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组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古霉素对心肌细胞肥大的影响
目的 利用体外培养的大鼠乳鼠心肌细胞,研究曲古霉素(TSA)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌细胞肥大的影响,并探讨相关机制.方法 分离乳鼠心肌细胞进行原代培养,应用血管紧张素Ⅱ制备心肌细胞肥大模型.分别给予不同浓度的TSA预处理心肌细胞,观察TSA对心肌细胞面积、3H亮氨酸掺入率、心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)的mRNA表达水平的影响.同时通过检测乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平,观察AngⅡ和TSA对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的影响.应用Western blot检测AngⅡ和TSA处理后磷酸化的c-Jun氨基末端激酶(JNK)表达水平的变化.结果 10-6 mmol/L AngⅡ作用48 h后,心肌细胞面积增加至对照组的(1.63±0.46)倍(P＜0.01),而10-7mmol/L和3×10-7 mmoL/L TSA预处理可以剂量依赖性的抑制AngⅡ引起的心肌细胞面积增大.TSA干预也阻断了AngⅡ引起的蛋白合成速率增加以及ANP和BNP的蛋白表达水平的增加(均为P＜0.05).AngⅡ刺激心肌细胞使乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平降低,TSA可逆转这一效应.同时TSA抑制了AngⅡ介导的磷酸化JNK表达水平的升高.结论 TSA可显著抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大和HDAC活性增加,可能通过抑制JNK的激活而发挥抑制心室肥厚的作用.
关键词： 心力衰竭 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 组蛋白脱乙酰基酶 曲古霉素 -
乙酰化组蛋白H4及组蛋白去乙酰基酶2在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织中的表达及氨茶碱的抗炎作用
COPD是一种慢性气道炎症性疾病,炎性介质和细胞因子的过度表达与炎症基因异常调控相关.核心组蛋白的乙酰化与炎症基因的激活和转录有关,分别由组蛋白酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化完成.核心组蛋白H4赖氨酸残基的乙酰化与促炎症反应介质的基因转录直接相关.本实验旨在研究COPD的HDAC活性下降机制及氨茶碱的抗炎作用.
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Ⅰ类组蛋白脱乙酰基酶分子在外周血单核巨噬细胞中的表达与特应性皮炎发病的相关性
目的 探讨Ⅰ类组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)分子在外周血单核巨噬细胞中的表达及其与特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)发病相关性和临床意义.方法 首先采用流式细胞仪分选出患者及正常人外周血中的单核-巨噬细胞,定量聚合酶链反应(PCR)对Ⅰ类HDAC家族的四个分子HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8进行检测,并对单核巨噬细胞中的白细胞介素(IL)-12和IL-10的表达与HDACs表达进行相关性分析.结果 HDAC3在患者外周血单核巨噬细胞中表达低于正常对照组(P=0.026),而HDAC1、HDAC2和HDAC8在AD中的表达与正常对照组相比差异无统计学意义.患者外周血单核巨噬细胞中IL-10的表达与HDAC3呈负相关,IL-12的表达与HDAC3的表达无明显相关性.结论 HDAC3在外周血单核巨噬细胞中的表达降低与特应性皮炎的发生发展呈负相关.提示HDAC3在AD的发病机制上存在重要意义.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对人骨肉瘤细胞生长的影响
目的 观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)在体内及体外对人骨肉瘤细胞的作用机制.方法 本实验应用两种不同类型的HDACIs:辛二酰基酰替苯胺异羟肟酸(SAHA)和丁酸钠(SB),评价其在体内和体外对人骨肉瘤细胞(SaOS2、U2OS)生长的影响.应用甲基甲苯基硫细胞检测(MTS)法检测细胞增殖活性,流式细胞技术和蛋白免疫印迹法检测细胞周期和组蛋白乙酰化程度.结果 MTS显示SAHA及SB浓度由0,0.04 μmol/L每5倍递增,大剂量625 μmol/L,SaOS2 A值分别由1.8降至0.46,1.8降至0.7；U2OS细胞A值分别由1.62降至0.37,1.63降至0.53.SAHA和SB对SaOS2和U2OS细胞生长的抑制具有明显的浓度依赖性.蛋白免疫印迹法显示HDACIs治疗后,组蛋白H3乙酰化水平上升,SAHA处理后SaOS2和U2OS细胞的乙酰化H3与对照组组蛋白乙酰化水平比值分别为1.4和1.7；SB处理后的比值分别为1.2和1.3.流式细胞技术显示SAHA将细胞阻滞在分裂周期的G1和G2/M期,而SB将细胞阻滞在分裂周期的G2/M期.同时,肿瘤抑制因子的效果在小鼠动物模型上得到了有效的验证,SAHA组(2.0 mg/kg)第1天肿瘤体积103.8 mm3,28 d后相比对照组明显减小(1040 mm3比1465 mm3)；SB组(50 mg/kg)第1天肿瘤体积103.0 mm3,第28天后相比对照组明显减小(1040 mm3比1465 mm3).结论 SAHA和SB能够阻滞小鼠模型体内的SaOS2细胞.SAHA和SB可抑制了人骨肉瘤细胞生长,阻碍了细胞周期进程.
