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供体骨髓输注诱导肾移植免疫低反应临床研究
一、资料和方法1.研究对象:1999年1月～2001年6月本院共行尸体肾移植412例,排除二次移植、多器官联合移植、早期血管性排斥或延迟恢复肾功能、术前高致敏(PRA>30%)及早期死亡患者(术后1个月内)后为368例.观察组52例进行了联合供体骨髓细胞(DBMC)输注,其中男39例,女13例,平均年龄42岁(33～64岁);术后免疫抑制剂方案为:泼尼松+骁悉+环孢菌素(P+M+C)46例,泼尼松+骁悉+普乐可复(P+M+F)6例,不应用抗淋巴细胞球蛋白制剂诱导治疗.对照组316例,其中男218例,女98例,平均年龄43岁(15～70岁),术后免疫抑制剂方案为:P+M+C 280例,P+M+F 36例.
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5-Azac诱导急性移植物抗宿主病免疫低反应的甲基化研究
目的 建立小鼠急性移植物抗宿主病(aGVHD)模型,检测DNA甲基化转移酶抑制剂5-氮杂胞苷(5-aza-cytidine,5-Azac)诱导aGVHD免疫低反应后的甲基化变化,探讨5-Azac对小鼠aGVHD的免疫调节作用.方法 选择雄性C57BL/6(H-2b)与雌性BALB/c(H-2d)小鼠分别作为异基因移植供、受体建立移植物抗宿主病小鼠模型.BABL/c受体按照体质量相近进行配对,分为移植对照组和5-Azac实验组.5-Azac实验组于移植后1~7、14、21、28 d尾静脉注射5-Azac 0.25 mg/kg(0.3 mL/只);移植对照组尾静脉注射生理盐水0.3 mL/只.提取3只移植对照组和3只5-Azac实验组小鼠的外周血DNA,分别等量混匀,采用甲基化DNA免疫共沉淀测序(MeDIP-seq)的方法检测甲基化变化,筛选差异甲基化基因,并对其功能及生物学通路进行分析.结果 5-Azac实验组小鼠的生存时间延长,排斥反应减弱,成功诱导移植物抗宿主病免疫低反应状态.2组小鼠DNA MeDIP-seq结果对比显示:5-Azac实验组启动子区存在369个差异甲基化基因,其中上调239个、下调130个;外显子区存在184个差异甲基化基因,其中上调113个、下调71个.利用KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)数据库对差异甲基化基因分析,结果显示其主要参与10个免疫学信号通路,其中TGF-β、GSK-3β、SYK、PI3K、NFAT、CD28、α4β7与aGVHD的发生发展密切相关.结论 5-Azac可以通过改变基因的甲基化状态有效诱导aGVHD的免疫低反应.
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同种异系抗原不同途径诱导大鼠免疫低反应性的研究
目的比较同种异系抗原通过不同途径接种后机体对该抗原免疫反应状态的变化,探讨口服耐受的机制.方法以SD大鼠为供者,Wistar大鼠为受者,将SD大鼠脾细胞,分别以口服、联合(口服+门静脉注射)两种途径接种于Wisar大鼠,测定供受体之间单向混合淋巴细胞培养(MLC)和受体对供体抗原的迟发性超敏反应(DTH).结果两种途径与对照组相比MLC(A)、DTH脚掌厚度增值均显著降低,其差异有显著性(P＜0.05).结论两种途径均可诱导机体对该抗原的免疫低反应性.
