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Hanstzch法合成1,4二氢吡啶类衍生物研究进展
1,4-二氢吡啶(DHP)是一类重要的含氮有机化合物,具有很好的生物活性[1].在生物、医药、农药等方面有着广泛的用途.在多年的临床应用中,人们逐渐发现1,4-二氢吡啶类Ca通道阻滞剂不仅可以治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血,还有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集和心血管保护等功能,此外还可用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物.研究该类化合物的合成、结构和活性已成为近十年来许多化学工作者广泛关注的问题.人们通过对二氢吡啶的结构修饰和构效关系研究,先后合成了单环、双环及多环的1,4 -二氢吡啶衍生物,以寻找新的活性物质.1,4-二氢吡啶类Ca拮抗剂的合成主要包括1,4-二氢吡啶环的合成和的3,5-位酯基侧链的引入.1,4-二氢吡啶环由Hanstzch[2]方法来合成,3,5-位酯基侧链的引入可直接通过Hanstzch环合合成,也可通过酯化法或酯交换得到,下面主要介绍该类化合物的Hanstzch合成方法.
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内皮抑素结构修饰及修饰后内皮抑素的理化性质及生物活性研究
目的:采用低分子肝素(LMWH)和聚乙二醇(PEG)对内皮抑素(ES)进行结构修饰并探讨修饰后ES的理化性质和生物学活性,寻找一种较好的内皮抑素修饰物.方法:采用高碘酸氧化法活化LMWH,制得的LMWH活化液于pH 9.5、0.3mol/L的NaCO-NaHCO3缓冲液中对内皮抑素进行化学修饰,氰脲酰氯法活化PEG,活化后的PEG在ph 9.0、10mmol/L的四硼酸钠缓冲液中进行修饰反应.SDS-PAGE电泳监测修饰反应过程,比较不同时间点修饰液的自由氨基修饰率、活性保留百分率;用Sephadex G-50凝胶过滤层析柱进行分离纯化,并进行电泳鉴定;观察内皮抑素及修饰后内皮抑素在25℃和37℃水浴中的热稳定性;建立鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型,观察ES及修饰后ES对CAM血管生成的抑制作用.结果:LMWH和PEG均能很好的对ES进行化学修饰,修饰后ES能保持较好的活性和稳定性,且PEG-ES对新生血管的抑制作用优于LMWH-ES.结论:PEG是一种较好的内皮抑素修饰物.
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天然药物的微生物转化研究进展
天然活性药物常因为含量低、资源有限、结构复杂、化学方法不能合成等问题难以开发成新药.微生物转化天然药物是利用微生物对天然化合物进行结构修饰和改造,合成新型化合物的生化反应,其实质是利用微生物自身丰富的酶系统对外源化合物进行酶催化反应.
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斑蝥类化合物及其衍生物的基本概况和研究进展
本文概述了三大经典代表斑蝥类化合物的来源和物化性质，综述了其合成策略和基本合成路线。随后着重综述了斑蝥素和去甲斑蝥素及其衍生物的基本概况，及其近年来在抗肿瘤方面的研究进展，特别是其与抗癌机理密切相关的特异性结合酶，丝/苏氨酸蛋白磷酸酯酶（PP）中PP1、PP2A和PP2B的抑制活性和选择性的构效关系。总结了斑蝥类新型生物活性小分子的设计和发展方向。
关键词： 斑蝥素 去甲斑蝥素 Diels-Alder反应 磷酸酯酶抑制活性 结构修饰 -
中药及其成分的生物转化
生物转化已在中药的发酵炮制、中药代谢、有效成分结构修饰与合成中得到了应用.我们以中药甾体皂苷为研究对象,系统进行甾体皂苷的糖基选择性水解、糖基化以及皂苷元的结构修饰,寻找一些特异性微生物和酶,探讨生物转化进行甾体皂苷结构修饰的规律性.这些深入研究可以为确定中药有效成分的活性中心、进行定向结构修饰、构建具有结构多样性的聚焦化合物库、进行新药开发目标化合物的产业化制备奠定良好的基础,也可为本草物质资源库和本草药效物质基础研究提供有价值的策略和方法.
