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组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗T细胞淋巴瘤的作用机制及临床研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACI）可以调节组蛋白氮端的乙酰化状态，从而发挥其在疾病治疗方面的作用，组蛋白的氮端尾部修饰属于表观遗传学的范畴。表观遗传学主要研究在不改变DNA序列的情况下发生的可遗传性的变异，HDACI作为一类非细胞毒性新型抗肿瘤的靶向治疗药物备受关注，临床应用日益广泛。美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准两种HDACI用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）后，HDACI在其他T细胞淋巴瘤亚型中的临床应用越来越受到重视，人们对其作用机制的深入研究为HDACI在T细胞淋巴瘤各亚型中的广泛应用提供了分子生物学的理论基础，本文就HDACI在T细胞淋巴瘤治疗中的作用机制及临床研究进展进行综述。
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 作用机制 临床研究 T细胞淋巴瘤 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗肿瘤应用中的进展
人类完整基因组的研究已取得了巨大的进展,但基因表达调控的研究仍然处于初步阶段.研究发现,包括肿瘤在内的许多疾病与某些基因表达的失活有关.导致基因失活的表观遗传机制主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰,这些修饰改变染色质构型,导致基因转录调节发生变化,基因转录的失调导致细胞增殖失常,从而致癌.这些可逆失活的基因如果重新表达可能抑制肿瘤生长.组蛋白去乙酰化酶抑制剂正是基于这种思路被应用于包括甲状腺癌在内多种肿瘤研究,并为失分化甲状腺癌的再分化及放射性碘治疗提供了一条新的研究途径.
关键词： 组蛋白 肿瘤 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤研究
目的 设计并合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),并对其组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和体外抗肿瘤活性进行研究.方法 以N-Boc-对苯二胺和辛二酸酐为起始原料,反应制得7-(N-Boc-氨基)苯胺甲酰基庚酸,再通过胺醛缩合反应合成HDACi;并采用HDACs试剂盒和CCK-8试剂盒测试所合成目标化合物抑制HDACs的活性和抗肿瘤活性.结果 合成了26个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行了确证.初步的生物活性测试结果表明,所合成的目标化合物对HDACs的抑制活性均强于阳性药物伏立诺他,并对MCF-7、PC-3、HepG2、MGC-803和KB 5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中希夫碱含有吸电子基的化合物对HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物.尤其是4-氰基化合物11c对HDACs展现出了强的抑制活性,是阳性药伏立诺他的58倍;同时,化合物11c对肿瘤细胞MCF-7、PC3、MGC-803和HepG2展现出了强的抗肿瘤活性,其抗胃癌MGC-803甚至是阳性药物伏立诺他的7.2倍.结论 希夫碱是一类重要的抗肿瘤药效团,能够提高HDACi的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效的HDACi提供了新的思路.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 希夫碱 伏立诺他 蛋白去乙酰化酶抑制活性 抗肿瘤活性 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275提高宫颈癌SiHa细胞放射敏感性实验研究
[目的]探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人宫颈癌SiHa细胞放射敏感性的影响及其可能的机制.[方法]应用MS-275体外作用于人宫颈癌SiHa细胞,定量PCR方法检测NF-kB基因和PUMA基因mRNA的表达,Western blotting法检测细胞乙酰化组蛋白H4的表达,应用6MV直线加速器,分别以0、2、4、6、8 Gy不同剂量的X线照射细胞,流式细胞仪检测SiHa细胞凋亡率,克隆形成实验检测SiHa细胞的放射敏感性.[结果]人宫颈癌SiHa细胞经MS-275体外作用后,乙酰化组蛋白H4表达增加,并随MS-275剂量的增加而增加,同时细胞PUMA基因mRNA表达随MS-275剂量升高而增加,NF-κB基因mRNA表达随MS-275剂量增加而降低.与对照组相比,MS-275各组细胞凋亡率增高,并随MS-275剂量的增加而升高,SF2值降低.[结论]MS-275体外能提高人宫颈癌SiHa细胞对放射线损伤的敏感性;增加乙酰化组蛋白H4表达,下调NF-κB基因表达和上调PUMA基因表达是其可能的作用机制.
