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U266细胞在组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275诱导下凋亡观察
目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对人多发件骨髓瘤U266细胞的增殖和凋亡的影响.方法:台盼蓝拒染法观察MS-275对细胞活力的影响;瑞氏-姬姆萨染色观察药物对细胞形态学变化;流式细胞仪分析细胞周期;Western Blot检测凋亡信号通路中Caspase-3,Caspase-8,Caspase-9活化及蛋白聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]裂解情况.结果:MS-275呈时间和剂量依赖性抑制U266细胞增殖,阻断细胞周期于G0/G1期.MS-275作用48 h的IC50为1.39 μmol/L;2 μmol/L MS-275作用细胞24 h后,G0/G1期64.57%;36 h占82.20%.瑞氏-姬姆萨染色显示细胞发生明显变化.Western Blot检测表明MS-275作用U266细胞后,Caspase-3,Caspase-8,Caspase-9被裂解活化,其底物蛋白聚ADP核糖聚合酶发生剪切,细胞发生凋亡.结论:MS-275可抑制细胞增殖,并使细胞阻滞在G0/G1期,通过激活细胞内外2条凋亡级联信号通路诱导U266细胞凋亡.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 多发性骨髓瘤 细胞系U266 MS-275 凋亡 -
SAHA对胃癌MGC-803细胞增殖与周期及凋亡的影响
目的：研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)对胃癌细胞株 MGC-803增殖、凋亡及周期的影响。方法 MTT比色法观察不同药物浓度 SAHA作用于培养胃癌细胞株 MGC-803时的增殖变化,初步选取药物作用48 h时的合适药物浓度,进一步用流式细胞术检测1、2μmol/L SAHA对 MGC-803细胞凋亡及周期的影响,Western blot检测乙酰化组蛋白3、4及 cyclin D1蛋白的表达情况。结果与正常对照组相比,SAHA处理组细胞增殖能力降低,凋亡率升高,细胞周期内 G1期比率升高,差异均具有统计学意义(P<0.05)；Western blot 检测结果显示,与正常对照组相比, SAHA处理组的乙酰化组蛋白3、乙酰化组蛋白4升高,而 cyclin D1含量降低,差异均具有统计学意义(P<0.01)。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA可以抑制 MGC-803细胞增殖,通过 G1-S期阻滞抑制细胞周期,促进细胞凋亡,可能与促进乙酰化组蛋白3及乙酰化组蛋白4的表达增多有关。
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 胃癌 凋亡 细胞周期 -
组蛋白去乙酰化酶研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。
关键词： 组蛋白去乙酰化酶 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 抗肿瘤 -
LC-MS/MS法测定大鼠血浆内奥沙美辛的浓度
目的:建立LC-MS/MS法测定奥沙美辛在大鼠血浆中的浓度,并初步研究其在大鼠体内的药动学行为.方法:血浆样品以甲基叔丁基醚(含0.5％的甲酸)液液萃取,采用ZORBAX SB-C18(2.1 mm×100 mm,3.5 μm)色谱柱进行色谱分离,柱温40℃,以甲醇-水-甲酸(70:30:0.1)为流动相,流速0.3mL·min-1,进样量10μL,分别以m/z 371.0→338.0和m/z 356.0→311.8为奥沙美辛和内标(吲哚美辛)的质谱检测条件.大鼠灌服5、10、20 mg· kg-1奥沙美辛后,不同时间点取样测定其血浆中奥沙美辛的浓度,由DAS2.0计算药动学参数.结果:奥沙美辛质量浓度在2.0～1 000 ng·mL-1内线性关系良好(r=0.999 1,权重1/X2);定量下限为2.0 ng·mL-1;奥沙美辛和内标的提取回收率均高于80％,日内、日间的RSD均小于15％;奥沙美辛血浆样品在室温放置4h,-20℃冰箱放置1月以及预处理后室温放置12h的变化率均小于15％.奥沙关辛在大鼠体内吸收较快,达峰时间约1h,但是吸收很差,绝对生物利用度只有约2.3％.结论:建立的方法适合于奥沙美辛的药动学研究.