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鹰嘴豆中3种异黄酮及其乙氧基化衍生物体外协同降糖活性研究＊
目的：通过对鹰嘴豆中3种异黄酮类化合物染料木素、鹰嘴豆芽素A、刺芒柄花素进行乙氧基化结构修饰，研究其降糖活性及协同降糖活性。方法：对上述3种异黄酮类化合物进行乙氧基化结构修饰，并研究该3种异黄酮类化合物及其衍生物降糖活性，并对化合物进行组合给药，研究其之间存在的协同降糖活性，选择胰岛素抵抗HepG2细胞作为降糖活性筛选模型。结果：获得4个乙氧基化产物，3个母体异黄酮衍生物中染料木素的降糖活性优于鹰嘴豆芽素A和刺芒柄花素，差异具有统计学意义（P<0.05），3个母体异黄酮衍生物大给药剂量与阳性药盐酸二甲双胍相比，效果不如盐酸二甲双胍，差异均具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。衍生物中化合物a和d之间差异无统计学意义（P>0.05），化合物b和c降糖效果均不如化合物a和d，差异具有统计学意义（P<0.05），其中化合物d较修饰前降糖活性有明显提高（P<0.05）。组合5的降糖活性与盐酸二甲双胍相当，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：本研究发现，通过化合物组合，化合物之间可以起到协同作用，发挥更好的降糖效果，为开发具有自主知识产权的降糖药物提供一定的基础。
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以前胡为例,探讨中药活性成分研究的思路与方法
前胡为中国药典收载的常用中药,我们在对其化学成分和生物活性深入系统研究的过程中,逐渐形成了对中药活性成分研究思路和方法的认识.本文主要结合我们长期的研究工作,综述了1993年后中药前胡在化学成分、质量标准、资源开发、有效成分的结构修饰与全合成以及药理活性方面的研究近况,其主要目的是介绍如何以前胡活性成分研究为基础,全面提高中药前胡的研究水平,并为新药开发奠定基础.对前胡的研究已初步建立起了活性成分的现代化研究模式,期望其研究思路与方法能为其它中药活性成分的研究提供参考.
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苦豆子多糖及其衍生物的体外抗氧化活性
目的:对苦豆子多糖及其衍生物的体外抗氧化活性进行了研究.方法:将苦豆子多糖硫酸化、磷酸化修饰后,以维生素C(VC)为对照,分别测定苦豆子多糖(SAP)、硫酸化苦豆子多糖(SAPS)和磷酸化苦豆子多糖(SAPP)3种多糖对二苯代苦味酰自由基(DPPH)、羟自由基(·OH)、超氧自由基(O2-·)的体外抗氧化活性及还原力.结果:SAPS和SAPP表现出不同程度抗氧化活性,并随浓度增加,活性增强,其中SAPS和SAPP清除DPPH能力(IC50分别是4.573,6.542 mg·L-1)与SAP(IC5010.233 mg·L-1)相比,有显著提高；SAPP清除羟自由基(IC504.368 mg·L-1)和SAPS清除超氧自由基(IC502.651 mg·L-1)能力显著提高.结论:硫酸化和磷酸化修饰能提高苦豆子多糖的体外抗氧化活性.
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达玛烷型三萜皂苷结构修饰研究进展
对达玛烷型三萜皂苷的结构修饰及其构效关系等方面研究成果进行了文献整理和介绍.在中国知识网(CNKI)学术文献总库和Medline数据库中,对近20年达玛烷型三萜皂苷的结构修饰进行检索,针对化学法、生物转化法、组合化学法等3种修饰方法及构效关系进行了综述,通过对玛烷型三萜皂苷进行结构修饰、结构优化,改善了玛烷型三萜皂苷的理化性质,提高了生物活性,提高了生物利用度,降低了毒副作用.不仅扩大了其临床应用的范围,还可以获得众多新化合物,供生物活性筛选,为充分利用玛烷型三萜皂苷类化合物提供理论依据,玛烷型三萜皂苷类化合物及其衍生物将发挥着更加重要的作用.
