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361例次癫(癎)患儿血清丙戊酸浓度监测结果分析
目的 了解儿童血清丙戊酸浓度分布情况,为个体化给药提供依据.方法 采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定316例次癫(癎)患儿血清丙戊酸浓度.结果 316例次儿童的血清丙戊酸浓度监测结果 中,血药浓度在50～100 μg·mL-1范围内186例(58.86%),＜50 μg·mL-1 96例(30.38%),＞100 μg·mL-134例(10.76%).结论 儿童血清丙戊酸浓度个体差异大,及时监测血药浓度指导临床实施个体化给药,对提高疗效和确保用药安全具有重要的意义.
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比较HPLC和化学发光微粒子免疫法测定癫痫患儿血浆中丙戊酸的浓度
目的：：用HPLC法测定癫痫患者血浆中丙戊酸的浓度,与化学发光微粒子免疫法( CMIA)比较,评价两种测定方法的一致性。方法：分别用 HPLC法和CMIA 法测定230例癫痫患者血浆中丙戊酸的浓度,测定值用 Passing-Bablok回归法和Bland-Altman法分析,考察2种方法的相关性及差异。结果： HPLC 法(Y)和 CMIA(X)法的回归方程为 Y =1.0697X +2.3382(R2=0.969,n=230),显示两种方法相关性良好；Bland-Altman法分析表明两种测定方法的一致性欠佳,HPLC法测定值偏高。结论：HPLC法和CMIA法测定癫痫患者血浆中丙戊酸的浓度具有较好的相关性,但一致性欠佳,且存在系统误差,在临床治疗中,两种方法不可以互换,应注意调整和选择。
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超快速液相色谱-串联质谱法测定人血浆中的丙戊酸
目的：：建立超快速液相色谱-串联质谱( UFLC-MS/MS)法测定人血浆中丙戊酸浓度。方法：以双氯芬酸钠为内标,血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进样分析。色谱柱为Shim-pack XR-ODS II C18柱(2.0 mm ×75 mm,2.2μm),以乙腈和5 mmol·L-1醋酸铵水溶液为流动相进行梯度洗脱,流速0.3 ml·min-1。质谱采用多反应监测( MRM)扫描模式,以电喷雾离子源( ESI)在负离子电离模式下进行测定,丙戊酸和双氯芬酸钠的定量分析离子分别为m/z 142.8→142.8和m/z 294.0→249.8。结果：血浆中丙戊酸在8.4~168.0μg·ml-1内线性关系良好(r=0.9975),日内及日间RSD均小于15%,稳定性考察结果良好。选取已用EMIT法检测的丙戊酸血浆样品30例应用本试验所建方法测定,所得结果与EMIT法测定结果进行比较(独立样本t检验),结果表明本试验所建方法的测定结果与EMIT法测定结果的差别无统计学意义。结论：该方法快速、灵敏、专属性强,可用于人血浆中丙戊酸浓度的测定。
关键词： 超快速液相色谱-串联质谱 丙戊酸 治疗药物监测 -
汉族癫痫患者UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响
目的:检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 1A6A541G基因多态性在黑龙江汉族癫痫患者中的分布频率,探讨UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响.方法:应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定患者丙戊酸钠的血药浓度,PCRRFLP技术检测患者UGT1 A6 541位点的基因多态性,PCR扩增产物进行测序验证方法的可靠性.结果:97例汉族癫痫患者中有28名(28.9％)携带突变型UGT1A6基因,其中服用单位剂量(mg·kg-1)引起的血药浓度AA基因型患者为(3.06±0.80)μg· ml-1,AG基因型患者为(2.21 ±0.66)μg·ml-1,两者差异有统计学意义(P＜0.05).结论:UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度有影响,临床上对于含突变型UGT1A6基因的患者服用丙戊酸时应较常规减少用药减量.
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柱前衍生化-HPLC法测定患儿血清中丙戊酸浓度
目的:建立HPLC法测定患儿丙戊酸血清浓度的方法.方法:环己基丙酸为内标,血样经乙醚提取后,以氢氧化钠,乙腈溶液为催化剂,用α-溴苯乙酮进行衍生化.衍生物用Shim-pack CLC-C18柱进行分离,流动相:甲醇-乙醇-水(65:11:24),流速1.1 ml·min-1.柱温为35℃,紫外检测波长为248 nm.结果:血清中丙戊酸在 5.0～200.7 μg·ml-1浓度范围内呈良好线性关系(r=0.999 9),方法回收率为104.7%～105.6%,日内与日间RSD≤5.41%.应用本方法测定32名癫痫患儿的丙戊酸血清谷浓度,16例在治疗窗(50～100 μg·ml-1)范围内,其余多数低于50 μg·ml-1.结论:本法简便、准确、专属性强,适用于临床常规监测.癫痫患儿服用丙戊酸个体差异大,应定期监测其血药浓度.