关键词： 奥沙美辛 吲哚类化合物 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 抗肿瘤药 大鼠血浆 血药浓度 药动学 高效液相色谱-串联质谱法 -
UPLC-MS/MS法测定人血浆中伏立诺他的浓度及其药代动力学研究
目的:建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定人血浆中伏立诺他的浓度,评价伏立诺他胶囊在皮肤T细胞淋巴瘤患者体内的药代动力学特征.方法:血浆经乙腈蛋白沉淀后,采用Waters Acquity-UPLC BEH(R) C18色谱柱(2.1mm×50 mm,1.7 μm)作为分析柱,以0.5％乙酸水(A)-0.5％乙酸乙腈(B)为流动相,梯度洗脱(0～0.2 min,20％ B;0.2～1.7 min,20％B→90％B,1.7～2.2 min,90％ B;2.3～3.0 min,90％ B→20％B),流速0.3 mL·min-1,进样器内温度4℃,柱温40℃;电喷雾离子化(ESI+)串联质谱检测,喷雾电压5 kV,温度450℃,去簇电压、入口电压及碰撞室出口电压值分别为90、10和13V;伏立诺他和苯海拉明(内标)的多反应监测(MRM)扫描离子对分别为m/z 265.3→232.0和m/z 256.1→167.0.受试者给予伏立诺他口服治疗(400 mg·d-1),分别采集第1d及第22 d静脉血以进行单次给药和多次给药的药代动力学分析.结果:伏立诺他浓度在1 ～1000 ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9996),小检出浓度为0.1 ng·mL-1;日内和日间精密度(RSD)均小于14％,准确度为87.6％ ～ 109.2％;提取回收率和基质效应分别为93.6％ ～ 105.7％和92.3％ ～93.5％.共完成4例受试者的单次给药(400 mg·d-1)药代动力学分析,达峰浓度(Cmax)为(402.5±50.2)ng· mL-1,半衰期(T1/2)为(2.0±2.3)h;多次给药(400 mg·d-1,连续22 d)的Cmax为(800±247.2) ng·mL-1,T1/2为(2.04±1.4)h,蓄积指数为1.00,未见明显蓄积.结论:该方法的样本前处理简单,样本检测时间为3 min,适用于伏立诺他临床药代动力学研究中高通量检测的要求.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用探讨
随着人们生活水平的不断提高，一些疾病的发病率却在逐年升高并危害人们的身体健康。就糖尿病来说，其临床治疗迫切需要更为有效、简便、安全的药物来促进疗效，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以对胰岛β细胞的功能作一定的改善使其避免炎症因子的攻击，并对免疫系统进行调节使糖尿病的并发症得到减缓。
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 应用 糖尿病治疗 -
骨髓增生异常综合征的治疗新策略——表观基因调控
表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门学科.肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面.在骨髓增生异常综合征(MDS)中也能观察到这种表观遗传学改变,这一领域在临床和实验中都有极大的研究价值.重点阐述了表观基因调控在MDS治疗中的进展,主要涉及DNA去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等药物.
关键词： 骨髓增生异常综合征 表观基因 DNA去甲基化 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
多发性骨髓瘤新进展:第57届美国血液学会年会报道
第57届美国血液学会(ASH)年会在多发性骨髓瘤的诊治方面取得了令人瞩目的进展.年会上报道了新的蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫抗体(antibody)、检测点阻滞剂(checkpoint blockade)、免疫调节剂(IMiD)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)等药物和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗方法的疗效及新的诊断技术.这些促成了该届ASH年会的一个重要议题就是优化诊断治疗.目前不论使用何种新药,各个临床试验都强调了联合用药的重要性,再加上造血干细胞移植治疗,可以将疗效进一步提高.因此有研究者也将2015年称为"多发性骨髓瘤治疗进展年".
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T细胞淋巴瘤治疗进展
第14届国际淋巴瘤大会(ICML)于2017年6月14日至17日在瑞士卢加诺隆重召开.3500多名来自世界各地的淋巴瘤领域专家、学者参会.特别是由中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)和ICML共同举办的UCLI-ICML联合论坛,极大地提高了中国在世界淋巴瘤领域的学术地位.笔者在联合论坛中分享了中国在T细胞淋巴瘤治疗方面的经验.文章就大会在T细胞淋巴瘤治疗方面的进展进行简要介绍.
