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NF-κB抑制剂在急性髓系白血病中的作用
目的:探讨NF-κB抑制剂在AML白血病发生发展过程中的作用.方法:随机收集16例骨髓标本,其中AML 8例,正常对照8例.应用PCR阵列检测NF-κB信号通路在AML中是否激活？同时构建小鼠白血病模型,检测NF-κB抑制剂对AML的作用.结果:NF-κB信号通路在AML中被激活,在高表达的基因中如EDARADD,TN-FSF14可激活NF-κB通路,IL6介导炎症信号;在低表达的基因中如TNFRSF 10B,TNFRSFIA促进细胞凋亡.本实验成功构建了小鼠白血病模型.在小鼠白血病模型中给予NF-κB抑制剂,可缓解白血病微环境对正常造血干细胞的抑制作用,使正常造血干细胞进入细胞周期.结论:AML细胞中NF-κB信号通路被激活,NF-κB抑制剂促进正常造血干细胞细胞进入细胞周期.
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抑制核因子-κB对创伤休克大鼠肝脏热休克蛋白70的影响
目的 探讨抑制核因子-κB(NF-κB)后热休克蛋白70(HSP70)在创伤失血性休克肝组织中的变化及其对肝脏结构和功能的影响.方法 雄性健康Wistar大鼠66只,采用双侧股骨骨折伴失血性休克创伤模型,随机分成正常对照组6只,创伤休克组30只,NF-κB抑制伴创伤休克组30只,NF-κB抑制采用致伤前1 h腹腔注射二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)200mg/kg.动态观察伤后0.5、2、4、6、8h大鼠肝组织NF-κB、HSP70、肝脏病理、肝功能、TNF-α、IL-6等变化.NF-κB采用EMSA法测定结合活性,HSP70采用免疫印迹法测定其蛋白含量,并进行计算机图像分析.数据采用SPSS 12.0软件分析,两组间比较采用成组资料的t检验.结果 NF-κB的活性伤后迅速升高,伤后6 h达到高峰;HSP70伤后2 h较正常对照相比[(10.8±1.1)、vs.(4.7±0.5),P＜0.01],伤后6 h达到高峰,和正常组相比[(23.0±1.7)vs.(4.7±0.5),P＜0.01].TNFα、IL-6伤后逐渐升高,并于伤后6 h达到高峰,和正常组相比[TNF-α(173.7±12.1)vs.(30.8±1.8)pg/ml,P＜0.01;IL-6(175.5±12.5)vs.(10.4±0.7)pg/ml,P＜0.01];伤后8 h光镜下可见肝窦内淤血明显,有大量炎性细胞浸润;血清ALT、TB伤后4 h开始增高,8 h达到峰值,和创伤组相比[ALT(640.6±80.2)vs.(536.8±60.0)nmol-1·L-1,P＜0.01;TB(4.7±1.1)vs.(1.6±0.2)mol/L,P＜0.01].抑制NF-κB再致伤后,HSP70在肝组织中表达仍然较高,但在伤后各个时相点的表达均较未抑制NF-κB创伤性休克伤组明显回落;伤后6 h和创伤组相比[(16.9±4.4)vs.(23.0±1.7),P＜0.05].TNF-α、IL-6伤后各个时相点均迅速回落,伤后6 h,和创伤组相比[TNF-α(135.2±10.2)vs.(173.7±12.1)pg/ml,P＜0.05;IL-6(113.0 4±10.8)vs.(175.5±12.5)pg/ml,P＜0.05];肝脏大体淤血、肿胀明显减轻;伤后8 h光镜下可见肝细胞变性明显好转,肝窦内淤血减轻,仅见少许淋巴细胞及中性粒细胞浸润;伤后4 h,血清ALT、TB即明显下降,和未抑制组相比[ALT(540.8±66.2)vs.(640.6±80.2)nmol-1·L-1,P＜0.05;TB(2.3±0.3)vs.(4.7±1.1)mol/L,P＜0.05].结论 NF-κB、HSP70参与了严重创伤失血性休克后肝损伤与抗损伤的发生,抑制NF-κB的活性有助于减轻创伤失血性休克后肝脏的急性损害,NF-κB、HSP70可作为反映创伤休克后肝脏损害程度的重要应激指标.