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抑制组蛋白去乙酰化酶与DNA甲基转移酶活性对胶质瘤恶性表型的影响
目的:探讨阻断组蛋白去乙酰化酶与DNA甲基转移酶的活性后对胶质瘤恶性表型的抑制作用.方法:选择丙戊酸(VPA)为组蛋白去乙酰化酶抑制剂,5-氮杂-2'-脱氧胞苷(Aza)为DNA甲基转移酶抑制剂.将U251胶质瘤细胞分为对照组、VPA治疗组、Aza治疗组和VPA+Aza联合治疗组.采用四唑盐(MTT)比色法分析肿瘤细胞增殖活性,流式细胞术分析细胞周期,Annexin V-FITC染色检测细胞凋亡,2D Matrigel、3D Matrigel、Transwell法检测胶质瘤细胞侵袭能力,并建立U251细胞裸鼠皮下移植瘤模型,进行肿瘤局部多点注射上述药物治疗,治疗24 d,每4天测量肿瘤体积.结果:与对照组比较,在治疗2d后各治疗组肿瘤细胞的增殖均出现明显抑制,S期和G2/M期细胞比例减少,诱导细胞周期阻滞于G0/G1期,治疗组细胞凋亡率明显下降,侵袭和运动迁移能力均明显下降,各治疗组鼠移植瘤体积增长较对照组明显减缓,与对照组相比差异均有统计学意义(P＜0.05).以上结果均以VPA+Aza联合治疗组为显著.结论:联合阻断DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性可抑制胶质瘤表观遗传学特征,抑制胶质瘤恶性表型.
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HDACI在乳腺癌治疗中的临床研究进展
乳腺癌作为世界范围内女性常见的癌症类型,医生通常给予患者手术、化疗、放疗、内分泌等治疗,但肿瘤治疗的耐药性却也是普遍存在的.表观遗传过程控制着癌症的发生、发展,因此肿瘤发生与基因表达的表观遗传调控相关的机制、基因和信号通路的研究就备受人们关注.鉴于组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)对染色质重塑和表观遗传学有着深远的影响,其抑制剂自然成为研究热点.本文主要就组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACIs)在乳腺癌治疗中的临床研究进展进行综述.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 乳腺癌 临床研究 -
组蛋白乙酰化、去乙酰化与器官纤维化的研究进展
组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的重要内容之一,组蛋白乙酰化能启动基因转录,组蛋白去乙酰化则抑制基因的转录.研究表明组蛋白去乙酰化与肿瘤发生及器官纤维化关系密切,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗肿瘤及逆转纤维化中有一定的作用.本文就组蛋白乙酰化与去乙酰化在肺、肾、肝和皮肤纤维化的作用及机制进行综述.
关键词： 组蛋白乙酰化 组蛋白去乙酰化 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 器官纤维化 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用
组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控,近的研究表明组蛋白去乙酰化酶与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关.而体内外实验证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制纤维化反应.本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用作一综述.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 抗纤维化 -
Trichostatin A对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的抑制作用
目的 观察非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂Trichostatin A(TSA)对博莱霉素诱导大鼠肺纤维化的影响以及肺组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原含量及转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA表达的变化.方法 将46只SPF级雄性160～180 g SD大鼠随机分为正常对照组、模型组Ⅰ、模型组Ⅱ、治疗组,其中正常对照组10只,模型组Ⅰ 14只,模型组Ⅱ12只,治疗组10只.模型组Ⅰ、模型组Ⅱ及治疗组经气管内注入盐酸博莱霉素(5mg/kg),制备肺纤维化大鼠模型.正常对照组气管内注入相同体积生理盐水.治疗组在造模次日起腹腔内注射TSA 2 mg/kg溶于二甲基亚砜(DMSO) 60μl,并稀释于生理盐水1.2 ml中,每天1次,连续3d;模型组Ⅱ在造模次日起腹腔内注射DMSO 60 μl稀释于生理盐水1.2 ml中,每天1次,连续3 d；模型组Ⅰ及正常对照组在造模次日起腹腔内注射生理盐水1.2 ml,每天1次,连续3d.其中模型组Ⅰ大鼠死亡5只,模型组Ⅱ大鼠死亡4只,治疗组大鼠死亡2只.于造模第21天处死全部存活大鼠.取肺组织进行HE染色及Masson三色染色,评估肺纤维化程度.碱水解法测定肺组织羟脯氨酸(HYP)含量.酶联免疫吸附法(ELISA)测定肺组织匀浆中α-SMA及Ⅰ型胶原的含量.real-time PCR检测肺组织TGF-β1mRNA表达的变化.结果 ①HE染色分析:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ肺泡炎程度较正常对照组增高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ之间肺泡炎程度差异无统计学意义(P＞0.05),治疗组肺泡炎程度均较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ减轻(P＜0.05),与正常对照组比较肺泡炎程度差异无统计学意义(P＞0.05).