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转录因子AP-1与心血管疾病
转录因子AP-1是一个调控多种基因转录的重要因子,在许多疾病的发生和发展过程中都起到重要的作用.本文就AP-1在部分心血管疾病如PTCA后再狭窄、心肌肥厚中的信号通路,以及近来AP-1信号通路的研究进展对这些疾病治疗的有益提示做一综述.
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实验性冠状动脉支架植入术后新内膜形成的预防
冠状动脉支架植入术较单纯冠状动脉成形术疗效更为确切。但是植入普通支架会不可避免地出现血管壁的损伤、炎症反应、血栓形成以及由此带来的新内膜的增生和再狭窄的发生。本研究的目的是构建一种可实施的、被覆一层薄而匀质、具有生物相容性的聚乳酸(PLA)聚合物膜的支架，因其含有能在局部持续释放2种具有潜在的抗增生作用的抗栓剂类似物——水蛭素和前列环素(PGI2)同类物伊洛前列素而大程度地降低急性支架血栓形成和再狭窄的发生率。 对象与方法 作者分别在绵羊和猪模型中检测了冠状动脉对标准压和高压下植入的带膜Palmaz-Schatz支架的反应，并与相关支架组(不带膜组)比较了支架植入参数、动脉损伤程度、组织学检查以及组织形态测定结果，观察时间为28d。 结果 (1)各组间支架植入参数及动脉损伤程度无差别，但在过伸的猪模型中，由于支架/血管径之比更大而使膨胀压加大导致受损范围扩大。(2)各组均有由平滑肌细胞增生而增厚的新内膜以及丰富的细胞外基质，另外在支架膨胀的动脉壁周围常有含铁血黄素沉着、出血征象、血栓形成以及巨噬细胞和多形核巨细胞浸润等严重动脉损伤后出现的反应性异物类型，但带膜支架组无淋巴细胞、组织细胞、嗜酸细胞浸润所致的急性炎症反应。(3)组织形态测定分析显示带膜支架组的新内膜形成率显著降低，因而再狭窄的发生亦相应减少。 讨论 (1)本研究所使用的为一被覆一薄层(10μm)高分子量PLA生物降解支架，相当于可持续释放的重组聚乙二醇(γ-PEG)——水蛭素和伊洛前列素之存储器。它在局部不引起炎症反应，且具有良好的生物相容性。(2)被覆聚合物有独特的降解方式，它呈连续性降解，对局部组织不会产生“超载作用”，使药效持续而恒定。(3)动物试验已证实新内膜的增生并导致的再狭窄与血小板的粘附、聚集和血栓形成有关，故所选用的药物应具有强力的抗血小板作用，另外也应有潜在的抗增生效应，研究已证实联用水蛭素和伊洛前列素能有效地控制新内膜的增生。(4)有关临床试验表明血小板糖蛋白膜Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有预防缺血并发症发生的作用，但能否预防新内膜增生尚有争论。另外口服抗血小板制剂如阿司匹林和抵克力得等或抗凝剂如苯丙羟基香豆素因药理作用的延迟出现而在预防再狭窄方面失败。(5)离体试验表明从被覆膜支架上洗脱下来的具有抗血小板、抗凝以及抗增生作用的r-PEG——水蛭素和伊洛前列素两者都能持续释放达90d以上，有效地控制了支架植入后再狭窄的发生。 结论 虽然目前的研究存在一定的局限性(如仅限于动物体内、尚难确定药物的有效剂量及其安全性等问题)，但能肯定：实验性植入被覆有能持续释放r-PEG——水蛭素和伊洛前列素的PLA聚合物膜的Palmaz-Schatz支架，能显著减少新内膜的增生并因而减少再狭窄的发生；并且在介入损伤处局部用药的方法将成为将来研究的方向。(范 利摘)
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黏着斑激酶在大鼠后肢侧支血管生长过程中的表达
平滑肌细胞迁移是侧支血管生长过程中的重要事件.细胞外基质降解、纤维连接蛋白高表达、基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9表达增加等,为平滑肌细胞移动提供适宜的外部环境[1,2],平滑肌细胞本身也转为合成表型,胞内骨架蛋白水平等发生改变[3].与平滑肌细胞迁移相关的细胞内、外信号转导途径尚不清楚.研究发现黏着斑激酶(FAK)参与血管发生,与调节平滑肌细胞增殖及表型有关[4,5].本实验应用免疫组织化学方法观察了股动脉结扎后大鼠后肢侧支血管生长过程中FAK及其磷酸化形式FAK(pY397)的表达,探讨它们与平滑肌细胞移动及新内膜形成之间的关系.
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两种品系小鼠左颈总动脉结扎建立血管再狭窄模型实验研究
为了建立一种与临床上冠脉搭桥手术和经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)等病理过程相似的血管再狭窄模型,探讨血管再构和新内膜形成的机理,及在血管再狭窄中所起的重要作用,我们用不同品系(BALB/cA和C57BL/6J)小鼠的左颈总动脉进行了结扎,在2周和4周后,分别作病理学观察.结果发现两种品系小鼠产生了不同的病理结果,C57BL/6J小鼠有明显的血管狭窄和炎症细胞浸润,而BALB/cA小鼠虽有炎症细胞的浸润,但血管内膜无炎症细胞浸润,也无血管狭窄表现.结果提示:血管再狭窄是血管再构和新内膜形成的共同原因.