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龙胆苦苷结构修饰工艺优化及产物的理化特性分析
目的:建立龙胆苦苷乙酰化结构修饰的技术工艺并考察其乙酰化产物的理化特性.方法:以反应时间、反应温度、乙酸酐与龙胆苦苷的摩尔比为考察因素,通过正交试验优选龙胆苦苷乙酰化结构修饰的技术工艺,并对显著影响因素进行单因素试验考察;通过表观油/水分配系数、稳定性试验及粉体学基本性质等的考察探讨龙胆苦苷乙酰化产物的理化特性.结果:佳乙酰化工艺为以吡啶为催化剂,乙酸酐为乙酰化剂,乙酸酐-龙胆苦苷(10:1),20℃反应12 h;乙酰化产物得率94.02％.纯化物经紫外光谱、质谱等鉴定为四乙酰化龙胆苦苷,其在水中的表观油/水分配系数(P)的lgP=1.40,P随pH增大而降低;乙酰化龙胆苦苷对高温和酸敏感、对高湿和强光不敏感、流动性欠佳.结论:龙胆苦苷的乙酰化结构修饰工艺稳定可控.其乙酰化产物体内吸收特性优于龙胆苦苷本身,可有效提高后者的生物利用度.
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松萝酸及其类似物的化学成分和药理活性研究进展
松萝酸及类似物为地衣类植物的特征成分之一,是一类重要的有机酸类分子,具有抗病毒、抗菌、抗癌、抗炎镇痛、麻醉等药理活性,在医药等领域应用广泛,但也能引起皮炎甚至肝功能损坏.学者们通过化学分离类似物、有机合成衍生物或结构修饰等多种努力以寻找毒副作用更小或活性更好的类似物.该文对松萝酸及类似物的资源分布、分离鉴定、结构特征、合成修饰、药理活性及相关毒性研究进行系统归纳整理,以期为松萝酸及类似物的开发利用提供参考.
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组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系
真核细胞中染色质的基本单位核小体,由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核小体组装过程中,(H3/H4)2四聚体首先与DNA结合,随后两个H2A/H2B异二聚体,结合到(H3/H4)2结合处的5′和3′DNA上形成核小体.核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤.早在30多年前,Allfrey等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合,从而影响基因转录.此后研究不断深入,发现组蛋白可有多种修饰方式:泛素化、磷酸化[1]、乙酰化[2]、甲基化等,它们单独(协同)调节基因转录[3].其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制,受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的调控.本文就组蛋白乙酰化与基因转录及其在肿瘤发生、发展中的作用作一综述.
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α-氰基丙烯酸酯类医用黏合剂的研究进展
α-氰基丙烯酸酯类化合物可作为快速黏合剂,广泛应用于医疗领域,用于止血、伤口黏合、骨骼黏接、医疗栓塞、无痛绝育等.α-氰基丙烯酸酯化合物的合成路线各有优缺点,应结合结构特点进行选择.通过结构修饰可期望改善性能,扩大应用.本文综述了α-氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法,结构修饰以及在医疗领域的研究进展,并展望在军事医学方面的应用前景.
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埃博霉素结构修饰及其抗肿瘤活性研究进展
埃博霉素是从黏细菌的纤维堆囊菌发酵液中分离得到的大环内酯类化合物,它与紫杉醇具有相同的抑制肿瘤细胞生长作用,其构效关系是目前研究的热点之一.本文着重综述埃博霉素C2 ～ C8区域、烯烃结构、C12 ～ C13位置、环氧部分、R和S结构,以及噻唑侧链的化学修饰研究进展,阐述了修饰后对埃博霉素活性的影响,从而为设计高活性的埃博霉素类似物提供线索.