②Masson染色分析:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ肺组织纤维化程度较正常对照组增高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ之间肺纤维化程度差异无统计学意义(P＞0.05),治疗组肺纤维化程度较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ减轻(P＜0.05),与正常对照组比较肺纤维化程度差异无统计学意义(P＞0.05).③肺组织HYP含量:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的HYP含量较正常对照组高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的HYP含量无明显变化(P＞0.05).治疗组的HYP含量较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ降低(P＜0.05),与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).④肺组织匀浆中α-SMA蛋白浓度:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的α-SMA含量较正常对照组高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的α-SMA含量差异无统计学意义(P＞0.05),治疗组的α-SMA含量较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ降低(P＜0.05),与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).⑤肺组织匀浆中Ⅰ型胶原蛋白浓度:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的Ⅰ型胶原含量较正常对照组高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的Ⅰ型胶原含量差异无统计学意义(P＞0.05),治疗组的Ⅰ型胶原含量较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ降低(P＜0.05),与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).⑥肺组织TGF-β1 mRNA:模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的TGF-β1 mRNA表达较正常对照组升高(P＜0.05),模型组Ⅰ及模型组Ⅱ的TGF-β1 mRNA表达差异无统计学意义(P＞0.05),治疗组的TGF-β1mRNA表达较模型组Ⅰ及模型组Ⅱ降低(P＜0.05),但高于正常对照组(P＜0.05).结论 气管内注入博莱霉素成功构建肺纤维化大鼠模型.非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA能减轻博莱霉素诱导大鼠肺纤维化,降低肺组织中纤维化相关蛋白α-SMA、Ⅰ型胶原含量以及TGF-β1 mRNA表达.
关键词： 肺纤维化 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 α-平滑肌肌动蛋白 Ⅰ型胶原 转化生长因子β1 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂减轻草酸钙结晶肾损伤的实验研究
目的：观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）对草酸钙结晶模型小鼠肾结晶沉积的作用，初步探讨 SAHA 对减轻草酸钙结晶肾损伤的机制。方法：24只 ICR 雄性小鼠随机分为4组，即空白对照组（A 组）和实验组（B、C、D 组）；B 组：50 mg/ kg 的生理盐水（NS）+100 mg/ kg 乙醛酸盐，C 组：50 mg/ kg 的DMSO +100 mg/ kg 乙醛酸盐，D 组：50 mg/ kg 的 SAHA +100 mg/ kg 乙醛酸盐；实验组给予乙醛酸盐6 h 前分别予以 NS、DMSO、SAHA 50 mg/ kg 等量腹腔注射，7 d 后处死全部小鼠。检测各组小鼠肾组织钙含量水平，丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GSH）的含量或活力，并且在光镜下观察各组小鼠肾组织切片中草酸钙结晶的分布，免疫组化及其半定量分析比较骨桥蛋白（OPN）、CD44分子在肾脏中的表达情况。结果：与 B、C 组相比，D 组小鼠的肾组织钙含量和MDA 含量显著下降（P 均<0．05），肾组织切片冯库萨染色显示草酸钙结晶沉积明显减少（P <0．05），OPN 与 CD44表达水平也明显下降（P <0．05）。而 B 组与 C 组肾结晶形成的差异无统计学意义。结论：研究结果首次证实 SAHA 对减少小鼠草酸钙肾结晶形成有预防作用，而且其机制可能与抑制氧化应激和降低 OPN、CD44表达水平有关。
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TSA通过组蛋白乙酰化影响TLR2基因表达
目的 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(TrichostatinA,TSA)处理人THP-1细胞,干预组蛋白H3乙酰化水平,探讨组蛋白H3乙酰化对人THP-1细胞中TLR2基因表达水平的影响.方法 构建THP-1巨噬细胞模型,分别利用不同浓度TSA处理细胞,Real-time PCR和Western blot方法检测TLR2mRNA和蛋白的表达;染色质免疫共沉淀技术(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)比较TSA处理前后TLR2启动子区H3乙酰化水平.结果 TSA以浓度依赖方式上调TLR2达水平.TSA上调组蛋白H3乙酰化水平,使LR2启动子区H3乙酰化水平明显上升.结论 TSA通过组蛋白H3乙酰化影响TLR2基因表达,这是乙酰化调控TLR2基因表达的一种可能机制.
