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钾通道阻断剂四乙胺对胰岛β细胞凋亡的作用机制研究
目的 研究钾通道阻断剂四乙铵(TEA)对诱导胰岛β细胞凋亡的作用及机制.方法 以STZ诱导小鼠胰岛细胞株(NIT)细胞凋亡,同时加入TEA,通过AnnexinV检测、PI染色、Rhodamine123染色,使用流式细胞术检测TEA对NIT细胞凋亡的影响;测定培养上清中NO和氧自由基含量,以及细胞裂解物中过氧化物歧化酶(SOD)活性.结果 STZ可显著诱导NIT细胞凋亡,并可降低SOD的活性,显著增加培养上清中氧自由基及NO的含量;1 mmol/L TEA能显著抑制STZ的作用.结论 钾通道在胰岛β细胞的凋亡中可能起重要作用;TEA可显著抑制STZ诱导的胰岛β细胞凋亡,其机制可能与上调NIT细胞SOD活性,增强其清除氧自由基的能力及减少NO的产生有关.
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钾通道阻断剂四乙铵对卵巢癌细胞增殖及凋亡的影响
目的 研究钾通道阻断剂四乙铵(TEA)对卵巢癌细胞(SKOV3)凋亡的影响.方法 将浓度为2×104/ml的卵巢癌细胞分别设对照组和不同浓度(1、5、10、20mmol/L)TEA组.将TEA作用于卵巢癌细胞,用MTT法检测细胞活性,采用Hoechest33258染色检测细胞凋亡,同时通过碘化丙啶(PI)染色,采用流式细胞仪检测细胞凋亡比率.结果 在TEA浓度为1、5、10、20mmol/L时,对SKOV3细胞增殖的抑制率分别为8.61%、18.86%、46.63%和65.22%,表明TEA对SKOV3细胞的增殖有抑制作用并呈现明显的剂量依赖性,当TEA浓度=5mmol/L时,对SKOV3细胞增殖的抑制效应明显;Hoechst33258染色结果显示,TEA能诱导SKOV3细胞凋亡;流式细胞仪检测结果表明,SKOV3细胞经TEA浓度为1、5、10、20mmol/L处理后48h,其细胞凋亡率分别为9.23%、21.57%、54.22%和71.06%,与对照组(2.08%)比较,差异有显著性(P＜0.01),提示TEA可诱导SKOV3细胞凋亡,且TEA促进SKOV3细胞凋亡作用具有一定的剂量依赖性.结论 钾通道对SKOV3细胞增殖具有重要调控作用,钾通道阻断剂TEA阻断钾通道后可促进细胞凋亡.
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不同钾通道阻滞剂对大鼠血管平滑肌的影响
目的:研究几种不同钾通道阻滞剂对血管平滑肌的影响.方法:大鼠离体胸主动脉条张力记录法.结果:BaCl2,4-AP,CsCl和TEA均能浓度依赖的引起大鼠离体胸主动脉条收缩, 其中BaCl2引起血管收缩的作用明显强于其它3种化合物,EC50值为90 μmol.L-1.而E-4031、索他洛尔和格列本脲对血管张力没有影响;此外E-4031、索他洛尔和4-AP还可抑制去甲肾上腺素引起的血管收缩.结论:E-4031、索他洛尔和格列本脲在正常治疗浓度下对血管平滑肌的张力影响不大;并提示不同的钾通道阻滞剂其组织选择性存在明显差异.
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牛磺酸对大鼠胸主动脉的舒张作用及其机制的研究
目的 研究牛磺酸舒血管作用的可能机制.方法 记录苯肾上腺素 (PE) 和KCl预收缩的离体大鼠主动脉环张力变化,观察牛磺酸的舒血管作用及不同工具药对其作用的影响.结果 牛磺酸(20～80 mmol·L-1)对PE (1 μmol·L-1)或KCl (60 mmol·L-1) 预收缩的大鼠主动脉环均有非内皮依赖的、浓度依赖性的舒张作用.在内皮完整的血管环,左旋硝基精氨酸甲酯(0.1 mmol·L-1)对牛磺酸的舒血管作用无明显影响;β-丙氨酸(60 mmol·L-1)在PE预收缩的血管环增强牛磺酸的舒血管作用,而在KCl预收缩的血管环则降低牛磺酸的舒血管作用;在KCl预收缩基础上,钾通道阻断剂格列本脲(10 μmol·L-1) 和四乙胺(10 mmol·L-1) 明显抑制牛磺酸的舒血管作用,而4-氨基吡啶(1 mmol·L-1)和BaCl2 (1 mmol·L-1)无影响.结论 牛磺酸有浓度依赖性的血管舒张作用,此作用不依赖血管内皮,可能与其跨细胞膜转运有关,可能有钙依赖性钾通道和ATP敏感性钾通道的参与.