关键词： 淋巴瘤 T细胞 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 国际淋巴瘤大会 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非霍奇金淋巴瘤中的研究进展
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种可以调控基因表达、修饰染色体结构的蛋白酶。在维持细胞的正常功能和调控基因表达的过程中，组蛋白乙酰化和去乙酰化水平的平衡起着重要作用。 HDAC过度表达并被转录因子募集，抑制某些基因的表达，导致肿瘤和其他疾病的发生和发展。近年来，随着对肿瘤表观遗传学研究的深入，HDAC 抑制剂在肿瘤发生、发展中的作用越来越引起研究者的重视。 HDAC抑制剂具有广泛的抗肿瘤活性，尤其在恶性血液病的治疗中，临床应用日益广泛。目前已有几种 HDAC抑制剂被用于非霍奇金淋巴瘤的治疗和临床研究，如伏立诺他、贝利司他、西达本胺、CUDC-907等。文章就以上 HDAC 抑制剂针对 NHL 的临床研究进展进行阐述。
关键词： 淋巴瘤 非霍奇金 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 临床试验 -
调控组蛋白乙酰化水平抑制膀胱癌细胞增殖的实验研究
背景与目的:探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂磺胺酰基苯胺复合物(sulfommide anilimde compound,Compound)对人膀胱癌细胞BIU-87的杀伤作用和机制.材料与方法:以不同浓度的Compound和羟基喜树碱(HCPT)作用于体外培养的膀胱癌BIU-87细胞株;采用MTT法检测细胞生长抑制率;以流式细胞术测定不同浓度的Compound和HCPT作用前后膀胱癌细胞的调亡情况及细胞周期的变化:应用RT-PCR分析Compound和HCPT作用前后膀胱癌细胞中P21maf/cifl mRNA表达的变化.结果:Compound和HCPT在微摩尔级浓度即能有效抑制BIU-87细胞增殖,而Compound抑制BIU-87细胞增殖的效果更明显.流式细胞术测定结果表明Compound能显著诱导细胞发生调亡,且主要诱导G1期细胞发生调亡而出现调亡峰,HCPT也诱导细胞发生调亡,但是没有出现明显的调亡峰.RT-PCR结果示Compound和HCPT能显著诱导P21waf/mRNA表达.实时定量PER分析显示,经Compound处理的BIU-87细胞能诱导P21/waf/ciflmRNA定量表达.上述结果均呈现出明显的量-效与时-效关系.结论:Compound在体外能有效抑制对传统化疗耐药的人膀胱癌细胞生长,其抗肿瘤生长机制可能是通过上调P21waf/cifl mRNA水平从而使细胞阻滞于G1期所致.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对神经胶质瘤的作用研究
正常细胞的分化以及代谢行为的调节依赖组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶之间的平衡.一旦这种平衡关系被打破,细胞或组织就容易发生癌变,神经胶质瘤也不例外.神经胶质瘤是一种恶性度高且预后极差的颅内肿瘤,其作用机制尚不明确且呈浸润性生长.因此在治疗手段方面尚无行之有效的方法.组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为一种新型的化疗药物为胶质瘤的治疗提供了新的方向.它通过阻碍细胞周期、诱导细胞分化和凋亡以及抑制肿瘤血管生成来抑制神经胶质瘤的生长和增殖.本文旨在从化学结构特点和对神经胶质瘤作用机制两方面阐述组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并对新的一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸及其衍生物的研究作一综述.
关键词： 组蛋白乙酰基转移酶 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 神经胶质瘤 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂与失血性休克相关性研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)调控组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)之间的动态平衡,控制着染色质结构和基因表达,其作用机制与表观遗传治疗学关系密切.失血性休克和复苏能诱导HAT/HDAC的比例不平衡,进一步影响细胞组蛋白或非组蛋白的乙酰化状态.HDACIs正是通过修正这种不平衡来改善组织器官的功能,具有改善失血性休克模型生存的作用.本文在收集近10年相关文献基础上,对HDACIs抗休克的作用机制及相关研究进展作一综述,为HDACIs应用基础研究提供参考.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 失血性休克 抗休克 -
宫颈癌的靶向治疗研究进展
宫颈癌已成为女性发病率第二高的恶性肿瘤.尽管其筛查和预防手段已较为完善,但仍未能得到很好控制.临床上可通过手术、放化疗进行治疗,但对于局部晚期及复发转移的患者来说,仍缺乏令人满意的治疗方案.靶向药物的研究为宫颈癌的治疗提供了一种新的可能性.本文就近几年靶向治疗药物血管内皮生长因子抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等在宫颈癌治疗领域的新进展作一综述,以期为宫颈癌的靶向药物治疗提供参考.
