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二陈汤加味对COPD急性期患者CC16,SP-D及HAT/HDAC的影响
目的:观察二陈汤加味对COPD急性期加重期(acute exacerbation period of COPD,AECOPD)患者血浆、呼气冷凝液(exhale breath condensat,EBC)中克拉拉细胞蛋白(Clara cell protein,CC16),肺表面活性蛋白-D(pulmonary surfactant associated protein-D,SP-D)含量及外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl transferase,HAT)及组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)活性的影响,评价二陈汤加味对AECOPD的作用及机制.方法:选取符合纳入标准AECOPD患者200例,随机分成对照组和治疗组,每组100例.两组均在西医常规治疗的基础上,对照组给予安慰剂,治疗组接受二陈汤加味治疗,疗程14 d.检测肺功能,酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血浆,EBC中白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17),C反应蛋白(C-reactive protein,CRP),CC16,SP-D及PBMC中HDAC1,HDAC2浓度.酶联免疫荧光法测定PBMC中HAT及HDAC活性.结果:与对照组治疗后比较,治疗组血浆及EBC中CRP,IL-17,CC16和SP-D水平均明显降低(P <0.05,P<0.01),PBMC中HAT活性明显降低(P<0.05),HDAC活性,HDAC2含量均明显增高(P<0.05).结论:二陈汤加味可能调整HAT/HDAC的平衡,发挥抗炎作用,保护气道和肺的结构与功能.
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组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系
真核细胞中染色质的基本单位核小体,由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核小体组装过程中,(H3/H4)2四聚体首先与DNA结合,随后两个H2A/H2B异二聚体,结合到(H3/H4)2结合处的5′和3′DNA上形成核小体.核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤.早在30多年前,Allfrey等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合,从而影响基因转录.此后研究不断深入,发现组蛋白可有多种修饰方式:泛素化、磷酸化[1]、乙酰化[2]、甲基化等,它们单独(协同)调节基因转录[3].其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制,受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的调控.本文就组蛋白乙酰化与基因转录及其在肿瘤发生、发展中的作用作一综述.
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白念珠菌HDAC家族RPD3/HDA1介导组蛋白乙酰化修饰作用方式的初步研究
念珠菌是真菌感染性疾病重要的致病菌之一,念珠菌病主要包括黏膜病变、皮肤病变、系统性感染等,近年来有研究开始尝试从表观遗传学角度来探讨疾病的发病机制和治疗途径,但在医学真菌包括念珠菌方面的研究很少。组蛋白的乙酰化程度由两类酶决定,即组蛋白乙酰基转移酶( histone acetyltransferases , HAT)和组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylases ,HDAC)。现已知编码白念珠菌 HDAC 的基因主要包括:HDA1、RPD3、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2,主要分为3类,Ⅰ类以RPD3为代表,Ⅱ类以HDA1为代表,Ⅲ类以SIR2为代表。
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组蛋白乙酰化/去乙酰化与肺部疾病
组蛋白乙酰化修饰与基因的表达调控相关,参与了各种肺部疾病的病变过程.组蛋白乙酰化和去乙酰化由一对功能相互拮抗的蛋白酶--组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶负责.二者之间的动态平衡在特定条件下被破坏,会导致基因转录的失调,引起基因表达的异常.
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5-杂氮-2'脱氧胞啶联合组蛋白乙酰基转移酶抑制剂对体外RD-ES细胞的抑制作用
目的 研究5-杂氮-2'-脱氧胞啶(5aza-Cdn)联合各种组蛋白乙酰基转移酶(HDAC)抑制剂对体外人尤文瘤细胞株RD-ES细胞的抑制作用,为尤文瘤的治疗提供实验参考.方法 体外培养5×103个/ml的RD-ES细胞株,以MTT比色法观察不同浓度5aza-CdR(终浓度为10、40、100 ng/ml)联合HDAC抑制剂(10、100、400、1000 ng/ml的MS-275,2.5、5、10 ng/ml的TSA,0.6、1、2.5 ng/ml的Depsi)对RD-ES细胞染毒48 h的生长抑制作用,以高灵敏度DNA试剂盒检测5aza-cdR DNA抑制率.以RT-PCR法检测5aza-CdR联合Depsi染毒对RD-ES细胞ECAD和TSLCI表达的影响.结果 5aza-CdR对RD-ES细胞系抑制率为50%时的抑制剂浓度(IC50)为40ng/ml,48 h DNA50%抑制率的浓度约为50 ng/ml.HDAC抑制剂(MS-275,trichostatin-A,Depsi)对RD-ES细胞系的IC50值分别为400、2.5、0.6 ng/ml.5aza-CdR联合HDAC抑制剂染毒组RD-ES细胞抑制率均高于相同HDAC抑制剂单独染毒组,差异有统计学意义(P<0.05).与5aza-CdR、Depsi联合染毒组比较,5aza-CdR单独染毒组和Depsi单独染毒组激活ECAD和TSCL1的RT-PCR表达较低,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 HDAC抑制剂能增强5aza-CdR对RD-ES细胞的抑制作用.Depsi能增强5aza-CdR激活ECAD和TSCL1的表达.