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SET缺陷对三氯乙烯诱导L-02细胞增殖和凋亡及组蛋白去乙酰化酶的影响
目的 比较三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)诱导人正常肝细胞(L-02细胞)和SET基因缺陷L-02细胞(SET缺陷细胞)中细胞增殖、凋亡、组蛋白去乙酰化酶活力及表达水平的变化,探讨TCE染毒对组蛋白修饰的影响及SET在表观遗传调控中的作用.方法 选用前期建立的SET缺陷细胞为研究对象,以未经TCE处理的L-02细胞和SET缺陷细胞作为各自的对照组,用2.00和8.00 mmol/LTCE染毒两种细胞24 h,用CCK-8法和Hoechst 33342染色法检测细胞的增殖水平和凋亡率.用0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00 mmol/L TCE染毒两种细胞,检测细胞的组蛋白去乙酰化酶活力和蛋白去乙酰化酶的蛋白表达水平.结果 TCE 8.00 mmol/L染毒组SET缺陷细胞与L-02肝细胞比较,增殖水平呈下降趋势,凋亡率呈上升趋势,且差异均有统计学意义(t值分别为-4.362和23.950,P＜0.05).TCE处理L-02肝细胞和SET缺陷细胞后均引起细胞增殖水平的下降和凋亡率的升高,当TCE浓度达到8.00 mmol/L时,两组细胞间的增殖水平和凋亡率的差异有统计学意义(t值分别为-4.362,和23.950,P值均小于0.05).使用0,0.25,0.50,1.00,2.00,4.00和8.00 mmol/L TCE处理L-02细胞和SET缺陷细胞24 h后,两种细胞的组蛋白去乙酰化酶活力水平均呈现上升趋势.其中,当TCE染毒浓度到达0.50 mmol/L时,与L-02细胞对照组比较,L-02细胞组组蛋白去乙酰化酶活力明显升高,差异有统计学意义(F值为403.26,P＜0.01);TCE为1.00 mmol/L时酶活力高.与SET缺陷细胞对照组比较,当TCE达到1.00 mmol/L时,SET缺陷细胞组蛋白去乙酰化酶活力明显升高,差异有统计学意义(F值为44.01,P＜0.01).与同染毒剂量的L-02细胞比较,当TCE染毒剂量到达0.50 mmol/L时,SET缺陷细胞的组蛋白去乙酰化酶活力均低于L-02细胞,差异有统计学意义(P＜0.05).与L-02细胞对照组比较,TCE染毒的L-02细胞HDAC2的蛋白表达水平明显上调,差异有统计学意义(F值为79.99,P＜0.01);TCE染毒的SET缺陷细胞HDAC2蛋白表达水平变化无明显规律.结论 TCE染毒可以诱发L-02细胞细胞增殖水平、凋亡率、组蛋白去乙酰化酶活力及相关蛋白表达水平的改变,SET缺陷可以明显抑制TCE染毒引起的细胞增殖、凋亡以及组蛋白修饰的异常.
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苯丁酸钠通过上调p21 WAF1/CIP1基因抑制白血病细胞系的细胞周期
目的研究组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂苯丁酸钠(PB)对白血病细胞系细胞周期的影响,探讨其分子机制.方法PB处理白血病细胞系Kasumi-1、U937和NB4细胞,分别于处理后24,48和72 h收集细胞.碘化丙锭DNA染色,流式细胞术分析细胞周期的变化.半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分析细胞周期相关基因p21WAF1/CIP1表达的变化.在人肾上皮细胞系293T细胞用荧光素酶报告基因分析PB对p21WAF1/CIP1基因启动子活性的影响.结果PB可以抑制Kasumi-1、U937和NB4细胞的细胞周期,作用呈时间和剂量依赖关系.3 mmol/L PB作用72 h,分别使Kasumi-1、U937和NB4细胞的G0/G1期细胞比例增加42.03%、44.36%和26.82%,S期细胞比例减少31.86%、38.91%和26.77%.PB使Kasumi-1、U937和NB4细胞p21WAF1/CIP1表达增高.PB处理后,p21WAF1/CIP1的表达水平较处理前增高(2.06±0.27),(2.78±0.40)和(1.78±0.20)倍.PB可以上调p21WAF1/CIP1启动子的转录活性,且呈剂量依赖关系.3 mmol/L PB处理48 h使转录活性增高(5.74±0.93)倍.PB上调p21WAF1/CIP1启动子转录活性主要是依赖于转录起始位点上游101 bp的序列.结论PB可以抑制白血病细胞系的细胞周期,这种作用可能是通过上调细胞周期相关基因p21WAF1/CIP1的表达实现的.