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抑制NF-κB激活的策略
NF-κB是一个广泛存在于哺乳动物细胞中的转录因子.它可以参与机体的炎症反应、免疫反应、细胞分化与凋亡及其他应激反应.NF-κB启动基因的表达涉及到IKK的激活、IκB磷酸化和泛素化、IκB裂解、NF-κB向核内的迁移、NF-κB与DNA的结合等过程.NF-κB的过度激活会引起一系列的疾病,如哮喘、类风湿性关节炎、肠炎等,利用药物或通过转基因方法来抑制以NF-κB为核心的信号转导途径可能会成为防治某些疾病的途径.
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NF-κB在放射性损伤中的表达改变及作用机制的研究进展
随着肿瘤发病率的升高,需要接受放射治疗的人数也越来越多;而且由于放射治疗技术的不断发展,患者的长期生存期也在不断延长.因此,在长期生存的患者中防止放射性损伤的发生就尤为重要.NF-κB在各种基因转录的过程中承担着重要作用,并与放射性损伤的发生有着密切关系.笔者就NF-κB的结构、激活、功能作一介绍,并对放射性脑损伤及放射性肺损伤中NF-κB的表达变化、调节机制,以及NF-κB抑制剂的研究进展作一综述.
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基于生物活性导向的UPLC-Q/TOF方法的玫瑰花抗炎药效物质基础研究
目的 探究玫瑰花的抗炎活性,并建立基于超高效液相色谱-四级杆/飞行时间质谱(UPLC-Q/TOF)结合荧光素酶报告基因检测系统筛选玫瑰花中核转录因子-κB(NF-κB)抑制剂的方法.方法 通过建立铜绿假单胞菌感染的小鼠急性肺感染模型来进行玫瑰花水提物的抗炎药效学评价,同时采用UPLC-Q/TOF结合NF-κB荧光素酶报告基因检测系统筛选玫瑰花提取物的抗炎药效物质基础.结果 动物实验结果表明,玫瑰花给药组能显著改善铜绿假单胞菌感染的小鼠肺部中性粒细胞浸润,降低肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8等细胞炎症因子水平.得到玫瑰花谱效关系图并筛选出7个NF-κB抑制剂.结论 玫瑰花能减轻铜绿假单胞菌感染的小鼠炎症反应.7个单体物质(包括没食子酸、4-O-没食子酰基奎宁酸、没食子酸甲酯、矢车菊黄素、小木麻黄素、木麻黄鞣质及并没食子酸)可能为玫瑰花中潜在的NF-κB抑制剂.
关键词： 玫瑰花 抗炎 UPLC-Q/FOF NF-κB抑制剂 药效物质基础 -
脱氢环氧甲基醌霉素的合成工艺改进研究
目的 对脱氢环氧甲基醌霉素(DHMEQ)的合成工艺进行改进研究.方法 以阿司匹林和2,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经缩合、碘苯二乙酯氧化、过氧化氢环氧化、酸催化脱缩酮保护、NaBH4还原成目标化合物,关键的环氧化步骤采用HPLC监控并通过调整反应条件进行工艺优化.结果 剔除了柱色谱步骤,优化后制得的目标化合物质量分数为99.4%,工艺总收率为30.0%.结论 DHMEQ的合成工艺改进后操作简便,产品质量可控,适合工业化生产.