关键词： TLR2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白去乙酰化 THP-1细胞 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA诱导骨髓瘤细胞的凋亡
背景:SAHA是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,目前有关其对多发性骨髓瘤细胞作用的研究还少见报道,而且其诱导细胞凋亡的分子机制还不十分清楚.目的:观察SAHA对多发性骨髓瘤细胞株U266细胞增殖和凋亡的影响,并分析其可能机制.方法:采用锥虫蓝拒染法、四氮唑蓝比色法检测SAHA 对U266细胞增殖的影响.AllllexinV和PI染色后应用流式细胞仪检测SAHA 作用U266细胞的凋亡率,Hoechst33342染色法检测凋亡细胞的形态.Western-blot方法检测信号转导通路Ras/Raf/Mek/Erk相关蛋白的表达水平.结果与结论:锥虫蓝拒染法和四氮唑蓝比色法均显示,SAHA可明显抑制U266细胞增殖,且具有时间剂量依赖性.0.5,2,4 μmol/L SAHA作用U266细胞48 h后,经流式细胞仪检测细胞凋亡率分别为 (17.61±1.30)%,(43.13±3.80)%和(74.01±4.39)%,呈剂量依赖性(P < 0.05).Hoechst33342染色荧光显微镜下可见,SAHA组细胞胞核出现明显的核固缩、核碎裂,而对照组改变不明显.Western-blot结果显示U266细胞经SAHA处理后,Raf-1和Erk蛋白的磷酸化水平受到明显抑制,药物作用48 h时出现显著降低.提示SAHA抑制多发性骨髓瘤细胞株U266细胞增殖并诱导凋亡,信号转导通路Ras/Raf/Mek/Erk阻断是机制之一.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 多发性骨髓瘤 SAHA 凋亡 细胞外调节蛋白激酶 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对急性移植物抗宿主病模型小鼠 CD4+CD25+Foxp3+细胞的影响
背景：防治移植物抗宿主病，提高移植存活率是异基因造血干细胞移植急待解决的核心问题；因此寻找新的免疫抑制剂成为必要。近期的研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有免疫调节作用。目的：通过建立小鼠急性移植物抗宿主病模型，观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对小鼠急性移植物抗宿主病的影响及免疫调节作用。方法：选择C57BL/6(H-2b)→BALB/C(H-2d)作为完全异基因移植供、受体建立移植物抗宿主病小鼠模型，移植后3，5，7，9，11 d，治疗组小鼠腹腔注射组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA 35 mg/(kg?次)(0.2 mL)，对照组小鼠腹腔注射灭菌水0.2 mL/次，通过流式细胞术、实时定量PCR、病理学等方法，比较两组小鼠的急性移植物抗宿主病临床表现、生存时间及CD4+CD25+Foxp3+细胞百分率。结果与结论：治疗组较对照组小鼠出现急性移植物抗宿主病时间推迟，程度减轻、生存时间延长。治疗组生存率显著高于对照组(P<0.05)。移植后治疗组小鼠外周血CD4+CD25+Foxp3+细胞阳性百分率随时间延长呈逐渐递增趋势；反之对照组小鼠外周血CD4+CD25+Foxp3+细胞阳性百分率随时间延长呈逐渐递减趋势(P <0.05)。提示SAHA可延迟急性移植物抗宿主病的发生，减轻急性移植物抗宿主病的严重程度，以上作用可能是通过提升CD4+CD25+Foxp3+细胞的比例来实现的。
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苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤细胞增殖活性
目的 针对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导.方法 以2-羟基4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物.结果 与结论共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中4个化合物(4b、4c、4d、4h)对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性好,它对HL60、MCF-7、A549肿瘤细胞的IC50.值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L-1.
关键词： 构效关系 化学合成 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 苯甲酰胺衍生物 -
帕比司他的合成工艺研究
目的 优化组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他的合成工艺.方法 以苯肼、5-氯-2-戊酮和对甲基肉桂酸为起始原料,经Fischer吲哚合成、酯化、溴代、N-烃基化及氨解5步反应得到帕比司他.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证,收率为54.2％[以(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯计].优化后的合成工艺简化了反应操作、缩短了反应时间、降低了生产成本.
