70(Dextran-70)用量为10～90 mg,普流罗尼克F68(Pluronic F68)的用量为10～90mg,表阿霉素的用量为1～7mg;pH值的范围为1～5.结果 制备EPI-PBCA-NP的优化条件为反应液pH为1,Pluronic F68 90.0 mg,Dextran-70 10.0 mg,表阿霉素为9.0 mg,在优化条件下制备EPI-PBCA-NP平均粒径为(135.5±16.8)am(n=15);平均包封率(86.78±11.20)%,平均载药量为(18.65±2.89)%.结论 本研究通过优化工艺制得粒径满意的纳米粒,其包封率和载药量均高于单纯性表面吸附或包囊方式.
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rhBMP-2及其纳米微球缓释系统对成骨细胞钙结节影响的实验研究
目的:观察rhBMP-2聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微球缓释系统对成骨细胞钙结节的影响.方法:培养诱导成骨细胞形成钙结节,并对其行特异性染色;在rhBMP-2纳米微球对钙结节作用后,采用扫描电镜观察其表面形态的改变,采用能谱仪分析比较其组成成分的改变.结果:rhBMP-2纳米微球能明显促进钙结节形成,且rhBMP-2纳米微球作用后钙结节中钙磷含量显著高于单纯rhBMP-2组.结论:rhBMP-2纳米微球缓释系统促进成骨的作用优于单纯rhBMP-2.
关键词： 重组人骨形成蛋白-2 聚氰基丙烯酸正丁酯 纳米微球 骨髓间充质干细胞 钙结节 -
SPIO-PBCA-PEG纳米微粒的合成及MR成像
目的:探讨制备长循环SPIO聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微粒(SPIO-PBCA PEG)的方法,在动物实验中分析其肝脏成像效果,分析其潜在的应用价值.方法:采用界面聚合法制备SPIO-PBCA PEG；透射电镜下观察SPIO-PBCA-PEG的形态,采用Malvern- 3000HS激光粒度分析仪测定粒径及其分布,采用邻二氮菲法测定上清液中Fe离子浓度,计算SPIO-PBCA PEG的包封率,采用红外光谱学仪器检测其结构.选择SPF级Wistar大鼠12只分为2组,分别使用SPIO和SPIO-PBCA PEG,于MRI平扫后分别于注药后10和30 min以及1、2、4和24 h行增强扫描,计算各时间点肝脏强化率.结果:①透射电镜观察SPIO-PBCA PEG呈类圆形,具有明显的核壳结构；②SPIO-PBCA- PEG平均粒径177 nm,粒径分布为0.20；③SPIO-PBCA PEG溶液中铁含量为2.27 mg/ml,SPIO-PBCA- PEG中SPIO包封率(ER)为86.9％；④红外光谱学可测出所得药物中同时含有PBCA及PEG特征峰谱,证明所得药物SPIO-PBCA- PEG中PEG连接到PBCA纳米壳上；SPIO-PBCA-PEG组峰值强化时间晚于SPIO组,但负性峰值强化率高于SPIO组,达到峰值后各时间点负性强化率均高于SPIO组.结论:SPIO- PBCA- PEG纳米粒具有较强的亲水性及长循环的特性,表面基团易进行修饰,为进一步实验提供思路.
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紫杉醇普朗尼克稳定化胶束的制备
目的:制备载紫杉醇的普朗尼克(Pluronic)稳定化胶束.方法:采用插入交联的方法,以普朗尼克P123为材料插入交联剂聚氰基丙烯酸正丁酯制备紫杉醇稳定化胶束.并对其理化性质如粒径,载药量,体外释放度等进行了测定.同时测定了该胶束对HepG-2肝癌细胞的细胞毒性.结果:所制备的载药胶束,多倍冲稀后仍能稳定存在.细胞毒性实验结果表明,稳定胶束对HepG-2肝癌细胞的细胞毒性显著高于原料药.结论:所制备的载紫杉醇胶束性质稳定,细胞毒性增加.
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替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备
目的:优化工艺制备替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(TMZ-PBCA-NP).方法:以α-氰基丙烯酸正丁酯(BCA)为载体,采用乳化聚合法制备TMZ-PBCA-NP,并以PluronicF-68作为表面活性剂,通过考察粒径大小和包封率2个指标,在单因素实验初选的基础上,正交设计法优化处方和制备工艺.结果:制备TMZ-PBCA-NP的优化条件为反应体系pH 2.5,用1％ PluronicF-68作为表面活性剂,TMZ用量5mg,BCA单体用量0.1mL,按优化条件所制备的TMZ-PBCA-NP平均粒径(135.8±11.3)nm,多分散系数为0.19,表面电位(-24.8±2.2)mV,包封率(44.23±2.04)％,载药量(2.80±0.05)％.结论:通过优化处方和制备工艺,采用乳化聚合法可制备出TMZ-PBCA-NP,对拓展TMZ临床给药新剂型提供一定的参考.