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NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸对顺铂肾毒性的影响
[目的]观察NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)对顺铂毒性的影响.[方法]SD大鼠40只,随机分为4组,对照组和PDTC组各10只连续用药13 d,于第14天处死;顺铂组和PDTC-顺铂联合用药组各10只连续给药5 d后处死;测定体重和肾重、血肌酐、血尿素氮和白细胞数,用放射免疫法检测血清及肾组织匀浆TNF-α、IL-1含量.[结果]顺铂组大鼠肾系数增大为4.9440±0.5456,BUN升高至(61.073±44.782)mg/dL,血Cr增高至(9.743±3.821)mg/dL,肾组织匀浆IL-1含量升高;顺铂合用PDTC组的大鼠肾系数为4.4517±0.3658,BUN为(59.575±27.914)mg/dL,血Cr为(8.322±2.855)mg/dL,肾组织匀浆IL-1含量近正常.两组间肾IL-1含量比较,差异有显著性意义(P＜0.05).[结论]PDTC不能明显降低顺铂引起的肾毒性.
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NF-κB的负性调控机制在肿瘤发展与治疗的研究进展
有观点认为肿瘤是一种慢性炎症性疾病.NF-κB作为自然免疫和炎症的重要调节因子及内源性促肿瘤因子,其激活与许多恶性肿瘤的发生和发展密切相关.本文通过对有关NF-κB与肿瘤的文献进行分析,综述了NF-κB信号通路及其负性调控因子对肿瘤的影响的研究进展,从而论证NF-κB与肿瘤的关系以及NF-κB抑制剂在临床治疗中的意义.
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核因子-κB及其抑制剂对创伤失血性休克大鼠肝脏的作用
目的 从组织受体水平探讨核因子-κB(NF-κB)R其抑制剂在创伤失血性休克过程中肝损伤与抗损伤中的作用机制.方法 采用双侧股骨骨折伴失血性休克模型,并对NF-KB进行抑制后再致伤.NF-KB抑制剂采用二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)腹腔注射.动态观察伤后8 h大鼠肝组织NF-KB、肝脏病理、肝功能、TNF-α、IL-6等变化.肝组织NF-KB采用凝胶迁移试验(EMSA)法测定结合活性.TNF-α、IL-6通过酶联免疫吸附分析(ELISA)检测.结果 NF-KB的活性伤后迅速升高,伤后2 h即与正常对照相比差异有统计学意义,伤后6 h达到高峰,伤后8 h仍维持较高水平;TNF-α、IL-6伤后逐渐升高,并于伤后6 h达到高峰,休克后8 h仍维持较高水平;光镜下伤后4-8 h肝窦内淤血明显,有大量炎性细胞浸润;血清ALT、TB伤后4 h开始增高,6-8 h达到峰值.抑制NF-κB再致伤后,TNF-α、IL-6伤后各个时相点均迅速回落;肝脏大体淤血、肿胀明显减轻;光镜下伤后4～8 h可见肝小叶排列基本正常,肝细胞变性明显好转,肝窦内见淤血减轻,仅见少许淋巴细胞及中性粒细胞浸润;血清ALT、TB明显下降,与未抑制组相比差异有统计学意义.结论 NF-κB参与了严重创伤失血性休克后肝损伤的发生,NF-κB增高越多,肝损害越重,抑制NF-κB的活性有助于减轻创伤失血性后肝脏的急性损害,提示NF-κB及其抑制剂在严重创伤休克后肝组织细胞损伤与抗损伤机制方面起着重要作用.
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NF-κB抑制剂对胰岛素抵抗大鼠抵抗素、脂联素和脂联素受体表达的影响
高脂喂养大鼠脂肪组织抵抗素、脂联素的表达均明显下降,加入N-乙酰半胱氨酸后脂联素表达增高,脂联素受体1表达元改变.抵抗素和脂联素水平的降低是高脂饲养大鼠体重增加、血糖升高、脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗的重要原因.NF-κB通路介导了脂联素对胰岛素敏感性的调节作用,但不影响脂联素受体1的表达.