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Kv1.5钾离子通道阻滞剂的研究进展
Kv1.5钾离子通道仅在人心房肌中表达,因而特异性Kv1.5通道阻滞剂对心房具有高度选择性,不引发室性心律失常,故极有可能成为未来房颤治疗的新型主导药物之一.研究发现,Kv1.5通道阻滞剂对阵发性、持续性和永久性3种不同类型的房颤均有治疗作用,作用机制主要涉及延长心肌细胞动作电位复极时程和有效不应期.本文就Kv1.5通道的结构特点及其阻滞剂的研究进展进行综述,希望能为新型房颤治疗药物的研发提供一定线索和启示.
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Ⅲ类抗心律失常新药多非利特
目的综述抗心律失常新药多非利特的药理作用和临床疗效,为心律失常药物治疗提供新的手段.方法查阅国内外有关文献进行整理和归纳.结果与结论多非利特是一种新的单纯Ⅲ类抗心律失常药物,通过阻断心肌延迟整流钾电流,延长心肌动作电位时程和有效不应期而发挥效应.大量临床研究表明多非利特可用于治疗和预防房性心律失常和阵发性室上性心动过速,对于转复新近发生的心房颤动、心房扑动明显优于其他同类抗心律失常药.并可用于预防室性心动过速的发生,缓解心力衰竭患者病情.其主要不良反应是可引起尖端扭转型室性心动过速.
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钾通道阻滞剂对缺血/再灌注室性心律失常的影响
钾离子通道是广泛存在于心肌中的为复杂的一大类离子通道.其在心肌静息电位的产生、复极化形成以及自律性的调节上起重要作用.本实验使用钾通道阻滞剂四乙铵(tetraethylammonium,TEA)和优降糖(glibenclamide),观察钙敏感性钾通道(Ca-sensitive patassium channel,KCa)及ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive patassium channel,KATP)抑制在急性心肌缺血-再灌注损伤室性心律失常中的作用.
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钾通道阻滞剂对多发性硬化患者CD4+T细胞CCR7及CD45RA表达的影响
目的 研究Kv1.3钾通道阻滞剂海葵毒素(SHK)阻滞多发性硬化(Ms)患者急性期髓鞘反应性CIM+T淋巴细胞上的Kv1.3钾通道后,细胞表型CCR7、CD45RA表达的变化与疾病的关系.方法 对15例急性期MS患者、15例INF-B-1b治疗缓解期MS患者和15名健康对照的不同状态下的CD4+T淋巴细胞进行CD3、CIM、CCR7、CD45RA的荧光抗体及同型对照标记,用四标流式细胞仪检测3组不同状态下细胞表型CCR7、CD45RA表达的变化.结果 MS急性期组CIM+T细胞以CCR7-CIM5RA-(TEM)表型为主,其变化与病情有明显相关性,髓鞘抗原刺激后此型所占比例明显增高(P＜0.05),初始细胞表型CCR7+CD45RA+减少(P＜0.05),钾通道阻滞剂SHK对Ms急件期患者髓鞘反应性CD4+TEM表型有明显抑制作用(P＜0.05).结论 检测CI4+TEM细胞表型可能对判断病情有一定临床意义,Kv1.3钾通道可能成为治疗MS的新靶点.
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老年SD大鼠前列腺上皮细胞膜钾离子通道变化及意义
目的 探讨雄性SD大鼠前列腺上皮细胞膜钾离子通道电流的变化和对钾通道阻断剂的反应.方法 分别取3个月龄成年和12个月龄的老年SD大鼠的背外侧叶前列腺组织,剪成1～2 mm3大小,经消化、培养、免疫组鉴别,将形态正常、贴壁良好的腺上皮细胞用全细胞膜片钳模式记录钾通道电流.结果 成年和老年SD大鼠的前列腺上皮细胞膜+80 mV钾电流密度分别为(10.84±1.54)pA/pF vs(18.48±1.7)pA/pF(n=20,P＜0.01);钙激活型钾通道抑制剂(KCa通道)四乙胺(TEA)对老年大鼠峰电流阻断从19.1±2.9到7.2±3.2,KCa电流被抑制约63%;成年大鼠为9.5±1.8到5.4±3.1,KCa通道电流被抑制约44%.电压依赖型钾通道抑制剂4-AP(四氨基吡啶)对大鼠前列腺上皮细胞膜钾电流有显著阻断效应.结论 老年大鼠的前列腺上皮细胞膜钾通道电流比成年大鼠显著增强,同时老年大鼠KCa通道电流对TEA更敏感.由此结果可推论老年大鼠的前列腺上皮细胞分泌功能是降低的.