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ETO转录抑制结构域的分析与鉴定
目的进一步确定ETO抑制基因转录的区域及其与组蛋白脱乙酰化酶之间的关系.方法以位点诱变法使ETO的两个锌指结构分别突变,使用聚合酶链反应扩增ETO突变体,克隆入真核细胞表达质粒pFA-CMV中.通过基因转染、报告基因转录活性分析,确定ETO的不同区段对基因转录调节的作用.结果成功构建出锌指突变和不同区段的ETO表达载体,并发现ETO存在两个抑制转录的区域,分别位于羧基末端的两个锌指结构和第275～487位氨基酸残基.结论 ETO通过2个区域抑制转录,并且与组蛋白脱乙酰化酶密切相关,后者可能会用作急性髓系白血病M2b的治疗靶点.
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SIRT1在缺血性脑血管病中的作用和机制
脑梗死后的继发性脑损伤是导致病情加重的重要原因，主要包括氧化应激［1-2］、炎症反应［3-4］、细胞凋亡及细胞内钙超载及兴奋性氨基酸毒性作用等，这几种因素之间相互作用、相互影响，构成复杂的调控网络，导致一系列病理性级联反应。
沉默信息调节因子2相关酶1（ sirtuin type 1， SIRT1）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ nicotinamide adenine dinucleotide ，NAD＋）依赖性蛋白脱乙酰酶，隶属于sirtuin家族，由于其在多种生命过程和疾病中的关键作用日益受到人们的关注。 sirtuin家族是从细菌到人类进化过程中高度保守的多效性蛋白质。沉默信息调节因子SIR2（ silence information regulator 2，SIR2）是早在酵母菌中发现的组蛋白脱乙酰基酶，后来在哺乳动物机体内发现了7种SIR2的同系物，分别命名为SIRT1～SIRT7，组成了sirtuin家族。其中SIRT1基因与酵母 SIR2同源性高，功能也颇相近。Kaeberlein等［5］首先证明了SIR2与抗衰老相关。热量控制（caloric restriction，CR）是除遗传操作以外强有力的延缓衰老的方法， CR可以提高从酵母到灵长类有机体的寿命，而这一过程需要SIR 2的参与［6-7］。因SIRT1与SIR2高度同源，故SIRT1是调节生物生命周期的调节因子。 SIRT1通过对组蛋白以及转录因子p53、核因子-κB及FOXO等脱乙酰基作用，在细胞分化、凋亡、衰老、代谢调控、转录调节、信号转导、生理节律及氧化应激等多种重要的生物学过程中发挥重要作用。随着对SIRT1的深入研究，发现SIRT1在多种中枢神经系统急性及慢性疾病发挥神经保护作用［6］，本文就其在缺血性脑血管病中的作用进行概述。 -
治疗皮肤癌新药vorinostat
vorinostat(商品名Zolinza)是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)的新型抗癌药物,该药于2006年10月6日获得美国FDA批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)[1].
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组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤机制及其对消化系肿瘤的治疗作用
表观遗传修饰(epigenetic modification)调控基因表达,其主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化.关于DNA甲基化在消化系肿瘤中的作用,笔者已在本刊2003年第2期中有所论述[1].在组蛋白乙酰化的可逆过程中,组蛋白乙酰化酶(即组蛋白乙酰基转移酶,histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases,HDACs)分别起乙酰化和去乙酰化作用.乙酰化的组蛋白相关基因表达增强.鉴于有关组蛋白乙酰化,尤其是HDAC抑制剂抗肿瘤作用的研究日趋增多,本文对此作一简要回顾和展望.
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新型抗肿瘤药组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床研究进展
组蛋白脱乙酰基酶是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶.它们参与染色体结构的修饰和改造,调节基因转录以及肿瘤抑制因子p53、热休克蛋白90和α-微管蛋白等一些重要蛋白质和细胞因子的活性,对肿瘤发生起到关键作用,是近年来抗肿瘤药物设计的新靶点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能有效抑制癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡,一些在体内和体外活性较好的HDACi已进入临床试验.本文综述了目前在临床研究中的HDACi的结构特点、活性评价和治疗作用.