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233例丙戊酸血药浓度监测结果分析
目的:分析丙戊酸血药浓度监测结果,为癫痫患者丙戊酸的临床合理应用提供参考.方法:采用回顾性研究方法,对本院确诊为癫痫的门诊和住院患者233例次的丙戊酸血药浓度及相关信息进行统计分析.结果:儿童患者中,丙戊酸日总剂量随年龄增大而增加(P<0.05);4 ~ 14岁组丙戊酸浓度达标率显著高于成人(19 ~ 50岁)组(P<0.001);丙戊酸对儿童和成人有相似的抗癫痫疗效.儿童患者以口服液为主,成人以普通片为主,且儿童比成人血药浓度达标率高(P<0.05);与单用丙戊酸相比,合用酶诱导药卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠显著降低丙戊酸血药浓度达标率(P<0.001),且合用苯巴比妥时丙戊酸剂量显著降低(P<0.05).结论:丙戊酸血药浓度与疗效和不良反应有关且个体差异很大,个体化治疗时需要进行血药浓度监测.
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帕金森病首发癫痫患者的合理用药分析
目的:引起临床医生对于帕金森病患者首发癫痫诊治的重视,促进临床药物的合理使用,以减少不良反应的发生.方法:临床药师从其发病机制、治疗方法和药学监护等方面对1例帕金森病首发癫痫患者进行综合分析.结果:对于抗帕金森治疗过程中发生的癫痫样发作与左旋多巴(L-dopa)导致的帕金森病药源性异动症难以区分,治疗方案难以把握;抗癫痫药物中丙戊酸(VPA)对帕金森综合征具有潜在的诱发或加重作用且起病不易察觉,临床易忽视.结论:在L-dopa治疗过程中应尽量避免帕金森药源性异动症的发生,合并首次癫痫发作的患者要加以区分,合理选用抗癫痫药物治疗.
关键词： 帕金森病 癫痫 帕金森病药源性异动症 丙戊酸 -
喹硫平对丙戊酸血清浓度的影响
目的:探讨喹硫平对血清丙戊酸钠浓度的影响.方法:应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定15例口服丙戊酸钠片的患者合用喹硫平片前后的血清丙戊酸浓度,比较合用前后血清丙戊酸钠浓度有无变化.结果:15例患者合用喹硫平后血清丙戊酸浓度明显升高(P<0.05).结论:合用喹硫平可提高血清丙戊酸浓度.
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322例丙戊酸致纤维蛋白原降低文献分析
目的:探讨丙戊酸致纤维蛋白原降低的临床特点、发生机制及防治措施,为临床合理用药提供依据.方法:收集1990～2018年国内外发表的关于丙戊酸致纤维蛋白原降低的文献,按照患者性别、年龄、用药情况、不良反应发生的时间、临床表现及处理方法等进行统计分析.结果:共有11篇文献纳入统计,涉及322例患者,其中儿童构成比(52.17％)高于成人,男性构成比(72.58％)高于女性.丙戊酸给药途径及其血药浓度对不良反应发生的影响尚未见明确相关性.纤维蛋白原降低通常发生在用药4d后,减量、停药或给予补充纤维蛋白原可使体内纤维蛋白原水平恢复正常,快3d恢复.两例患者出现出血症状.结论:正常剂量丙戊酸可致纤维蛋白原降低,但影响其发生的因素有待进一步确定,建议在应用丙戊酸治疗期间密切监测患者纤维蛋白原含量变化,避免严重临床事件发生.
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新型二维液相色谱快速测定丙戊酸血药浓度的研究
目的:采用新型二维液相色谱(2D-LC-UV)建立无需衍生即可测定丙戊酸血药浓度的方法.方法:2D-LC-UV由一维和二维液相色谱系统及中间转移柱构成,样品去除蛋白后直接选样,在一维色谱柱Aston SC2(4.6 mm×25 mm,5μm)上进行在线富集及初级分离,通过转移柱Aston SH(3.0 mm×10 mm,5μm)捕集保留,转移到二维色谱柱Aston SCB(4.6 mm×100 mm,5μm)上进一步分离检测.一维流动相为VCV-1D移动相(V2V-1Dmmol·L-1磷酸铵:V乙腈∶V甲醇=3∶1∶1,磷酸调pH至5.4),流速1.0 mL·min-;转移柱流动相为纯水;二维流动相为OPI-1有机移动相:BPI-1碱性流动相:API-1酸性流动相=24∶40∶36(V∶V∶V),流速1.0 mL·min-1;柱温40℃;紫外检测波长305 nm.结果:丙戊酸在5.99～191.73 μg·mL范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 9),可在10 min内完整出峰;方法回收率高于96％;日内、日间的精密度RSD均小于3.56％;稳定性试验RSD均小于5％.结论:本方法无需衍生、稳定性良好、简便快速、结果准确、自动化程度高,不依赖于专门的技术人员,适用于临床快速检测.