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大蒜素纳米粒的制备及其家兔体内药动学和小鼠体内分布
目的:制备大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,并考察其体外性质、体内药动学性质和组织分布.方法:采用高效液相色谱法测定纳米粒的包封率和载药量,采用透析袋法测定纳米粒体外释放度.通过透射电镜观察纳米粒的外观和表面形态,激光散射粒度分析仅测定粒径分布.高效液相色谱法测定血浆浓度和组织浓度.结果:纳米粒外观圆整表面光滑,纳米粒的平均粒径为113.4 nm,粒度分布范围为11.7～146.8 nm,载药量为18.57%,包封率为92.87%.大蒜素纳米粒体外释药可用双相动力学方程拟合,方程为100-Q=0.781 8e-0.323 1t+0.632 2e-0.038 73t.大蒜素注射液和大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒静脉给药后,均符合双室模型特征.与注射液组相比,大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在家兔体内的消除半衰期显著延长,t1/2从1.66 h延长至5.32 h,AUC显著增高,清除率降低,大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒较DATS注射液对肝脏靶向性显著提高,肝脏中的相对摄取率re为7.361;肝脏内峰浓度提高到3.38倍;肝脏总靶向效率Te从5.17%提高至40.33%.结论:大蒜素纳米粒制备工艺简单、重现性好,体内具有良好的缓释效果和肝靶向性.
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莫西沙星聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的性质及制备优化
目的:制备莫西沙星聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(MXFX-PBCA-NP),并对其质量进行检测.方法:采用乳化聚合法制备MXFX-PBCA-NP,单因素试验法优化MXFX-PBCA-NP的制备工艺,高效液相法测定载药量、包封率及体外累积释药曲线,激光粒度仪测定平均粒径,原子力显微镜观察纳米粒的形态.结果:MXFX-PBCA-NP略呈球形,大小均匀,平均粒径89.5nm,平均载药量11.7%、包封率89.2%,样品保存6个月载药量及粒径均无明显变化,体外2 h累积释药量33.5%,60 h时累积释药量81.3%.结论:采用乳化聚合法制备的MXFX-PBCA-NP冻干粉稳定性好,并具有突释和缓释的双重特征.
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吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在小鼠脑内的靶向分布
目的:研究聚山梨酯-80包衣吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(CCTB-PBCA-NP)在正常小鼠脑内靶向分布.方法:建立生物样品中GCTB的高效液相色谱(HPLC)测定法,并测定了小鼠给药后的血浆及脑组织中GCTB浓度.结果:与GCTB溶液组、GCTB-PBCA-NP胶体溶液组以及1%聚山梨酯-80+空白PBCA-NP+GCTB混合液组相比,1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP能大大地增加脑组织内浓度,差异有显著性(P＜0.05).结论:1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP有一定的脑靶向作用.
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正交设计优选阿糖胞苷聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备工艺
目的:制备阿糖胞苷聚氰基丙烯酸正丁酯(Ara-C-PBCA-NP)纳米粒.方法:在单因素考察的基础上,通过正交设计优选处方和制备工艺,并对优化条件下制备的Afa-C-PBCA-NP胶体溶液进行质量评价.结果:制备的Ara-C-PBCA-NP平均粒径为56 nm,平均粒径跨度为1.226,载药量为11.77%,包封率为53.38%.结论:所制备的稳定的纳米粒给药系统,为阿糖胞苷的临床应用提供了更广阔的前景.
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磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备及药代动力学分析
目的:通过磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ADM-PBCA-MNPS)的制备,研究ADM-PBCA-MNPS的理化性质并分析该微粒药代动力学特点.方法:乳化聚合法合成磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,观察纳米粒的物理形态;检测纳米粒的饱和磁化强度和药物的包封率、载药量,通过体内外实验探讨磁性纳米微粒的释药性.结果:合成的磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ADM-PBCA-MNPS)平均直径194.30 nm;纳米粒的饱和磁化强度为0.488 emu/g,药物包封率为89.63%,载药量为9.73%;在体外条件下ADM-PBCA-MNPS显示出良好的缓释性能,体内药-时数据符合二室模型,ADM-PBCA-MNPS在大鼠体内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、消除半衰期(T1/2 Beta)、平均滞留时间(MRT)均明显大于游离阿霉素(F-ADM)(P＜0.01).结论:制备的磁性纳米粒溶液性质稳定,符合在机体血管中随循环流动而不会沉淀的条件.实验组药物可在体内外缓慢释放阿霉素,有较高的生物利用度.