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抗心律失常药多非力特的临床应用研究
目的:论述抗心律失常新药多非力特的药理作用和临床疗效,为治疗心律失常提供新的手段.方法:查阅国内外有关文献进行整理和归纳.结果:多非力特是一种新的单纯Ⅲ类抗心律失常药物,通过阻断心肌延迟整复钾电流,延长心肌动作电位时程和有效不应期而发挥效应.结论:大量临床研究表明多非力特可用于治疗和预防房性心律失常和阵发性室上性心动过速,对于转复新近发生的心房颤动(Af)、心房扑动(AF)明显优于其他同类抗心律失常药,并可用于预防室性心动过速的发生,缓解心力衰竭患者病情,其主要不良反应是可引起尖端扭转型室性心动过速.
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Militarine对离体大鼠胸主动脉环的舒张作用及机制研究
目的:研究从手掌参中分离的Militarine对离体大鼠胸主动脉环的舒张作用并探讨其可能的机制.方法:记录去甲肾上腺素(NE)和KCl预收缩的离体大鼠主动脉环张力变化,观察Militarine的舒血管作用及不同工具药对其作用的影响.结果:Militarine可以抑制去甲肾上腺素(NE,1×10-4 mol·L-1)和KCl(1.8 mol·L-1)引起去内皮和内皮完整的离体大鼠胸主动脉环的收缩作用,但二者有明显差别;L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME,1×10-4mol·L-1)、亚甲蓝(MB,1×10-5mol· L-1)、吲哚美辛(INDO,1×10-5 mol·L-1)均能一定程度抑制Militarine对胸主动脉环的舒张作用;钾离子通道阻断剂四乙基胺(TEA,1×10-3 mol·L-1)、格列苯脲(glibenclamide,1×10-5mol·L-1)、BaCl2(1×10-4mol·L-1)可明显减弱Militarine对血管环的舒张作用;在无钙环境下,预孵育Militarine对去甲肾上腺素引起的血管环收缩有明显抑制作用.结论:Militarine有内皮依赖性和非内皮依赖性的血管舒张作用,其作用机制可能涉及激活内皮细胞中NO/cGMP通路,开放钾离子通道和抑制钙离子内流.
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钾通道阻滞剂对人肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响
目的研究电压依赖性延迟整流钾通道阻断剂4-氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP)、钙离子激活钾通道阻断剂四乙铵(tetraethylammonia,TEA)对人肺腺癌细胞(AGZY-83-a)的影响,并探讨人肺腺癌细胞株凋亡的机制.方法体外细胞培养法培养人肺腺癌细胞株,采用MTT法检测不同浓度4-AP、TEA对细胞增殖的影响.透射电镜、流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡情况.比色法检测细胞内Caspase-3活性改变.结果不同浓度的4-AP、TEA作用于细胞48h后,与对照组相比各组吸光度值(A490)均明显降低(n=10,P＜0.001),并且呈浓度依赖关系.4-AP、TEA组的IC50为3.59mmol/L和3.97mmol/L.4-AP及高浓度的TEA使人肺腺癌细胞株细胞凋亡率增加.经4-AP、TEA处理48h的AGZY-83-a细胞内Caspase-3的A405较正常对照组有显著增加(n=6,P＜0.001).结论钾通道阻滞剂4-AP、TEA对AGZY-83-a细胞增殖有明显的抑制作用,抑制率与药物浓度正相关.诱导人AGZY-83-a细胞凋亡,4-AP和TEA诱导AGZY-83-a细胞凋亡的过程中细胞内Caspase-3活性增加.