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UGT2B7 C802T和G211T基因多态性对癫痫患者丙戊酸代谢的影响
目的:检测尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶UGT2B7 C802T和G211T等位基因在癫痫患者中的分布和突变频率,探讨UGT2B7 C802T和G211T基因型对癫痫患者丙戊酸代谢的影响.方法:直接化学发光法测定丙戊酸血药浓度,PCR-RFLP技术检测UGT2B7 C802T和G211T基因多态性,PCR扩增产物直接测序验证基因型检测方法的可靠性.结果:102例癫痫患者中UGT2B7 C802T位点野生型CC14例,杂合突变型和纯合突变型CT、TT分别为46例和42例;UGT2B7 G211T位点的野生型GG78例,突变型GT、TT分别为23例和1例;位点802CC野生基因型患者服用单位剂量(mg·kg-1)后的血药浓度为(3.02±1.32) μg·kg·ml-1·mg-1,CT基因型患者为(2.11±1.26) μg·kg·ml 1·mg-1,TT基因型患者为(2.31±1.25)μg·kg·ml-1·mg-,CT、TT患者血药浓度较CC患者明显偏低,差异有统计学意义.位点211GG基因型患者服用单位剂量(mg·kg-1)引起的血药浓度为(2.28±1.32)μg·kg·ml-1·mg-1,GT基因型患者为(2.30±1.38)μg·kg·ml1·mg-1,GG型与GT型患者间无统计学差异.结论:UGT2B7 C802T基因多态性与丙戊酸的血药浓度有显著相关性,UGT2B7 G211T位点基因多态性与丙戊酸的血药浓度无显著相关性.临床上个体血药浓度的差异可能与UGT2B7 C802T基因多态性有关.
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应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型
目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药.方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料.将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数Ka、Vd和Cl的影响.用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对终模型的性能进行内部验证.PPK验证组(n=118):用终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对终模型进行外部验证.结果:PPK终模型为:Ka=1.18×eηKah-1;Vd=0.30×eηVd L·kg-1;Cl=0.008×(WT/18)-0.92×eηCl L·kg-1·h-1.体质量负相关影响Cl.拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明终模型稳定、预测结果可靠.外部验证终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L-1,MAE=0.72 mg·L-1,MSE=0.76(mg·L-1)2,RMSE=0.87 mg·L-1.血药浓度实测值和终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R-2=0.998 1.外部验证说明终模型预测准确度高.结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型.模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势.
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贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药
目的:采用癫痫患者丙戊酸群体药动学参数结合贝叶斯(Bayesian)法估算癫痫患者丙戊酸的个体药动学参数;制定或优化欲达预期血药浓度所应实施的给药方案,使癫痫患者丙戊酸给药有效、合理、毒副作用小.方法:癫痫患者口服丙戊酸达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样57人次,用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polarization Immunoassay,FPIA)测得血清中丙戊酸和游离丙戊酸血药浓度谷值.用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响.结果:按口服一房室一级吸收和消除的开放模型用Bayesian法估算得丙戊酸药动学参数清除率CL,平均值为(8.7±0.6)mL·h-1·kg-1,逐步回归方程:CL(mL·h-1·kg-1)=3.972+1.631X5+1.608X11;稳态血药浓度谷值Cp0逐步回归方程:Cp0(mg·L-1)=57.58-0.71X4-12.145X5+2.705X7+0.403x17.式中X4表示体重(kg),X5表示身高(cm)体重(kg)比,X7表示每日每千克体重的给药剂量(mg·d-1·kg-1),x11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0,x17表示血清肌酐(μmol·L-1).实测丙戊酸稳态血药浓度谷值(52.4±5.4)mg·L-1与估算值(53.5±5.2)mg·L-1间差异无统计学意义,P＞0.05.结论:可采用Bayesian法估算癫痫患者丙戊酸动力学参数和进行个体化给药的拟定或调整给药方案.