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组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用治疗肿瘤的研究进展
组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂可促进组蛋白乙酰化,调节染色质结构和基因转录.临床前研究,Ⅰ和(或)Ⅱ期临床试验都已证实,HDAC的小分子抑制剂能够有效地促进抑癌基因表达,抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡.在多种肿瘤中都已观察到,HDAC抑制剂与其他抗肿瘤药物联合应用,可在较低的剂量下产生更好的疗效,而不良反应减轻.
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英文文摘
3．丙戊酸抑制组蛋白去乙酰化酶使人牙髓干细胞和成骨细胞骨钙素基因表达下调：为 HDAC2参与这一过程提供依据（英）／Paino F…／／Stem Cells．－2014，32（1）．－279－289
由于成体间充质干细胞（如牙髓干细胞）可向多种组织特异性细胞分化（尤其是成骨细胞向分化），因此研究者们将这些干细胞用于组织工程研究。近年来，干细胞表观遗传学研究表明，特定的组蛋白改变和修饰酶在细胞分化过程中起重要作用。丙戊酸（VPA ）是一种组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的选择性抑制剂，研究表明，VPA 可增强成骨细胞向分化，但骨钙素作为分化后期标志，其表达下降。本研究旨在探讨 VPA 对牙髓干细胞分化的影响。低浓度的 VPA不会降低细胞活力、增殖和细胞周期分布，但它足以通过上调骨桥蛋白和骨涎蛋白的表达，使基质矿化明显增加。与之相反，在转录水平上来看，骨钙素水平降低，这与 HDAC2受到抑制密切相关。事实上，通过 shRNA 介导的 HDAC2沉默对成骨细胞相关标记物表达的影响与 VPA 刺激的影响相类似。我们得出结论，VPA 不会诱导成骨细胞的终末分化，但可刺激不完全成熟细胞的产生。此外，通过 RNA 干扰可特异性抑制单个 HDAC，从而使成骨向分化能力增强，表现出一种选择效应。 -
曲古菌素A对甲状腺癌细胞NIS基因表达和摄碘功能的影响
目的 探讨曲古菌素A(TSA)对甲状腺癌细胞中钠/碘同向转运蛋白(NTIS)基因表达和摄取碘的影响.方法 以不同浓度的TSA诱导滤泡状甲状腺癌细胞FTC-133及乳头状甲状腺癌细胞KI,利用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分析经诱导后2株甲状腺癌细胞中NIS mRNA的表达,以NIS/3-磷酸甘油醛脱氧酶(GAPDH)的条带密度比值作为mRNA表达强度,并检测诱导前后甲状腺癌细胞对放射性碘摄取的变化.2组数据间比较采用独立样本t检验,多组数据间比较用One-wayANONA方差分析.结果 20,50,75,100和150 nmol/L TSA诱导48 h后.甲状腺癌细胞FTC-133的NIS mRNA表达较未诱导对照组增加了1.5至13.7倍,各TSA浓度组间FTC-133 NIS mRNA表达差异有统计学意义(F=32.56,P<0.01);而K1的NIS mRNA表达没有明显变化,TSA浓度为50和75 nmol/L时表达有所增加(NIS/GAPDH条带密度比值分别为0.62±0.16,0.60±0.23),但与对照组(0.41±0.18)比较差异无统计学意义(F=2.823,P>0.05).细胞摄取碘实验显示,50和75 nmol/L TSA诱导48 h后,FTC-133的摄碘增加[(15.42±0.42)×10~3和(18.98±1.33)×10~3计数·min~(-1)/10~5个细胞],与对照组[(8.46±0.84)×10~3计数·min~(-1)/10~5个细胞]比较,差异有统计学意义(t值分别为3.018和3.557,P均<0.05);而50和75 nmol/L TSA作用后K1对碘的摄取也有增加[(5.83±1.09)×10~3和(6.97±0.65)×10~3计数·min~(-1)/10~5个细胞],但与对照组[(5.37±0.88)×10~3计数·min~(-1)/10~5个细胞]比较,差异无统计学意义(t值分别为0.185和0.332,P均>0.05).结论 TSA能明显诱导滤泡状甲状腺癌细胞的NIS mRNA表达升高和摄碘增加,而对乳头状甲状腺癌细胞作用不明显.