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K+通道阻断剂四乙胺对小鼠胰岛β细胞凋亡的影响
目的研究K+通道阻断剂四乙胺(TEA)对胰岛β细胞凋亡的影响.方法以γ干扰素(IFN-γ)+白细胞介素1β(IL-1β)或链脲佐菌素(STZ)作用于小鼠胰岛细胞(NIT细胞),同时加入TEA,通过AnnexinV-碘化丙啶(PI)、PI、Rhodamine123染色,采用流式细胞仪检测细胞凋亡与细胞膜电势;用MTT法检测细胞活性.结果 IFN-γ+IL-1β或STZ可明显诱导NIT细胞凋亡,诱导组细胞存活率、凋亡率与未诱导组及TEA组差异均有统计学意义(均P＜0.01);TEA能抑制诱导的NIT细胞凋亡(均P＜0.01).结论胰岛β细胞凋亡过程中可能也存在K+外流现象,K+通道在胰岛β细胞的凋亡中可能起着重要作用;TEA可抑制凋亡刺激剂诱导的胰岛β细胞凋亡,其效应可能与阻止K+外流有关.
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Ⅲ型抗心律失常药物研究进展
综述了近几年来Ⅲ型抗心律失常药物的发展趋势,并根据结构特点进行分类讨论.
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延迟整流钾电流及其阻滞剂的研究进展
延迟整流钾电流(Ik)主要参与心肌细胞动作电位的复极过程,与心肌细胞动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)的长短关系密切.其主要包含两种成分:快激活成分(Ikr)和慢激活成分(Iks).它们的分子特点是心肌电生理特性的基础,组织分布特点是APD和ERP离散的基础.而其阻滞剂即Ⅲ类抗心律失常药物是目前临床应用的热点.
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K+通道调控剂对与镇痛有关药物的抗伤害性感受的影响
本文综述了钾通道开放剂或阻滞剂对镇痛药物或具有镇痛作用药物的抗伤害性感受作用的影响,为临床开辟新的疼痛治疗方法提供一定理论基础.
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黄芩苷对离体大鼠胸主动脉的舒张作用及机制
研究黄芩苷对大鼠离体胸主动脉环的舒张作用并探讨其可能的机制.记录去甲肾上腺素(NE)和KCl预收缩的大鼠离体主动脉环张力变化,观察黄芩苷的舒血管作用及不同工具药对其影响.实验发现黄芩苷对NE和KCl引起的去内皮和内皮完整大鼠胸主动脉环的收缩均有舒张作用；L-硝基精氨酸甲酯、亚甲蓝不能抑制黄芩苷对大鼠胸主动脉环的舒张作用,吲哚美辛能显著抑制；钾离子通道阻断剂4-氨基吡啶、四乙基胺、BaCl2不能抑制黄芩苷对胸主动脉环的舒张作用,格列苯脲能抑制黄芩苷的舒张作用；无钙环境下,黄芩苷预处理对NE收缩有明显抑制作用.因此,黄芩苷具有浓度依赖性血管舒张作用,此作用具有内皮依赖性和非内皮依赖性特点,内皮依赖性收缩可能与前列环素途径有关,非内皮依赖机制可能与KATP通道及钙离子通道有关.
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多发性硬化症治疗药Dalfampridine
Acorda公司研发的钾通道阻滞剂dalfampridine缓释片(商品名:Ampyra)于2010年1月获美国FDA批准用于改善多发性硬化症(MS)患者的行走能力.这是首个获准用于该用途的药物,其能提高受损神经的传导功能,但确切作用机制尚不明确.
关键词： 多发性硬化症 dalfampridine 钾通道阻滞剂 -
口服降血糖药物进展
目前在临床上应用的口服降血糖药物可分为5大类,即磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)和钾通道阻滞剂,后两类是近年来开发的新型口服降血糖药物.5类药物若予以合理的单独或联合使用,一般都能较满意地控制2型糖尿病患者的血糖水平和/或消除胰岛素抵抗,其中有些药物可与胰岛素合用治疗1型糖尿病.
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钾通道阻滞剂对人喉癌上皮细胞凋亡的影响
目的 研究钾通道阻滞剂对人喉癌上皮细胞(Hep-2)凋亡的影响.方法 将钾通道阻断剂四乙胺TEA作用于Hep-2细胞,用MTT法检测细胞活性,采用Hoechest33258染色检测细胞凋亡,同时通过碘化丙啶(PI)染色,采用流式细胞仪检测细胞凋亡比率.结果 TEA对Hep-2细胞的增殖抑制效应具有剂量依赖性特点,并能诱导Hep-2细胞凋亡.结论 钾通道对Hep-2细胞增殖具有重要调控作用,阻断钾通道可促进细胞凋亡,可为肿瘤治疗提供新的靶点.