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毛细管气相色谱法测定癫痫患儿血清中丙戊酸浓度
目的:建立血清中丙戊酸(VPA)毛细管气相色谱测定方法,监测丙戊酸血药浓度,分析血药浓度与剂量及疗效关系.方法:程序升温高效毛细管气相色谱法测定癫痫患儿血清中丙戊酸浓度.结果:丙戊酸在20～300 mg·L-1范围内线性关系良好,低检测浓度为1 mg·L-1.相对回收率96%以上,日内RSD＜4.3%,日间RSD＜7.6%.23例癫痫患儿血药浓度个体差异大,其中13例患儿剂量(20.8±3.8)mg·kg-1·d-1,血药浓度为(53.8±19.1)mg·L-1;10例患儿剂量(32.6±2.6)mg·kg-1·d-1,血药浓度为(65.3±27.8)mg·L-1.结论:本法专属性强、简便、快速、准确,适合于体液中丙戊酸的监测及药动学研究;癫痫患儿口服丙戊酸钠血药浓度个体差异大,血药浓度与给药剂量无显著相关性,宜采用个体化用药.
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丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立
目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS+0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.
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儿童丙戊酸群体药动学
目的:研究仅有临床稀疏数据的儿童丙戊酸群体药动学.方法:收集667例儿童癫痫患者的常规治疗药物监测资料,将794对血药浓度-时间数据利用群体药动学理论经CPKDP程序处理,提取儿童群体药动学参数,再经Bayesian反馈法及二步迭代计算出儿童个体药动学参数.结果:儿童丙戊酸群体药动学主要参数Ke、Vm、CL在单用丙戊酸组分别为(4.5±2.2)h-1、(1.4±0.5)L·kg-1和(14.5±4.3)mL·h-1·kg-1;在合并其他抗癫痫药物时分别为(7.3±3.4)h-1、(1.4±0.6)L·kg-1、(24.8±9.3)mL·h-1·kg-1.预测浓度和实测浓度显著相关;合并PB、PTH、CBZ、CNP对丙戊酸的药动学有显著影响.结论:本研究对儿童丙戊酸给药方案个体化提供有价值的参考依据.
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丙戊酸药物浓度与CYP2C19基因多态性关系的研究
目的:寻找丙戊酸药物浓度与CYP2C19基因多态性的关系,以便临床根据患者的基因型进行个体化给药.方法:运用血药浓度监测仪测定患者血药浓度和变性高效液相色谱法检测癫痫患者的CYP2C19基因多态性位点,对二者结果进行相关性分析.结果:51名汉族癫痫患者中有29名携带突变型CYP2C19基因,其中19名(65.52%)患者丙戊酸实际血药浓度较预期的血药浓度升高,血药浓度分布曲线右移.结论:CYP2C19参与丙戊酸的代谢.对于含突变型CYP2C19基因的患者应给予小剂量丙戊酸,以减少药物不良反应的发生和药物资源的浪费.
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散射免疫比浊抑制法检测卡马西平、丙戊酸浓度
目的:应用散射免疫比浊抑制法检测血清卡马西平(CAR)、丙戊酸浓度(VPA).方法:利用大分子物质抗原与相应抗体反应生产不溶性免疫复合物而易于检测的原理,通过速率散射比浊法测定药物浓度.结果:卡马西平平均回收率100.6%,日内RSD为2.08%,日间RSD为3.43%;丙戊酸线性范围2～150 μg*ml-1,平均回收率97.7%,日内RSD为2.21%,日间RSD为3.56%.结论:方法快捷,无需处理样品,灵敏性高,重复性好,适用临床血药浓度监测.
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反相高效液相色谱法测定血清中丙戊酸浓度
目的:建立适于普遍应用的丙戊酸血浓度测定方法.方法:本文采用BrMMC将丙戊酸转化为可紫外检测的酯,再经RP-HPLC测定. 结果:在15～200 μg*ml-1范围内,丙戊酸衍生物和内标的峰高比与浓度呈良好的线性关系,r=0.9991;平均回收率为100.9%.应用于34例患者的治疗药物监测,取得良好的临床效果. 结论:方法准确、灵敏、选择性强、重现性好,操作简便快速.本法适于临床研究与应用.
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薄层色谱衍生法测定丙戊酸血药浓度
目的:采用薄层色谱衍生化法建立一个快速测定人血清中丙戊酸浓度的方法.方法:采用正庚酸为内标,以α-溴代苯乙酮为衍生化试剂,用TLC法分离,GF254硅胶板,正己烷∶丙醚=8∶2为展开剂. 结果:在浓度为10～140 mg*L-1呈线性关系,r=0.9973,回收率为(10 0.3±3.2)%.日内和日间的RSD分别为2.94%和3.81%. 结论:薄层色谱衍生化法快速测定血清中丙戊酸浓度,为临床药物浓度监测提供方法.