关键词： 帕比司他 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 抗肿瘤活性 工艺改进 -
含过氧桥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究
目的设计合成含过氧桥的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,并考察化合物的抗肿瘤细胞增殖活性.方法以含过氧桥的胺类化合物或醇类化合物为起始原料,经缩合、水解、缩合、脱保护等4步反应合成目标化合物,同时合成了对应的非过氧桥类似物.采用MTr法测试化合物对肿瘤细胞及正常细胞的IC50值,探讨过氧桥、不同连接键方式、碳链的长度对化合物活性的影响.结果与结论合成了15个未见文献报道的全新化合物,化合物结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证;体外抗肿瘤细胞增殖活性评价表明,羟肟酸部分是活性必需基团,碳链缩短会导致活性降低,过氧桥结构对化合物的抗肿瘤细胞增殖活性影响较大,过氧桥取代基的位阻增大有利于提高化合物的活性,化合物对肿瘤细胞的选择性优于正常细胞.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 过氧桥 构效关系 SAHA衍生物 抗肿瘤细胞增殖活性 -
含吡嗪环的苯甲酰胺类HDAC抑制剂的合成及其抗肿瘤活性
目的 设计合成具有抗肿瘤活性的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂.方法 4-氨甲基苯甲酸酯化后与2,6-二氯吡嗪反应得到中间体,再经过Suzuki反应后与相应的取代苯硼酸偶联,在CDI的作用下与相应的苯胺反应得到目标化合物.结果与结论 合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1 H-NMR谱确证.化合物4a、4b、4d、4i和4k对人急性白血病细胞(HL60)和人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制活性与阳性对照物MS-275相比,活性相当或有较为显著的提高,可进行进一步研究.
关键词： 苯甲酰胺衍生物 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 吡嗪 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制的研究
机体细胞维持正常功能的前提是基因有序的转录调控,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变.组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰作为基因转录调控的关键机制之一,与肿瘤的发生、发展关系密切.真核细胞内组蛋白乙酰化酶(histone acetyhransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的活性平衡调控核小体核心组蛋白的乙酰化水平及其相关基因的转录活性.HAT和HDAC之间的平衡失调导致组蛋白非正常的乙酰化,使基因表达失控,从而导致肿瘤的发生[1-2].
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 肿瘤 机制 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对前列腺癌PC-3细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用
目的 研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂对前列腺癌PC-3细胞株的增殖抑制和诱导凋亡作用.方法 前列腺癌PC-3细胞经不同剂量组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用后, MTT法测定组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞的增殖抑制率,流式细胞仪检测细胞周期及凋亡峰,荧光分光光度计测定caspase-3的活性.结果 组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞有显著的增殖抑制作用,呈时间剂量依赖性;细胞周期被阻滞于G_1 /G_0期,S期细胞减少;组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用后加药组caspase-3表达增加,与对照组比较有显著差异(P＜0.01).结论 组蛋白去乙酰化酶抑制剂对PC-3细胞具有抑制增殖和诱导凋亡作用.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 前列腺癌细胞株PC-3 细胞凋亡 -
组蛋白去乙酰化酶：缺血性脑卒中治疗的潜在新靶点
缺血性脑卒中病理生理机制主要包括以神经细胞死亡、炎症发生、血脑屏障破坏等组织损伤为特征的急性期和以神经血管恢复为特征的后期，目前缺乏有效的治疗药物〔1〕。以往研究〔2〕显示仅仅针对脑卒中病理生理机制中单一环节的药物，即使在动物模型中可以有较好的效应，均无法在临床实验中取得相应的疗效。目前认为，只有作用于脑卒中发生发展的多个病理环节并发挥强大神经保护作用的药物才有可能成为有效的脑卒中治疗新药〔2〕。越来越多的研究表明表观遗传学机制如DNA甲基化、组蛋白修饰等在多种生物学过程中扮演着重要的角色；其中组蛋白乙酰化在神经系统的发育、成熟及损伤修复中具有重要地位〔3～7〕。本文主要从组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在大脑发育中的重要作用及HDACs抑制剂多靶点抗脑损伤，促进受损脑组织形态及功能恢复等方面进行综述。