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放射性核素内放射法防治血管再狭窄的现状与进展
自从1974年Gruntzig等首次开发用于扩张治疗的球囊导管以来，经皮血管内成形术(percutaneous transluminal angiolplasty,PTA)被广泛应用于各种血管或管腔闭塞/狭窄性病变的临床治疗，特别是在动脉硬化性狭窄或闭塞的治疗方面发挥了很大的作用。但术后再狭窄的发生率高达30%～50%，成为PTA发展的障碍。管腔内支架(endoluminal stent,ES)的应用在一定程度上弥补了PTA治疗的不足，但其再狭窄率仍达20%～30%。这严重影响了PTA和ES的效果，已成为国内外在血管狭窄或闭塞的治疗研究中亟待解决的新课题。1 血管再狭窄的原因 目前对再狭窄的成因已有许多研究报告，通常认为与纤维细胞性内膜过度增殖有关，主要成分是平滑肌细胞［1～3］。基础研究表明再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应；是多种细胞因子和生长因子介导的局部血管重建和再塑；是血管平滑肌细胞迁移、增殖、凋亡及细胞的基质分泌和堆积的结果；是一系列基因异常表达所引起的血管功能与结构的改变［4］。ES的应用损伤并刺激诱导血管平滑肌细胞由静止收缩态进入合成态，导致细胞转移、增殖分化并形成新内膜是再狭窄的主要病理机制，平滑肌细胞是再狭窄组织的主要成分［5］。也多有报道在再狭窄的新内膜中有凋亡的平滑肌细胞，提示细胞凋亡与新内膜形成有关，细胞凋亡参与再狭窄的发生和发展过程［4，6，7］。因此，有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和促进其凋亡是预防内膜过度增生致再狭窄的基础。2 放射治疗的现状 许多学者在防止再狭窄方面做了大量的实验与临床研究，包括基因治疗(直接转移基因抑制平滑肌细胞增殖和反义核酸技术)、药物治疗及新的介入治疗法(定向斑块旋切术、高速旋磨术、激光球囊成形术、射频成形术)等，但尚未取得满意效果。近年来有人报告放射治疗可以防止冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄，许多学者在探索PTA及ES放射治疗方面作了大量的工作。理论认为分裂中的细胞在G2/M期对电离辐射敏感，放射线可以抑制增生活跃的细胞分裂，通过减少分裂来限制增生过程，可以抑制平滑肌细胞的增殖［8］。体内血管平滑肌细胞通常不呈现活跃的增生状态，在机械损伤或其它刺激下可诱发平滑肌细胞增生、迁移及产生基质，在这种状态下，细胞对放射线的敏感性升高，射线就可以通过杀死或抑制这些分裂合成旺盛的平滑肌细胞有选择地抑制新内膜形成及有效的预防再狭窄。目前用于放射治疗和预防再狭窄的研究方法大致包括三方面：(1)在ES治疗后采用动脉内后装治疗(intraarterial afterloading)，即将192铱(192Ir)丝送入冠脉病变部位进行照射，达到一定剂量后退出导丝放射源。Wiedermann等［9］通过导管将192Ir置于靶血管，照射后发现再狭窄程度减轻63%～62.5%；Teirstein等［10］报道55例冠状动脉支架置入后其中加192Ir管腔照射26例，空白对照29例，结果内照射组在平均小腔内直径、后期血管腔缩小值和管腔直径缩小三方面均明显优于对照组。也有学者将90Sr/Y制成丝状放射源，用导丝送入照射，得到了与192Ir相同的效果［11］。(2)以ES作为载体，通过反应堆或回旋加速器处理，将放射性核素直接依附在ES上，成为放射性ES。将这种放射性ES通过PTA置入管腔内，在达到常规ES作用的同时产生辐射生物效应，双重作用的结果使之抑制内膜增生，防治再狭窄。Hehrlein等［12］于1993年在海德堡大学首先开展了放射性支架的实验，他们通过反应堆产生的含几种射线的支架对血管再狭窄的发生情况进行了观察，证实该方法能抑制血管平滑肌的增殖。Laird［13］，Carter［14］等也进行了类似的实验，均认为放射性支架对防治血管再狭窄有效。用回旋加速器处理的不锈钢支架，经过高速粒子轰击而产生了一系列同位素。有55 Co，56Co，51Cr，52Mn，57Ni，及55Fe，释放β，γ，Χ射线，这种混合性放射性支架中以55Co释放的β射线起主要作用，另一种是采用32P放射源，将其包裹在金属内支架中置入血管内进行照射［15］。(3)经球囊导管直接将放射性核素送入狭窄部位进行照射。北京医科大学霍勇等［16］发表了32P液体球囊血管内照射预防血管介入治疗后再狭窄的实验研究，结果认为内照射使血管内膜增生明显受抑制，其机制是抑制平滑肌细胞增殖和改善血管重塑形成。
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体外培养人大隐静脉新内膜形成模型的建立
目的为了更好地研究静脉再狭窄的机制及预防治疗,建立一种人的大隐静脉体外培养模型,并对新内膜进行初步研究. 方法取6例冠状动脉旁路移植手术患者大隐静脉,体外培养14天,常规病理学染色,图象分析; 通过α-平滑肌细胞骨架(α-actin)免疫组织化学染色方法检测内膜增生细胞,末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)方法检测内膜凋亡细胞. 结果培养的大隐静脉在14天后有新内膜形成和显著的中膜增厚,与正常血管相比差别具有显著性意义(P＜0.01).新内膜细胞α-actin免疫组织化学染色结果呈阳性细胞,较正常血管内膜明显增多.在新内膜中荧光和核边聚分裂数目极少,与正常血管相比差别无显著性意义. 结论在人的大隐静脉体外培养中有新内膜形成和中膜增厚,增生的细胞可能是肌成纤维细胞,故抑制肌成纤维细胞增生迁移的同时,促进凋亡将是静脉移植血管病变潜在的治疗方法.