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曲古抑菌素A对前列腺癌LNCaP细胞抑制效应的细胞信号通路研究
目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(TSA)对前列腺癌LNCaP细胞抑制作用的细胞信号机制.方法:半固体培养检测TSA对前列腺癌细胞集落形成能力的影响;Western Blot分析细胞蛋白乙酰化水平、细胞信号通路蛋白及细胞周期相关蛋白的表达.结果:TSA能够有效杀伤前列腺癌LNCaP细胞,在较低浓度即能抑制具有集落形成能力的细胞;药物处理使细胞内蛋白乙酰化水平增高,乙酰化组蛋白H3积累,多种细胞信号通路的相关蛋白如雄激素受体、HER2、Raf-1、Akt、CDK4等呈时间依赖性和剂量依赖性被清除.结论:TSA能够同时阻断对细胞生长具有重要作用的多条细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥抑制作用.
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曲古抑菌素A对前列腺癌LNCaP细胞雄激素受体的清除作用
目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)对前列腺癌细胞的抑制作用机理.方法:四甲基偶唑氮蓝(MTT)检测药物对肿瘤细胞增殖的影响;Hochest 33342染色观察细胞凋亡的形态学变化;Western印迹分析雄激素受体(AR)蛋白的表达;反转录PCR检测AR转录水平的变化.结果:TSA在较低浓度即能有效抑制LNCaP细胞的增殖,EC50为 125.9 nmol·L-1,并诱导肿瘤细胞凋亡;药物处理后细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂p21表达增高,AR呈时间及剂量依赖性被清除.TSA对AR的清除是发生在蛋白水平的降解,而不影响其转录.结论:TSA能够清除对细胞生长具有重要作用的AR细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥抑制作用.
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p300/CBP功能异常与白血病发生的关系研究进展
乙酰转移酶根据其结构和活性可分为五个大家族[4]:①PCAF/GNAT(GNS5、PCAF、ELP3、ATF2),与酵母HAT的GCN5高度相关;②P300/CBP,转录复合物的辅助激活因子;③TAFⅡp250,基本转录复合物TAFⅡE的重要组成部分;④SRC/ACTR,配体依赖的细胞核受体辅助激活因子;⑤MYSF(MOZ、MOF、YbF2/sas3、sas2、Tip60).目前越来越多的研究表明转录辅助激活因子p300/CBP的变异与白血病的发病有关,我们将重点从p300/CBP的结构功能及与白血病发生的关系作阐述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对前列腺癌LNCaP细胞抑制效应的细胞信号通路研究
目的 研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对前列腺癌LNCaP细胞抑制作用的细胞信号机制.方法 Western blot分析细胞蛋白乙酰化水平、细胞信号通路蛋白及细胞周期相关蛋白的表达.结果 FK228能够使细胞内蛋白乙酰化水平增高,乙酰化组蛋白H3积累,多种细胞信号通路的相关蛋白如雄激素受体、HER-2、Raf-1、Akt、CDK4等呈时间依赖性和剂量依赖性被清除.结论 FK228能够同时阻断对细胞生长具有重要作用的多条细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥抑制作用.
关键词： 组蛋白脱乙酰基酶 前列腺肿瘤 细胞信号通路 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 FK228 -
曲古抑菌素A对乙型肝炎病毒HBx蛋白与组蛋白去乙酰化酶1相互作用的影响
目的 探讨曲古抑菌素A对乙型肝炎病毒HBx蛋白与组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)相互作用的影响. 方法 常规分子克隆技术构建HBx蛋白及HDAC1表达载体,Western blot分别验证蛋白质表达;谷胱甘肽转移酶沉降试验及免疫共沉淀技术分别于体内外验证HBx蛋白与HDAC1存在的相互作用. 结果成功构建了HBx蛋白及HDAC1表达载体,体内外实验均证实HBx蛋白与HDACI间存在相互作用,但HDACI抑制剂曲古抑菌素A不影响两者间相互作用.结论 HBx蛋白以曲古抑菌素A非依赖方式与HDAC1存在相互作用.
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组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系
目的应用染色质免疫沉淀技术研究组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系.方法用实时定量聚合酶链反应对Hela细胞中干扰素γ诱导蛋白-10(IP-10)的mRNA水平进行定量检测,用染色质免疫沉淀技术结合实时定量聚合酶链反应对IP-10基因调控区的组蛋白乙酰化水平进行定量检测.结果干扰素γ可以诱导IP-10活化,使其mRNA水平显著升高;随着IP-10基因的激活,其调控区干扰素刺激应答元件位点的组蛋白H4发生了去乙酰化;组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制或阻断这两种变化.结论组蛋白去乙酰化酶引起的组蛋白H4去乙酰化与干扰素γ激活IP-10基因有关.
关键词： 干扰素γ 重组 组蛋白脱乙酰基酶 干扰素γ诱导蛋白-10 组蛋白修饰