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IL-1β对体外人Graves眼病球后成纤维细胞分泌RANTES的影响
目的:探讨IL-1β对人眼球后成纤维细胞(RF)产生趋化因子RANTES的影响及其对外周血淋巴细胞(PBL)的趋化作用.方法:取Graves眼病(GO)患者和斜视患者眼球后结缔组织,胶原酶消化法获得RF,分别以0μg/L、0.04μg/L、0.40 μg/L、8.00 μg/L、10.00 μg/L的IL-1β在RPMI培养基中孵育24 h,RT-PCR和ELISA法分别检测RANTES mRNA表达和RF培养上清中RANTES的含量,并观察活性核因子κB抑制剂CAPE对RANTES表达量的影响.采用96微孔板Chemo TX System进行趋化实验检测RF产生的RANTES对PBL的趋化作用,并观察鼠抗人RANTES抗体对PBL游走能力的影响.结果:RF在体外几乎不能产生RANTES,经IL-1β刺激之后,RANTES在mRNA和蛋白水平表达都升高,GO患者RF产生RANTES的量明显高于正常对照RF((182.9±14.1)μg/L vs(77.9±3.8)μg/L,t=16.765,P＜0.01),且在一定范围内具有浓度依赖性.CAPE可明显抑制IL-1β对RF表达RANTES的诱导效应.经IL-1β刺激的RF培养上清可增强PBL的游走能力,此效应可被鼠抗人RANTES抗体所抑制.结论:IL-1β诱导RF表达的RANTES参与了GO眶后淋巴细胞浸润,且RANTES的表达可能与NF-κB的激活有关.
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NF-κB在肺癌中的研究进展
核因子κB(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)是一组重要的转录因子，它在肺癌的发生发展和治疗中的作用是国内外研究的热点。NF-κB信号传导通路的激活可导致一系列肺癌相关基因的异常表达，从而影响肺癌发生发展的全过程，但其具体机制尚未完全清楚。NF-κB信号传导通路的抑制剂可以通过诱导细胞凋亡提高肺癌患者对放化疗的敏感性，从而发挥其治疗作用。近年的研究发现，放化疗联合NF-κB抑制剂可以明显延长晚期肺癌患者的生存时间，为晚期肺癌患者的治疗提供新的策略。本文就NF-κB在肺癌作用中的研究进展作一综述。
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咖啡酸苯乙酸酯对丙烯醛雾化诱导的小鼠早期气道重塑的干预作用
目的:丙烯醛雾化吸入2周诱导小鼠气道重塑模型,研究NF-κB易位抑制剂咖啡酸苯乙酸酯(CAPE)对小鼠早期气道重塑的干预作用.方法:24只C57BL/6小鼠随机分为4组(每组6只):正常对照组、单纯CAPE组(腹腔内注射CAPE 30 mg/kg,隔日一次)、丙烯醛组(丙烯醛雾化吸入2 h×3次/d,共2周)、丙烯醛雾化合并CAPE干预组(雾化吸入丙烯醛同时腹腔内注射CAPE).于实验第2周采取各组小鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液(BALF).肺组织HE、MASSON染色和羟脯氨酸定量观察气道平滑肌增生、气道上皮下及管周肺组织胶原沉积情况,Ashcroft评分计算HE染色下小鼠气道及管周肺组织的纤维化严重程度;BALF行细胞计数观察气道炎症反应,ELISA测定BALF中TGF-β1含量.结果:(1)丙烯醛组气道炎症反应,平滑肌增生及气道上皮下胶原沉积较正常对照组显著增高(P＜0.05).(2)丙烯醛雾化合并CAPE干预组气道炎症反应及管周肺组织平滑肌增生,上皮下基底膜沉积较丙烯醛组明显减轻(P＜0.05).结论:NF-κB抑制剂CAPE能够减少致纤维化因子TGF-β1的释放,减轻早期气道炎症反应及重塑的进程.