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2000年全国器官移植学术会议纪要
2000年全国器官移植学术会议于10月24～26日在成都国际会议中心召开。会议共收到论文511篇，与会代表411人。本次会议以器官移植基础研究、新药物、新技术以及前瞻性临床研究为重点，内容丰富，研究深入，论文水平较高，充分展示了我国器官移植界同仁以优异成绩告别辉煌的20世纪，并将在21世纪赶超世界先进水平的豪迈气慨和坚定信心。 一、移植免疫 与移植免疫有关的文章共52篇。内容包括：（1）信号通路与移植排斥的关系。CD28和CD40共刺激通路的活化在移植排斥中起重要的作用。CTLA4、CD40及CD40L的表达水平在一定程度上可能反映了机体的免疫状态。动态检测这些分子的表达，有助于对排斥反应的诊断和排斥反应状态的评价。选择合适的时机和靶点干预CD28和CD40通路的活化，从而防止排斥反应、诱导移植免疫耐受或免疫低反应，是器官移植基础与临床研究的一个方向。另外，用靶向CD86?mRNA的反义肽核酸阻断树突状细胞CD86表达和第二信号传递的研究也正在进行。（2）移植免疫耐受的研究。诱导免疫耐受的主要方法包括：术前输注供者抗原；T细胞疫苗；阻断T细胞活化的辅助信号；联合器官移植。腹腔或皮下注射供者细胞可诱导免疫耐受，联合应用环磷酰胺或CsA效果更好。人工合成的HLA肽和CTLA4Ig也有诱导免疫耐受的作用。（3）移植后机体变化的研究。穿孔素、颗粒酶B、Fas、FasL、Bcl-2、Bax等参与了急性排斥中细胞的凋亡机制，并可作为急性排斥的预见性指标。降钙素基因相关肽（CGRP），IL-1βmRNA，CD4+、CD8+细胞比值，IL-4、IFN-γ水平及其比值，C反应蛋白（CRP）水平的变化也可作为判断移植后受体免疫状态和是否发生排斥反应的指标。
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受体来源未成熟树突状细胞诱导大鼠肝移植免疫低反应性的实验研究
目的 研究不负载供者抗原的受者未成熟树突状细胞(immature dendritic cell,imDC)对大鼠肝移植的保护作用,探讨imDC抑制排斥反应的机理.方法 以SD大鼠作为供体,雄性Wistar大鼠作为受体,随机分为4组,每组10只,建立肝移植急性排斥反应模型,移植前对受体进行不同的处理. 对照组: 受体未接受任何处理; 环孢素A(CsA)组: 术后第2 d开始给予CsA[10 mg/(kg*d)]灌胃; 成熟树突状细胞(mDC)组: 受体术前1 d经阴茎背静脉注射受体来源的mDC 1×106个/只; imDC组: 受体术前1 d经阴茎背静脉注射受体来源的imDC 1×106个/只.模型建立后10 d各组随机处死5只,取移植肝脏组织行HE染色和免疫组化(FasL/Fas)染色,观察肝脏组织形态结构和排斥反应,根据Banff评分系统判断排斥反应程度; Western blot分析检测各组Foxp3编码的Scurfin蛋白的表达.另留5只大鼠观察术后存活时间; 收集血标本,全自动生化分析仪测定ALT、TBIL; 双抗体夹心ELISA法检测血清IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10水平.结果 CsA组和imDC组术后大鼠中位生存时间明显长于对照组和mDC组,差异有统计学意义(P＜0.05).移植术后各组大鼠血清生化检查: 对照组和mDC组ALT及TBIL明显高于CsA组和imDC组(P＜0.05); 且IL-2和IFN-γ也明显高于CsA组和imDC组(P＜0.01),但IL-4和IL-10明显低于CsA组和imDC组(P＜0.01).移植肝脏形态学检测: 对照组和mDC组与CsA组和imDC组比较,排斥反应更严重(P＜0.05).Western blot检测: imDC组Foxp3编码的Scurfin蛋白的表达明显高于其他3组(P＜0.05).结论 imDC通过阻断间接识别能明显延长移植物存活时间.imDC可能通过以下机理诱导免疫低反应: 诱导T细胞凋亡; 选择性激活Th2细胞亚群,诱导Th1/Th2偏移; 诱导调节性T细胞产生.
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肝移植术后免疫耐受诱导方法研究进展
肝移植是治疗终末期肝病有效方法的方法之一.近年来随着肝移植技术的日趋成熟,各种肝移植技术得到了蓬勃发展.但是,急性和慢性排斥反应仍然是肝移植术后移植物丢失的主要原因之一,而且免疫抑制剂的长期乃至终生应用,除了经济负担之外,与过度免疫抑制相关病毒感染以及恶性肿瘤等也给移植患者带来了十分不利的影响.因此,移植界正在寻找一种有效的降低排斥反应水平,甚至诱导免疫耐受的方法.目前,肝移植术后诱导免疫低反应,或者免疫耐受的研究方法有很多种.