关键词: 5-杂氮-2'-脱氧胞啶 组蛋白乙酰基转移酶 RD-ES细胞 -
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤机制及其对消化系肿瘤的治疗作用
表观遗传修饰(epigenetic modification)调控基因表达,其主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化.关于DNA甲基化在消化系肿瘤中的作用,笔者已在本刊2003年第2期中有所论述[1].在组蛋白乙酰化的可逆过程中,组蛋白乙酰化酶(即组蛋白乙酰基转移酶,histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases,HDACs)分别起乙酰化和去乙酰化作用.乙酰化的组蛋白相关基因表达增强.鉴于有关组蛋白乙酰化,尤其是HDAC抑制剂抗肿瘤作用的研究日趋增多,本文对此作一简要回顾和展望.
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组蛋白乙酰基转移酶与组蛋白去乙酰基酶在哮喘发病中的作用研究
目的:探讨哮喘病程中各种细胞因子及组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)在哮喘发病中的作用。方法将32只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组、激素治疗组和HDAC抑制剂TSA治疗组,每组8只。哮喘小鼠模型采用卵清蛋白腹腔注射致敏及雾化吸入法制作,对照组采用等量生理盐水行替代注射和雾化吸入,激素治疗组和TSA治疗组小鼠在每次激发前30 min分别予地塞米松1.0 mg/kg(0.2 mL)和TSA 1.0 mg/kg(0.2 mL)腹腔注射。末次激发24 h后取外周血,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定各组血清中细胞因子IL-4、IL-8和IFN-γ水平,酶联免疫荧光法测定各组外周血单个核细胞中HAT及HDAC活性。结果哮喘组血清中IL-4及IL-8水平较对照组、激素治疗组和TSA治疗组升高(P<0.05),IL-4及IL-8水平在对照组、激素治疗组和TSA治疗组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。哮喘组HDAC活性较对照组、激素治疗组和TSA治疗组均降低,HAT活性较激素治疗组明显升高(P<0.05);HDAC和HAT活性在对照组、激素治疗组和TSA治疗组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论哮喘发病与HDAC活性下降有关,HDAC活性下降可能引起炎症因子分泌增多从而诱发哮喘。
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HAT/HDAC抑制剂在胶质瘤中的研究进展
胶质瘤是成人常见的原发性恶性脑肿瘤,由于其恶性程度高,手术切除根治困难,对放化疗药物敏感性差等特点,预后极差.组蛋白乙酰基转移酶(HAT)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可通过改变染色质特定区域组蛋白的乙酰化水平,从而影响基因的表达,成为一类新的抗肿瘤药物,具有广阔的开发前景和应用价值.本文就HAT/HDAC抑制剂在胶质瘤治疗方面的研究进展及其作用机制进行综述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用前景
组蛋白去乙酰化(HDACs)与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)染色体由DNA、组蛋白和非组蛋白组成.染色体的基本结构单位是核小体,它由大约146 bp的DNA和组蛋白八聚体组成,组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两分子组成八聚体包裹着DNA.40年前就有人提出组蛋白的乙酰化修饰在基因表达调控中发挥作用,现在有大量的证据表明包围DNA的染色质蛋白重建是基因调控表观遗传学的根本机制,这包括组蛋白尾部可逆的转录后修饰如:赖氨酸残基乙酰化、赖氨酸残基和精氨酸残基的甲基化、丝氨酸残基的磷酸化、赖氨酸残基的泛素化和类泛素化.HDACs和HATs决定组蛋白的乙酰化.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对神经胶质瘤的作用研究
正常细胞的分化以及代谢行为的调节依赖组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶之间的平衡.一旦这种平衡关系被打破,细胞或组织就容易发生癌变,神经胶质瘤也不例外.神经胶质瘤是一种恶性度高且预后极差的颅内肿瘤,其作用机制尚不明确且呈浸润性生长.因此在治疗手段方面尚无行之有效的方法.组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为一种新型的化疗药物为胶质瘤的治疗提供了新的方向.它通过阻碍细胞周期、诱导细胞分化和凋亡以及抑制肿瘤血管生成来抑制神经胶质瘤的生长和增殖.本文旨在从化学结构特点和对神经胶质瘤作用机制两方面阐述组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并对新的一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸及其衍生物的研究作一综述.
关键词: 组蛋白乙酰基转移酶 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 神经胶质瘤