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风车子抑素A4及其衍生物的研究进展
从南非一种风车子属植物Combretum caffrum树干中提取分离得到的二苯乙烯类化合物风车子抑素(combretastatin) A4(CA4)是目前已知微管蛋白抑制剂中活性强的化合物之一.CA4对多种肿瘤细胞具有毒性作用,对一部分多药耐药癌细胞也有较强的抑制活性.目前已合成上百个CA4的衍生物,并筛选出一些新药候选物.CA4的水溶性磷酸盐前药CA4P正在美国进行Ⅲ期临床试验.本文简要介绍CA4药理作用及其作用机制,重点综述CA4衍生物的研究进展.
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西罗莫司结构修饰的研究进展
自西罗莫司作为免疫抑制剂应用于临床以来,便受到了人们的广泛关注.随着研究的深入,其生物利用度低、疏水性差以及结构不稳定等缺点的存在,使得该抗生素的临床应用受到了一定的限制,因此开发新型西罗莫司衍生物具有重要的研究和应用价值.近年人们对西罗莫司进行了大量的结构修饰研究,并从中获得了一系列有价值的衍生物.本文对西罗莫司结构修饰的新研究进展作了一个简要的综述,并重点对几个结构修饰成功的西罗莫司衍生物作了较为详细的介绍.
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抗蛋白酶降解肽类药物的结构修饰研究进展
多肽类药物的蛋白酶降解稳定性是决定该药物是否长效的重要因素.本文综述了近年来用以提高多肽药物蛋白酶降解稳定性的主要策略,尤其对特定位置如N端、C端及氨基酸侧链等的化学结构修饰进行了分类和概述,探讨了这些修饰方法对发展多肽药物的贡献及不足.
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酮内酯的抗耐药菌机制及结构修饰的研究进展
细菌对大环内酯耐药的机制主要为靶点的修饰、核蛋白的变异和主动外排作用.酮内酯有两个作用靶点:23S rRNAV区的A2058和Ⅱ区的A752,酮内酯通过与第二靶点A752结合,发挥其抗耐药菌活性.在此基础上对酮内酯进行结构修饰,合成出一系列具有抗耐药菌活性的化合物,本文简要综述了近年来酮内酯在这方面的研究进展.
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N-取代栀子酰胺A衍生物的合成
目的 对N-取代栀子酰胺(gardenamide)A的合成方法进行探索.方法 以京尼平为起始原料,经选择性保护10位羟基、选择性氧化1位半缩醛、以及与有机胺反应后内酰胺化等过程合成目标化合物.结果 通过3步反应合成8个N-取代栀子酰胺A衍生物,3步反应的收率分别为89％、80％和22％ ～44％.结论 3步法合成N-取代栀子酰胺A衍生物步骤简洁,但第3步的反应收率尚有待提高.
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喹诺酮类药物的结构修饰及"非经典"生物活性研究进展
喹诺酮类药物经过近50年的发展已成为一大类广泛用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物.作为一类全合成药物,喹诺酮类结构中可供修饰的位点较多,其化学性质稳定,易于合成.结构修饰不仅是寻找抗菌活性更强的新喹诺酮的重要途径,也成为拓展其"非经典"生物活性的有效手段之一.10余年来,人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍生物,评价了它们的"非经典"生物活性,并对其作用机制进行了初步探索,发现了一些苗头化合物.值得一提的是,喹诺酮类抗肿瘤候选药物SNS-595和HIV-1整合酶抑制剂埃替拉韦(elvitegravir,JTK-303,GS9137)目前均已进入临床试验阶段.本文系统综述了近年来喹诺酮类的结构修饰及其抗肿瘤、抗病毒、抗焦虑、抗缺血活性,以及作为潜在的Ⅱ型大麻素受体激动剂等方面的研究进展.
